第二章-液体制剂幻灯片(1).ppt

1、第二章 液体药剂,厦门大学医学院 药学系药剂室,第一节、概述,液体制剂是：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。 分类,固体 液体 气体,溶解 胶溶 乳化 混悬,离子 分子 胶粒 液滴 微粒,均匀相液体制剂 非均匀相液体制剂 溶胶剂 乳剂 混悬剂,一、液体制剂的特点,吸收快，生物利用度高， 给药途径广（内、外服）， 服用方便， 减少胃肠道刺激， 稳定性差（降解、霉变）， 携带、运输不便。,一、液体制剂的质量要求,溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂的粒子小而均匀，振摇时可均匀分散； 浓度准确、稳定、久贮不变； 分散介质最好用水； 制剂应适口、无刺激

2、性； 制剂应具有一定的防腐能力； 包装容器大小适宜，便于病人携带和服用。,二、液体制剂的分类,(一)按分散系统分类 1 均相液体制剂：药物以分子、离子形式分散在液体分散介质中(真溶液)。 （1）低分子溶液（2）高分子溶液 2 非均相液体制剂：药物是以微粒或液滴的形式分散在液体分散介质中。 （1）溶胶剂（2）乳剂（）混悬剂,(二)按给药途径与应用方法分类 1.内服液体制剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂、部分溶液剂、滴剂等。 2.外用液体制剂： 皮肤用液体制剂：洗剂、搽剂等。 五官科：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂等。 直肠、阴道、尿道：灌肠剂、灌洗剂等。,第二节、液体制剂的溶剂和附加剂,一、液体制剂常用溶剂

3、(1)对药物具有较好的溶解性和分散性； (2)化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应； (3)不影响药效的发挥和含量测定； (4)毒性小、无刺激性、无不适的臭味。 相似相溶原理： 药物、溶剂-极性相似 极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂,一、液体制剂常用溶剂,极性溶剂：溶解无机盐、有机药物 水(water)：蒸馏水、霉变 甘油(glycerin)：滋润、延长药效、减少刺激、30%防腐 二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO): 促进皮肤的渗透,万能溶剂之称。,半极性溶剂：溶解有机药物 乙醇(alcohol)：有生理作用，防腐，易燃 丙二醇(propylene glycol)：

4、促渗透，无刺激性,延缓药物水解，增加稳定性。 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)：有稳定作用,非极性溶剂：溶解非极性药物 脂肪油(fatty oils)：麻油、豆油、花生油，橄榄油，洗剂、搽剂和滴鼻剂的溶剂。 液体石蜡(liquid paraffin)：口服和搽剂的溶剂。 醋酸乙酯：常用作搽剂的溶剂。,二、液体制剂常用附加剂,增溶剂(solubilizer):对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适 HLB 为 15 18 。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 助溶剂(hydrotropy agent)：助溶剂多为低分子化合物，不是表面活性剂。 潜溶剂(cos

5、olvent)：在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶（ cosolvency ），这种溶剂称潜溶剂。,三、液体制剂的防腐,卫生部颁布的药品卫生标准：液体制剂 防止污染：环境、设备、人员 防腐剂：能抑制微生物生长发育的物质， （繁殖体，芽胞） 作用方式：蛋白质变性、竞争辅酶、增加通透性,优良防腐剂的条件：,在抑菌浓度范围内无毒性和刺激性，用于内服的防腐剂应无异味 抑菌范围广，抑菌力强； 在水中的溶解度可达到所需的抑菌浓度 不影响药剂中药物的理化性质和药效的发挥 防腐剂也不受药剂中药物及其他附加剂的影响 性质稳定，不易受热和药剂 pH 值的变化而影响其防腐效果

6、，长期贮存不分解失效。,三、液体制剂的防腐,常用防腐剂： 1、羟苯烷基酯类parabens，尼泊金类 酸性、中性溶液 C数，抑菌作用，溶解度 混合使用,三、液体制剂的防腐,2、苯甲酸benzoic acid 、苯甲酸钠： 酸性溶液（pH3-5） 3、山梨酸sorbic acid： 酸性溶液 pH4,易被氧化 4、苯扎溴铵（新洁尔灭）系阳离子型表面活性剂 5、醋酸氯乙啶：又称醋酸洗必泰，为广谱杀菌剂,四、液体制剂的矫味、着色剂,矫味剂: 甜味剂-甜菊甙、糖精钠、阿司帕坦，亦称蛋白糖（糖尿病病人） 芳香剂：香料、香精薄荷油 胶浆剂：海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的胶浆 炮腾

