心房颤动抗凝治疗中国专家共识课件

1、心房颤动抗凝治疗中国专家共识(2012),主要内容,前言 分类 房颤的抗凝治疗,前 言,普通人群的发生率0.77%(30-85岁) 80岁 7.5% 致死致残主要原因：血栓栓塞性并发症-脑卒中 非瓣膜性房颤患者缺血性卒中每年发生率（约5%）是非房颤患者的2-7倍,房颤分类,初发 AF,首次发现，不论其有无症状和能否自行复律。,阵发性AF,持续7d，常48h，多为自限性。,持续性AF,持续7d，一般不能自行复律，药物复律的成功率较低，常需电复律。,永久性AF,复律失败或复律后24h内又复发的房颤； 对于持续性房颤其持续1年。,抗凝治疗,房颤抗凝治疗：CHADS2评分 房颤转复抗凝：升级（48h肝

2、素化）,危险分层-CHADS2评分新拓展,老,新,2分口服抗凝药治疗,抗凝药的选择,CHADS2评分0分：一般无需抗凝治疗 CHADS2评分1分：ASA 100-300mg或华法林 CHADS2评分2分: 华法林,华法林,通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。 开始治疗给予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0 INR值持续稳定，每4周监测1次 INR即时检测技术（point-of-care test,POCT

3、）,凝血过程,华法林禁忌,围手术期或外伤 明显肝肾功能损害 中重度高血压（血压160/100mmHg） 凝血功能障碍伴有出血倾向 活动性消化性溃疡 妊娠 其他出血性疾病,影响INR的因素,食物影响药效的因素,富含维生素k的食物 酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。 每100g干燥食物中维生素k的含量为 菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。,INR增高或发生出血性并发症的处理,HAS-BLED出血风险积分,积分3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查 积分0-2分，出血低风

4、险,抗凝药种类,凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素 凝血酶直接抑制剂： Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定 维生素K拮抗剂：华法林 X因子抑制剂： Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班 ）,凝血瀑布,IXa,Va,II,新抗凝药,Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.,口服前体药物，转化为达比加群起效 强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂(DTI) 半衰期为14-17 h, 85%经由肾脏排泄 生物利用度为6.5% 起效迅速 可预测的稳定的抗凝效果 较少发生药物相互作用

5、， 无药物食物相互作用 无需进行常规凝血监测 通过特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性发挥强效抗血栓疗效，凝血酶是血栓形成过程中的关键因素 2010 ESC指南推荐： 当需要口服抗凝治疗时，达比加群可考虑作为华法林的替代治疗 2012中国共识： 在现阶段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房颤患者,新型口服抗凝剂：达比加群酯,Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibril

6、lation,达比加群酯与华法林的比较,Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation,达比加群酯与华法林的比较RELY研究,20,RELY: 研究设计,Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951,主要目的: 证实达比加

7、群非劣效于华法林 随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年,AF，伴有 1 项高危因素 无禁忌症*,达比加群 110 mg BID n=6000,华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0) n=6000,达比加群 150 mg BID n=6000,*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率30 mL/min，活动性肝病，妊娠； BID = 每日两次; INR = 国际标准化比率,21,达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率,RR 0.65 (95% CI: 0.520.81),1.54,1.11

8、,1.71,P0.001 (Sup),P0.001 (NI),RR 0.90 (95% CI: 0.741.10),RRR 35%,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,BID = 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性,22,达比加群110和150mg显著降低总体出血事件,14.74,16.56,18.37,RR 0.78 (95% CI: 0.730.83),P0.001 (Sup),RR 0.91 (95% CI: 0.850.96),P=0.002 (Sup),RRR

9、 22%,RRR 9%,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,BID = 每日两次; RR = 相对危险度; RRR = 相对危险降幅; Sup = 优效性,RELY研究提示： 在房颤患者中应用达比加群酯（150mg bid po）的疗效优于华法林，其出血并发症发生率与华法林治疗组相似。 达比加群酯剂量为110mg bid 时出血并发症有所减少，而其疗效与华法林治疗组相似。,凝血瀑布,IXa,Va,II,新抗凝药,Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:9

10、5S.,利伐沙班全球第一个直接Xa因子抑制剂,商品名：拜瑞妥 直接、特异性、Xa因子抑制剂 半衰期：7-11小时 消除: 1/3肾脏排泄 2/3经细胞色素P450途径代谢 口服、每日一次、无需监测 临床研究在全球纳入超过75,000 例受试者,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Weitz et al, 2005; 2008,利伐沙班,华法林,主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞,目标INR - 2.5 (范围 2.0-3.0),20 mg o.d,房颤病人,随机 双盲 / 双模拟 (n 14,

11、000),每月监测,危险因素 心衰 高血压病 年龄 75岁 糖尿病 或 既往卒中，短暂性脑缺血发作 或系统性栓塞病史,至少具有2 *项风险因素,CrCL, 肌酐清除率 INR, 国际标准化比值,*当有10的入选病例达到了2个风险因素后， 该项指标增加为3项,研究设计,对房颤患者卒中预防，利伐沙班： 有效性 利伐沙班疗效显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21 安全性 出血事件和不良事件发生率与华法林相当 利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率 结论 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林,研究结果,特殊人群的抗凝治疗,围手术期合

