第七章-药物流行病学.ppt

1、1.药物流行病学概述,1.1药物流行病学的产生,反应停,海豹样畸形,二硝基酚,白内障,乙烯雌酚,阴道腺癌,过氨基甙类抗生素,耳聋,上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人。 美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的46位。 我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因6080与使用过氨基甙类抗生素有关。,不断发生的药害事件，促进了人们对药物上市后的安全、有效性的关注。1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药

2、品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药物不良反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果，即药物流行病学这门应用科学于二十世纪八十年代应运而生。,1.2药物流行病学的定义,应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring）

3、 速报制度（expedited reporting）,3.1.4横断面研究,研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系 研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查 药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等,3.2 分析性研究,分类 病例对照研究 队列研究,事先设计了相应的对照组，通过比较研究组与对照组之间在各种分布的差异，可以筛选与检验病因假设。,病例对照研究(1),原理 研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小

4、 范例 孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 口服避孕药与心肌梗塞 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,3.2.1 病例对照研究,表2 反应停与短肢畸形的病例对照研究,服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 有 12（a） 2（b） 无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=13.9,OR：比值比，,表3 口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果,OR=2.20,病例对照研究（2）-病例,病例的定义 对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定 对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定 病例的选择 现

5、患病例对ADR研究可能更适用 随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现 病例的来源 医院、门诊的病案、出院记录中获得病例 疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得,病例对照研究（3）对照,对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群 ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童,3.2.1 队列研究,原理 追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联 举例 氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应

6、与合理性用药的前瞻性观察,氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察,研究对象 研究现场 选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院 病例来源 2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人,研究的内容 不良反应发生情况及影响因素 合理性用药 经济学评价,主要研究结果（ADR症状及其发生率）,主要研究结果（ADR症状及其发生率）,3.3 实验性研究,定义 将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。 实

7、验性研究，尤其随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用于ADR的确证。例如，虽然理论上研究者可以随机分配一组妇女服用口服避孕药，另一组妇女不服用或采用其他避孕措施，进一步观察两组静脉血栓发病率的差别，从而验证口服避孕药与静脉血栓的因果关系，但很明显，无论从伦理学还是逻辑的角度都不可能开展这样的研究。,用途 (1)新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)预防措施效果的评价 (4)医疗保健措施的评价,临床试验的特点 以病人作为研究对象 研究多在医院进行 多称为治疗性试验 应尽可能用盲法随机分配治疗措施 分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因 如果研究的疾病没有接受的疗法

8、，可以应用安慰剂作为比较,临床试验的分类,上市前临床试验 I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行 II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人 III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人 上市后临床试验 IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用,4. ADR因果关系评价,ADR因果关系评价准则 因果关系评价方法,4.1ADR因果关系评价准则,时间方面的联

9、系 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系 是否具有联系的一贯性 反应是否符合该药已知的不良反应类型 联系的特异性 停药或减量后反应是否消失或减轻 联系强度 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应 有否其它原因或混杂因素 反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释,4.2ADR因果关系评价方法,Karch和Lasagna评定方法 因果关系的确实程度分为 肯定 很可能 可能 条件 可疑,ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法),5.药物流行病学研究的设计原则,所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述 出示药品包装，查阅病历及原始处方 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度,一、明确定义药物暴露,二、明确定义异常结局,疾病发生的时间明确定义 研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例 考虑疾病的严重程度,三、注意控制混杂因素,药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制