药物检验工09药物制剂稳定性

1、药物检验工,药物检验教研室,Drug inspection workers,药物制剂的稳定性,药物制剂稳定性:,指药物制剂从生产到使用，在规定的条件下保持其有效性与安全性的能力。,概 述,一、研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。 新药申请必须呈报有关稳定性资料。 为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。,二、药物制剂的稳定性研究范围 包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应

2、，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,三、稳定性的化学动力学基础 在药物制剂稳定性考察中，一般用降解10%所需要的时间t0.9来衡量药物降解速度，并作为药物制剂预测稳定性、贮藏期的指标。,药物稳定性试验方法,本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则制定的。 稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、

3、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 。, 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；,稳定性试验的基本要求是：,原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在12万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。,供试品的质量标准应与各项基础研

4、究及临床验证所使用的供试品质量标准一致； 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致； 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。,一、影响因素试验,影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。 供试品

5、可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。,供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。 若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。 若60C无明显变化，不再进行40C试验。,1. 高温试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察

6、供试品的吸湿潮解性能。 若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验； 若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。,2. 高湿度试验,供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500Lx的条件下放置10天（总照度量为120万Lxh），于5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。,3. 强光照射试验,二、加速试验,加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料

7、。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验。 供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置6个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,在试验期间前3个月每一个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。 3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。 在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%的情况下进行加速试验，时间仍为六个月。,对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252C，相对湿度605%的条件下进

8、行，时间为6个月。 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度605%的条件进行试验，其它要求与上述相同。,三、长期试验,长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。 原料药与药物制剂均需进行长期试验。 供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。 若

9、未取得足够数据，应进行统计分析。,6个月的数据可用于新药审批临床研究，12个月的数据用于申报生产。,对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。 此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。 原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。,四、稳定性重点考查项目,五、有效期统计分析,一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量%对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y），然后计算标示量（y） 95%单侧可信限的置信区间为yz 。 用时间与y、y、y+z、y-z 作图，得图，从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。,六、经典恒温法,原理： lgC=-kt/2.303+lgC0 步骤： 1.预试验确定实验温度和取样时间 2.测定各温度各时间点药物的浓度