12、并房颤： 若非急诊手术，术前5天左右停用华法林，使INR 1.5；若INR 1.5，但患者需要及早手术，口服1-2mg维生素K1，使INR正常。 对植入机械心脏瓣膜及存在其他血栓高危因素的房颤患者，停用华法林，使用低分子肝素及肝素过渡治疗。,特殊人群的抗凝治疗,稳定型心绞痛与外周动脉疾病合并房颤： 建议此类患者仅应用华法林治疗，最佳策略尚有待探讨。,特殊人群的抗凝治疗,不稳定型心绞痛与冠状动脉支架置入术后合并房颤： 置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。12个月后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用

13、华法林抗凝治疗。 置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月），之后给予华法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治疗，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。12个月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗。,特殊人群的抗凝治疗,非ST抬高心肌梗死患者应联合应用阿司匹林与氯毗格雷进行双重抗血小板疗法。伴有房颤且具有中至高度脑卒中风险，还需同时进行抗凝治疗。 急性期患者可选用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐卢定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，随后应用三联抗栓治疗（

14、华法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6个月。 若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，可应用华法林与氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保护剂）治疗12个月。 此后单独应用华法林长期治疗。,特殊人群的抗凝治疗,急性ST段抬高心肌梗死需应用阿司匹林、氯吡格雷和肝素联合治疗。当患者具有高血栓负荷时，可临时给予比伐卢定或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。由于这种联合抗栓疗法可显著增加出血风险，在INR2时不应常规使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或比伐卢定。 此类患者的中长期抗栓治疗原则与非ST抬高心肌梗死相同。,特殊人群的抗凝治疗,急性缺血性卒中合并房颤： 在卒中急性期进行抗凝

15、治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。 发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。,特殊人群的抗凝治疗,心房扑动 回顾性研究显示，心房扑动患者发生血栓栓塞并发症的风险与房颤患者相同，因此应遵循房颤患者的抗栓治疗原则对此类患者进行处理。,特殊人群的抗凝治疗,房颤复律 房颤发作48小时或持续时间不明的患者中，拟行择期心脏复律前建议行经食道超声检查以了解是否存在左心房或心耳血栓。无条件进行经食道超声检查时应使用剂量调整的华法林（INR2.0-3.0）进行至少3周的抗栓治疗。复律后应继续进行约4周的抗凝治疗。 房颤发生4

16、8小时且伴血流动力学不稳定（心绞痛、心肌梗死、休克或肺水肿）时应立即进行心脏复律，且在复律前应用肝素治疗，复律后继续口服抗凝药物治疗。,心房颤动抗凝治疗的误区,病例一 卒中高危，视而不见,患者，女性，62岁，持续性房颤，合并风湿性心脏病、二尖瓣狭窄，曾因肢体动脉栓塞及肠系膜动脉栓塞前后接受了动脉拉栓、小肠切除、截肢等共7次手术，曾发生过一次脑卒中。直至最近一次术前心内科会诊，才开始用华法林抗凝。,该患者合并有多种卒中危险因素（脑卒中、外周动脉栓塞、女性、二尖瓣狭窄）而未积极抗凝治疗是造成多次血栓栓塞事件发生的主要原因。 相对于安慰剂，调整剂量的华法林可使卒中相对风险降低64，抗血小板药物阿司匹

17、林相对安慰剂仅降低卒中风险22，而调整剂量的华法林相对阿司匹林卒中风险降低38。,当前欧美房颤治疗指南均推荐卒中高危患者优先应用华法林或达比加群抗凝治疗。 欧美注册研究发现，临床上约有4050卒中的中高危房颤患者未接受华法林治疗。在我国，华法林应用率则更低，不到10，约4060的患者选择使用阿司匹林治疗，即使是急性缺血性脑卒中合并房颤的患者，华法林使用率也仅20。,对出血并发症的担忧是华法林应用不足的主要原因之一，其他还包括：起效慢，安全有效窗口很窄需要长期监测并调整剂量，代谢受药物或食物影响等。,病例二 因华法林“麻烦”改服阿司匹林,患者，男性，64岁，阵发性房颤，既往高血压病史，服用华法林

18、1年后医生告之华法林需频繁抽血监测INR“太麻烦”，建议改用阿司匹林治疗，近1年内发生3次短暂脑缺血发作。,该患者的卒中高危因素为高血压，CHADS2积分和CHA2DS2-VASc积分均为1分，指南建议首选华法林抗凝治疗，对于拒绝或不适合抗凝治疗的患者可选择阿司匹林或氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗。 ACTIVE-W试验表明，在降低卒中风险方面，华法林抗凝治疗优于氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗（可使卒中相对风险降低40）。,ACTIVE-A试验表明，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗较阿司匹林单药治疗降低卒中的相对风险28。但前者严重出血事件发生率增加，患者获益有限。 新近一项纳入1