7、剂：酸+NaHCO3 CO2,五、液体制剂的矫味、着色剂,着色剂:改善外观，识别浓度、用法 天然色素 合成色素,其它附加剂：抗氧剂、pH调节剂、 金属离子络合剂,了解内容,影响药物溶解度的因素 溶解度Slubility 药物的极性：相似相溶 溶剂：溶剂化，相似相溶 温度：温度，溶解度,影响药物溶解度的因素,药物的晶型 结晶型-稳定型-溶解度小 无定型- -不稳定型-溶解度大 粒子大小： OstwaldFreundlich方程， 粒子小，溶解度大,影响药物溶解度的因素,加入第三种物质 助溶剂，溶解度 同离子效应，溶解度,增加药物溶解度的方法+,1、制成可溶性盐： 难溶性弱酸、弱碱性药物,普鲁卡因

8、-盐酸 苯甲酸-钠（氢氧化钠） 酸性甙元-氨水（远志流浸膏）,增加药物溶解度的方法+,2、引入亲水基团 3 、加入助溶剂： 助溶剂药物络合物、复合物 1）有机酸及其盐，2）酰胺化物,I+KIKI3 ，(1:2950) (1:20) 茶碱+乙二胺氨茶碱，(1:120) (1:5),增加药物溶解度的方法+,4、使用混合溶剂： 与水混溶-介电常数，乙醇、丙二醇 溶解度-种类、比例，（1+2）/2 潜溶剂（图）,苯巴比妥钠，溶解度，稳定性 苯巴比妥聚乙二醇+水，稳定性好,增加药物溶解度的方法+,5、加入增溶剂：表面活性剂 种类：C链，增溶效果 药物性质：分子量，效果 加入顺序：先与药物混，再加其它 用

9、量，配比：澄清溶液 （薄荷油稀释）,溶解速度、及其影响因素,影响制备、吸收、药效 Noyes-Whitney： 温度、搅拌、粉碎度,第三节 低分子溶液剂,溶液型液体药剂系指药物以离子或小分子状态分散在溶剂中形成的均匀分散的液体药剂。 溶液剂、芳香水剂、 糖浆剂 酊剂、醑剂 甘油剂、 涂剂,溶解法 稀释法,一、溶液剂（Solutions）,溶解度小、慢的： 粉碎、加热、助溶、增溶 易氧化：放冷、抗氧剂 挥发药物：最后加,低分子溶液剂,二、芳香水剂（aromatic waters）,系指芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和澄明水溶液。,三、糖浆剂的制备（syrups） 1、溶解法（蔗糖） 1

10、）热溶法 2）冷溶法 2、混合法（糖浆）,单糖浆： 85%（g/ml）或65%（g/g） 矫味剂 助悬剂 防腐,低分子溶液剂,四、醑剂(spirits):系指挥发性药物制成的乙醇溶液。 五、甘油剂(glycerins)系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。 六、涂剂(paint)：用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜的液体制剂。 七、酊剂(tincture)：药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂。 1.溶解或稀释法 2.浸渍法 3.渗漉法,低分子溶液剂,第四节、高分子溶液剂,一、概念：高分子溶液剂指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。 以水为溶剂亲水性高分子

11、溶液剂，或胶浆剂 混悬剂中的助悬剂、乳剂中的乳化剂、片剂的包衣材料、血浆代用品、微囊、缓释制剂等都涉及高分子溶液 以非水溶剂非水溶性高分子溶液剂 高分子溶液剂属于热力学稳定体系,高分子溶液剂,二、性质,高分子化合物的带电性 高分子化合物的水化作用 (盐析、絮凝) 胶凝 性 亲水性高分子溶液具有较高的渗透压 高分子溶液是粘稠性流动液体，常用作助悬剂,电解质（盐析、絮凝） 脱水剂 相反电荷高分子溶液,高分子溶液剂,三、高分子溶液的制备,制备：胶溶过程 溶胀是指水分子渗透到高分子分子间的空隙中，与高分子中的亲水基团发生水化作用而使体积膨胀，结果使高分子空隙间充满了水分子，这一过程称为有限溶胀 无限溶

