第十章-缓释、控释制剂和迟释制剂.ppt

1、第十章缓释、控释制剂和缓释制剂。内容：缓释、控释制剂的制备概述及口服定时定位释放系统靶向制剂的评价，3。定义1缓释制剂是指在服用药物后能够长时间持续释放药物以达到长期效果的制剂。中国药典定义为在规定的释放介质中，按照要求以非恒定速度缓慢释放药物的制剂，其给药频率比相应的普通制剂减少一半或略少，并能显著提高患者的依从性。在第一部分中，4，2控释制剂是指在预定时间内以预定速度自动释放药物，从而使血液药物浓度能够长时间保持在有效浓度范围内的制剂。中国药典定义为在规定的释放介质中根据需要以恒速或接近恒速缓慢释放药物的制剂，给药频率比相应的普通制剂减少一半或略少，血药浓度比缓释制剂更稳定，患者的顺应性可

2、显著提高。5、广义控释制剂包括控释速度、控释位置和控释时间，靶向制剂和透皮吸收制剂属于其范畴。从狭义上讲，药物释放是一个零级或接近零级的速率过程。6。缓释制剂与控释制剂的主要区别在于，缓释制剂是一种根据时间先变化后缓慢的非恒速释药，即按照一级动力学或其他规律释药，而控释制剂是按照零级动力学规律释药，其释放是不受时间影响的恒速释药。控释制剂、缓释制剂和7，3缓释制剂是指给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留制剂、肠溶制剂、结肠靶向制剂和脉冲制剂。左旋多巴胃漂浮片，8，2，缓释和控释制剂的特点减少了半衰期短或需要频繁给药的药物的用药次数；特别适合长期服药的患者。保持血药浓度稳定，避免峰谷现象，降低

3、毒副作用；为了减少总剂量，可以使用最小剂量来达到最大功效。9.最低毒性浓度和最低有效浓度。10.3.缓控释制剂的应用不适用于制备缓控释制剂的药物。大剂量(1g)；2.短半衰期(1h)和长半衰期(24h)；3.具有特定吸收部位的口服给药需要缓释和控释制剂在整个消化道中被吸收。吸收稳定，如：维生素B2仅在消化道上端吸收，如：硫酸亚铁在十二指肠和空肠上端吸收，溶解度极低。11.缓控释制剂药物的缺点，1 .临床用药调整剂量的灵活性降低，如果有较大的副作用，不能立即停止治疗；2.缓释制剂的设计基于健康人的平均药代动力学参数。当疾病状态的药代动力学特征发生变化时，给药方案不能灵活调整；3.缓控释制剂的制备

4、设备复杂，辅料多，成本高。12。缓控释制剂主要包括骨架型和贮库型。1.缓释和控释制剂的释放原理和方法；2.缓释和控释制剂的制备和评价。药物以分子、微晶和颗粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成骨架缓释和控释制剂；当药物包裹在高分子聚合物膜中时，形成了贮库型缓控释制剂。释放原则涉及两种类型的持续-，15，16，2与聚合物化合物形成不溶性盐。丹宁酸和蛋白质都是高分子材料，能与生物碱形成不溶性盐。单宁酸VB12化合物；海藻酸毛果芸香碱；胰岛素、鱼精蛋白和蛋白锌形成的复盐可以延长作用时间。鱼精蛋白锌胰岛素(胰岛素半衰期仅为9分钟)的功效从6小时延长至18-24小时，17，3控制颗粒大小固体药物的表面积

5、越大，其溶解越快。固体药物颗粒越小，表面积越大。因此，控制颗粒的大小可以达到延缓效应的效果。例如，超慢性胰岛素锌的粒度约为10 m；体内作用时间为30h。半慢性胰岛素锌的粒径小于2 m；体内作用时间为12-14小时。口服微粉化阿司匹林8小时后，排泄到尿液中的水杨酸量为203.4毫克；然而，在服用相同剂量的阿司匹林8小时而没有微粉化后，排泄到尿液中的水杨酸的量仅为149.9毫克，18、缓控释制剂中的药物首先溶解到溶液中，然后缓慢地从药物递送系统扩散到体液中，并且其释放速率受到扩散速率的限制。根据不同的制剂形式，药物通过扩散释放的过程分为以下几类：通过水不溶性膜的扩散；通过含有含水孔隙的膜的扩散；