19、32372例非瓣膜性房颤患者的大型队列研究发现，对于卒中风险高危者，阿司匹林治疗无效但出血风险并未降低。,2006年日本的一项多中心随机对照研究入选低危非瓣膜病房颤患者接受阿司匹林治疗或无抗栓治疗，结果显示，阿司匹林组终点事件发生率3.1/年，对照组终点事件发生率2.4/年，该研究最终因阿司匹林不可能优于无抗栓治疗而提前终止。 阿司匹林在房颤卒中预防中的地位还存在争议。,病例三 复律前未规范抗凝,患者，男性，67岁，持续性房颤，高血压病史，2周前脑卒中后未留下严重后遗症。经食道超声排除左房血栓后成功行房颤导管消融（术中电复律一次），术中活化凝血时间350450s，从导管床移至平车时突然头昏，伸

20、舌偏左，左侧肢体肌力降低；急诊磁共振排除脑出血，转外院治疗，脑血管造影示“小动脉栓塞”，治疗后未留下严重后遗症。,RE-LY试验亚组分析发现，复律前无论服用达比加群（150mg组：0.8，110mg组：0.3）还是华法林（0.6）常规抗凝至少3周，复律后继续抗凝30天内卒中和体循环栓塞的发生率均很低。 Gallagher等发现，复律前华法林持续抗凝3周后INR1.52.4者电复律时血栓栓塞发生率高于INR2.5者（0.93 vs 0，P=0.012），提示房颤复律前INR应维持在治疗范围内。,2012年美国胸科医师协会第9版抗栓治疗与血栓预防指南（ ACCP-9 ）建议：房颤持续时间未知或房颤

21、持续48h，需要用药物或电复律患者，复律前应服用华法林 (INR2.03.0)至少3周。复律后继续抗凝至少4周，然后根据卒中风险分层决定是否长期抗凝。复律前若明确房颤持续时间48h，使用普通肝素或低分子肝素后即可复律。,病例四 INR达标剂量就是维持剂量,患者，男性，79岁，体检时发现房颤，第一位医生建议他应用华法林抗凝治疗（3mg/d）并告之3天后查INR。该患者遵医嘱服药，3天后INR为2.3，患者请另外一个医生帮他看了化验单，医生看到INR在治疗范围后，告之继续按原来的方案服药，每月复查一次INR。半月后，患者出现昏迷，磁共振证实为颅内出血，当时INR为13.8，昏迷10天后死亡。,AC

22、CP-9建议华法林抗凝者初始可给予负荷剂量10mg/d，2天后检测INR并调整用量。但目前尚无研究证实这种给药方法是否适合亚洲人群。 2012年，我国心房颤动抗凝治疗建议推荐的华法林初始剂量为1.5-3.0mg/d。华法林的最大疗效多于连续服药4 5天后达到，停药5 7天后其抗凝作用才完全消失。 初始治疗时应每周监测INR12次。 INR2.0-3.0，INR值持续稳定，每4周监测1次。,该患者第3天INR即达标提示该剂量远高于其合适的维持剂量。定期INR监测是预防出血的重要措施。 需要注意的是，随年龄增大，抗凝治疗严重出血风险增加。年龄大于85岁房颤患者抗凝后颅内出血风险是7074岁者的2.

23、5倍。AFFIRM试验中，严重出血者年龄平均为72.3岁，年龄每增加1岁，严重出血并发症的风险增加约5。,抗凝强度也是房颤抗凝出血重要的影响因素。INR3.0的严重出血事件发生率是INR2.03.0的2倍。 2006年，ACC/AHA/ESC房颤指南建议年龄75岁的患者可考虑将INR的靶目标定为1.62.5。ESC 2010指南则认为2006年房颤指南的这一建议主要是基于专家意见，缺乏相关循证医学证据。,队列研究提示，接受华法林治疗的房颤患INR降至1.52.0范围时卒中风险增加2倍。BAFTA试验显示与阿司匹林75mg/d相比，华法林（INR2.03.0）可降低老年房颤患者致死或致残性脑卒中

24、、颅内出血或症状明显的动脉栓塞的风险52，阿司匹林和华法林所致严重出血无显著性差异。 鉴于老年房颤患者服用华法林获益，ESC2010指南不建议将老年人的抗凝强度调整为INR2.0，亦不建议阿司匹林替代华法林。,最新的心房颤动抗凝治疗中国专家共识也推荐我国老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.03.0）。 不过，2011年美国心脏病学会基金（HRS）房颤指南仍建议年龄75岁者INR1.62.5。日本房颤指南建议年龄70岁的患者INR1.62.6。,病例五忽视影响华法林代谢的食物药物,患者，男性，35岁，持续性房颤，合并扩张型心肌病、心功能不全4年，经食道超声示左房内血栓。华法林抗凝治疗3mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星0.2ivgt