12、胀 明胶 淀粉 胃蛋白酶,高分子溶液剂,第五节、溶胶剂,溶胶剂：固体药物细微粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。粒径1-100nm。,固体微粒（1-100nm） 非均相分散体系 热力学不稳定,分子状态分散 均相分散体系 热力学稳定,一、带电性（双电层） 二、溶胶的性质1.光学性质 2.电学性质 电泳现象3.动力学性质 布郎运动4.稳定性 热力学不稳定体系三、制备分散法：胶体磨、超声凝聚法：物理、化学凝聚,溶胶剂,第六节、混悬剂Suspensions,混悬剂：难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。 粒度0.5-10m 非均相分散体系 热力学不

13、稳定 动力学不稳定,Stocks定律： V = 2 r2( 1- 2)g / 9,一、概述,制成混悬剂的条件 不溶性药物需制成液体药剂应用； 药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂； 两种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物； 与溶液剂比较，为了使药物缓释长效。 与固体剂型比较，为了加快药物的吸收速度，提高药物的生物利用度。 固体剂型胃局部刺激性大的情况，可考虑用混悬剂。 但对于毒剧药物或剂量太小的药物，为了保证用药的安全性则不宜制成混悬剂应用。,Suspensions,Suspensions,药物本身化学性质应稳定，有效期内药物含量符合要求； 混悬微粒细微均匀，微粒大

14、小应符合该剂型的要求； 微粒沉降缓慢，沉降后不结块，轻摇后应能迅速分散； 混悬剂的粘度应适宜，倾倒时不沾瓶壁； 外用混悬剂应易于涂布，不易流散； 不得有变质现象； 标签上应注明“用前摇匀”。 干混悬剂,混悬剂的质量要求,现销售产品,阿奇霉素干混悬剂 复方头孢克洛干混悬剂-对革兰阴性菌的作用较强 太儿欣(罗红霉素干混悬剂) 华纳福-胶体果胶铋干混悬剂:治疗消化性溃疡，特别是幽门螺杆菌相关性溃疡，亦可用于慢性浅表性和萎缩性胃炎 氯雷他定干混悬剂 克拉霉素干混悬剂（泰必捷） 头孢氨苄干混悬剂,二、混悬剂的稳定性,（一）粒子沉降 V = 2 r2( 1- 2)g / 9 减小粒度 助悬剂：,助悬剂：

15、， ( 1- 2) 亲水性，防止结晶转型 甘油、阿拉伯胶、MC、CMCNa,Suspensions,二、混悬剂的稳定性,（二）微粒的荷电、水化 带电性 水化膜,解离、吸附-荷电 双电层-电势 电解质-絮凝，破坏,Suspensions,二、混悬剂的稳定性,（三）絮凝、反絮凝 自由能正比表面积F=A 电势,絮凝flocculation：表面积A 絮凝剂：适当的电解质，如枸橼酸盐 反絮凝剂：离子价数,沉降速度快、 体积大 振摇后迅速恢复均匀的混悬状态。,Suspensions,二、混悬剂的稳定性,（四）结晶增长、转型 微粒的大小不同 Ostwald Freundlich 方程,小大 亚稳定型稳定型

16、 粉碎均匀,Suspensions,二、混悬剂的稳定性,（五）分散相的浓度、温度 浓度，稳定性 温度-溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破坏网状结构,Suspensions,三、混悬剂的制备,（一）分散法： 粗颗粒粉碎适宜粒度分散于分散介质 乳钵、乳匀机、胶体磨 加液研磨（1：0.5）、水飞法 药物的亲水性，疏水性药物-润湿剂-表面活性剂,Suspensions,例：炉甘石洗剂处方 炉甘石 150g氧化锌 50g甘油 50ml羧甲基纤维素钠 2.5g纯化水 q.s共制 1000ml 制法 取炉甘石、氧化锌研细过筛后，加甘油及适量纯化水研磨成糊状，另取羧甲基纤维素钠加纯化水溶解后，分次加入上

17、述糊状液中，随加随研磨，再加纯化水使成 1000ml ，搅匀，即得。注 (1) 具有保护皮肤、收敛、消炎作用。可用于皮肤炎症 炎 、湿疹、荨麻疹等。应用前摇匀涂抹于皮肤患处。(2) 氧化锌有重质和轻质两种，以选用轻质为好。(3) 炉甘石与氧化锌均为不溶于水的亲水性药物，能被水润湿，故先加入甘油和少量水研磨成糊状，再与羧甲基纤维素钠水溶液混合，使粉末周围形成水化膜以阻碍微粒的聚合，振摇时易再分散。,Suspensions,三、混悬剂的制备,（二）凝聚法： 物理凝聚法：醋酸可的松滴眼剂 化学凝聚法：胃肠道透视的 BaSO 4,Suspensions,四、混悬剂的稳定剂,（一）助悬剂： Stocks