6、通过聚合物骨架的扩散。(2)扩散原理，零级释放，无零级释放，19。利用扩散原理实现缓控释的方法：1 .涂层2。制作微胶囊3。制作不溶性骨架片。增加粘度以降低扩散速度。制作植入物。制作乳液20。(3)溶出、扩散和释放相结合。这种系统的优点是材料的生物溶出性能最终不会形成空骨架，但缺点是由于影响因素多，药物释放动力学难以控制。21，22，(4)渗透压原理。根据这一原理制成的控释制剂能均匀、恒速释放药物，优于骨架缓释制剂。(水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅助材料)，(激光或高速机械钻孔)，(水不溶性聚合物)，23。释药机制：片剂与水接触时，水通过半透膜进入片芯，使药物溶解成渗透压约为40535066

7、Kpa(体液渗透压为760Kpa)的饱和溶液。由于渗透压差，药物不断从孔中流出，药物的量等于渗透的水量，直到片芯中的药物完全溶解。药物释放速率：主要由半透膜和渗透压差控制。当片芯中的药物未完全溶解时，药物释放速率以零级恒速释放；当片芯中的药物浓度低于饱和溶液中的药物浓度时，药物释放速率呈抛物线下降。24，25，(5)离子交换，型号：是一种由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合物链含有成盐基团，带电药物可与树脂结合，当与离子交换时药物可自由释放。树脂-药物-X-树脂-X-药物-树脂-药物Y树脂-药物X - Y是消化道中的离子。26.缓释和控释制剂的设计。物理和化学因素(1)剂量大小一般来说，单剂量

8、0.51.0克是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。(2)pKa、解离度和水溶性(3)分配系数(4)稳定性，(1)影响口服缓释和控释制剂设计的因素，(1)生物半衰期为1h或24h的药物不适合制备缓释制剂。(2)吸收缓释制剂的释放速率必须低于吸收速率。(3)吸收前具有代谢作用的药物被制成缓释剂型，其生物利用度会降低。2.生物因素，28。1.药物选择一般适用于半衰期短(t1/2为28小时)的药物；t1/212h的药物一般不适合制成缓控释制剂。例如，硝酸甘油的半衰期很短，也可以制成2.6毫克的缓释片剂，而地西泮的半衰期长达32小时，美国药典规定了它的半衰期(2)缓释和控释制剂的设计，29。剂量大、疗效严重

9、、溶出和吸收不良的药物，以及需要精确调整剂量的药物，一般不适合制成缓释和控释制剂。抗生素的抗菌效果取决于峰值浓度，因此通常不适合用于制备缓释和控释制剂。30.2.设计要求：(1)生物利用度如果药物吸收部位主要在胃和小肠，则应设计为每12小时服用一次，如果药物也在结肠吸收，则可每24小时服用一次。我们可以通过药物在胃肠道的吸收率来控制制剂的适宜释放速率，并选择合适的材料来保证缓释和控释制剂具有较好的生物利用度。31，(2)稳定状态下缓释和控释制剂的峰谷浓度比、峰谷浓度比应小于普通制剂，也可表示为波动百分比。根据这一要求，半衰期短、治疗指数窄的药物可设计为每12小时服用一次，而半衰期长或治疗指数宽

10、的药物可每24小时服用一次。如果设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比明显低于普通制剂，并且这种制剂的血液浓度是稳定的。32，3。缓释和控释制剂的剂量设计一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验计算；也可以用药代动力学方法计算，但涉及的因素很多，计算结果仅供参考。33，(3)缓释和控释制剂的辅料，其中大分子化合物用作延缓剂以控制药物的释放速度。阻断方式有骨架型、涂膜型和增厚效应。34、骨架材料、生物降解骨架材料：常用的动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。亲水凝胶骨架材料包括甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖等。不溶性骨架材

11、料：乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。35，不溶性聚合物材料，如乙基纤维素。肠溶高分子材料如醋酸纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯等。利用其在肠液中的溶解特性，主要溶解在适当的部位。涂料36增稠剂增稠剂是一种水溶性高分子材料。根据药物被动扩散和吸收的规律，增加粘度可以减缓扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药物。常用的有明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、葡聚糖等。37，(4)缓释和控释制剂的配方和制备技术，1。骨架缓释控释制剂(1)骨架片(1)亲水凝胶骨架片(2)蜡质骨架片(3)不溶性骨架片(2)

12、缓释控释颗粒(微囊)压片(3)胃滞留片(4)生物黏附片(5) (1)微孔膜包衣片(2)膜控释片(3)肠溶膜控释片(4)膜控释微丸(3)渗透泵片(4)植入剂，如硝酸甘油缓释片(蜡质骨架片)，处方：硝酸甘油0.26克硬脂酸6.0g十六醇6.6g聚维酮3.1g微晶纤维素5.88g微粉硅胶0.54g乳糖4.98g滑石粉2.49g硬脂酸镁0.15g(共100片)制备：将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅胶，加入硬脂酸和十六醇，水浴加热，加入微晶纤维素、滑石粉和乳糖，搅拌1小时。 将粘性混合物铺在盘中，室温放置20分钟，用16目筛制粒。30、干燥、分级，加入硬脂酸镁，压片。释放特征：23%在1h开始

13、释放，然后接近零级，41，2。采样点药物释放全过程的设计时间不应小于给药时间间隔，累积释放率应在90%以上。除非另有说明，从药物释放速率图中至少选择三个采样点：1) t为第一个0.51小时(累积释放速率约为30%)，用于调查是否有药物的突然释放；2) t是中间时间点(累积释放速率约为50%)，用于确定药物释放特性；3)最后一个采样时间点(累积释放率约为75%)用于检查药物释放是否基本完成。体内生物利用度和生物等效性中国药典规定，缓释和控释制剂的生物利用度和生物等效性试验应在单次给药和多次给药的条件下进行。单剂量试验的目的是比较缓释和控释药物的药代动力学特征。多次给药是比较试验制剂和对照制剂连续

14、使用数次达到稳定状态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况。是指采用生物利用度研究的方法，以药动学参数为指标，在相同的实验条件下，比较同一药物在相同或不同剂型中活性成分的吸收程度和速度，43。(3)体内外相关性，指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线在各时间点的回归，线性回归的相关系数满足要求，可视为具有相关性。体内外相关性试验反映了缓控释制剂的体外释放曲线与全血浓度-时间曲线的关系。只有当体内和体外存在相关性时，才能通过体外释放曲线预测体内情况。44，第3节口服定时定位释药系统，口服定时释药系统或定时释药系统是根据生理和治疗需要定期定量释放药物的新型给药系统。该系统的其他名称包括脉冲/脉冲

15、释放、时钟、闹钟和时间控制爆炸系统。1.口服定时药物释放系统45。2.口服定时释药系统的分类，根据制备工艺的不同，可分为：(1)渗透泵定时释药系统(2)包衣脉冲系统(3)柱塞式定时释药胶囊，46。(1)渗透泵定时释药系统，是利用渗透泵技术制备的定时释药制剂。例如，在美国上市的产品Covera-HS以盐酸维拉帕米为其主要药物。晚上睡觉前服药，第二天早上患者体内儿茶酚胺水平升高到300左右时，释放出脉冲剂量的药物，非常符合疾病节律变化的需要。47, (2)包衣脉冲系统，(1)薄膜包衣控时爆炸系统通过利用外层薄膜和薄膜中的崩解物质来控制药物的释放时间，从而控制水进入薄膜的时间，使崩解物质崩解并使薄膜破裂。(2)薄膜衣片可用普通薄膜包衣技术制成。1。薄膜包衣技术，48，控释膜(乙基纤维素EC成孔剂增塑剂)，崩解层(羟丙基甲基纤维素HPMC)，49，压缩包衣脉冲片根据其外层材料可分为三种类型：半透性，溶蚀性和膨胀性。半透性脉冲制备的涂层材料主要是蜡加造孔剂；溶出脉冲制剂的常用材料是低粘度羟丙基甲基纤维素；用于可膨胀脉冲制备的主