18、公式的 ， ( 1- 2) ， 微粒的亲水性-防止结晶转型 低分子助悬剂：甘油、糖浆 高分子助悬剂 ：阿拉伯胶、MC、CMCNa、触变胶,V = 2 r2( 1- 2)g / 9,Suspensions,四、混悬剂的稳定剂,（二）润湿剂：HLB值7-11， 如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷酯类、泊洛沙姆等。此外，乙醇、甘油等也可作润湿剂。 （三）絮凝剂、反絮凝剂： 电解质的种类、离子价数、用量,Suspensions,五、混悬剂的质量评定,一、微粒大小的测定 质量、稳定性、药效、生物利用度 显微镜法 库尔特计数器,Suspensions,五、混悬剂的质量评定,（二）沉降容

19、积比(sedimentation rate) 评价稳定性、助悬剂、絮凝剂、处方设计 定义：沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。 F = V / VO = H / HO,Suspensions,五、混悬剂的质量评定,（三）絮凝度：评价絮凝剂、稳定性 （四）重新分散试验：剂量准确 （五） 电位的测定 （六）流变学测定,Suspensions,第七节 乳剂Emulsions,乳剂：两种互不相溶的液体，其中一种液体以液滴的形式分散在另一种液体中所形成的非均匀相液体分散体系。 液滴0.1-100m 非均相分散体系 热力学不稳定,分散相 内相 非连续相,分散介质 外相 连续相,水相- W,油相- O,一

20、、概述,乳剂的基本组成 W / O，O / W，W/O/W，O/W/O 乳剂的特点： 生物利用度高 油性药物，剂量准确，服用方便 掩盖药物的不良臭味 靶向性,Emulsions,乳剂的类型： 普通乳 1100 m 乳白色不透明液体 亚微乳 0.10.4 m 可静脉注射（常控制在 0.250.4 m ） 纳米乳 0.010.10 m,一、概述,Emulsions,二、乳化剂,乳剂：水相、油相、乳化剂 乳剂的形成 乳剂的稳定性 药效的发挥 作用：降低表面张力、形成乳化膜,Emulsions,（一）基本要求： 乳化能力强，形成稳定的乳化膜 无毒、无刺激性（生理适应性） 对pH、温度、其它成分 耐受,

21、二、乳化剂,Emulsions,（二）乳化剂的种类： 表面活性剂类：阴离子型、非离子型 天然乳化剂： O/W，亲水性强，粘度大（稳定剂），可内服， 乳化能力弱（混合使用），需加防腐剂， 阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶。,二、乳化剂,Emulsions,3、固体微粒乳化剂：固体粉末吸附于油水界面 接触角90，O/W； 90 ，W/O O/W 氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅 W/O 氢氧化钙、氢氧化锌 4、辅助乳化剂：乳剂稳定性 粘度 、乳化膜强度 W：海藻酸钠、西黄蓍胶、MC、CMC-Na O：蜂蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、,二、乳化剂,Emulsions,（三）乳化剂的选择 给药途径、药物性质、处方组

22、成、乳剂类型、乳化方法、 乳剂的类型：W/O、O/W，HLB 给药途径：内服、外用、注射 乳化剂性能：乳化能力强、稳定、无刺激,二、乳化剂,Emulsions,（三）乳化剂的选择,混合乳化剂的选择：油相对HLB值的要求 适应性：W/O O/W 乳化膜的牢固性 粘度 ，稳定性 非离子型乳化剂可混合使用， 阴、阳离子型乳化剂不能混 混合乳化剂HLB的计算,Emulsions,三、乳剂的形成理论,稳定的乳剂：分散成微小的乳滴、提供乳剂稳定的必要条件 （一）降低表面张力： 分散 -表面积 -表面自由能 乳化剂-表面张力 -表面自由能 -稳定 乳化剂-制备过程中减少能量 1cm6cm2 1m 600000cm2,Emulsions,（二）形成牢固的乳化膜：阻止乳滴的合并 单分子乳化膜：表面活性剂类（强） 多分子乳化膜：天然乳化剂、粘度大 固体微粒乳化膜：硅