接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理

1、,接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理,一 .慢性乙型肝炎概述,lavanchy d.j viral hepatitis.2004;11:97-107,9.74% in 1992,7.18% in 2006,2008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万 全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例,中国乙肝病毒感染现状,乙肝病毒的病原学,乙型肝炎病毒 (hbv) 属嗜肝 dna病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约 3.2kb， 为部分双链环状 dna,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,乙肝的实验室诊断,hbv感

2、染,携带者,慢性乙肝,hbeag-慢乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,hbv 携带者,非活动性hbsag携带者,轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,hbeag+慢乙肝,急性乙肝,最大限度地长期抑制或消除hbv 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、hcc及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率,liaw yf, et al.n engl j med. 2004;351:1

3、521-1531,乙肝抗病毒药物发展情况,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,ifn- 2b,usfda sfda,替诺福韦 克立夫定 恩曲他滨 帕拉德福韦,核苷(酸)类似物的作用机制,easl clinical practice guidelines. j hepatol 2009; 50:227-242.,不同药物治疗1年hbv dna检测不到的比例 hbe

4、ag阳性患者的hbv dna转阴率（非头对头研究数据）,easl clinical practice guidelines. j hepatol 2009; 50:227-242.,上述临床试验采用不同的hbv dna检测方法， 且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,患者比例（%）,治疗1年时,不同药物治疗1年hbv dna检测不到的比例 hbeag阴性患者的hbv dna转阴率（非头对头研究数据）,不同药物治疗1年hbeag血清学转换发生率,easl cpgs: management of chronic hepatitis b; j hepatol 2009;50:227-4

5、2,不同药物治疗1年hbsag消失率,3%,0,2%,3%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,p,e,g,l,a,m,a,d,v,e,t,v,l,d,t,t,d,f,% hbsag loss,4%,0,0,1%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,p,e,g,l,a,m,a,d,v,e,t,v,l,d,t,t,d,f,% hbsag loss,dienstag j, n engl j med 2008;359:1486,hbeag(+),hbeag(-),治疗过程监测：抗病毒治疗相关的不良反应,干扰素 流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等 一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白

6、细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少 精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状,核苷（酸）类似物 血清肌酸激酶升高（以替比夫定更为多见） 血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韦更为多见） 乳酸酸中毒（少见）,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,目前抗病毒药物特点比较,二.接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理有关指南的意见,(一)美国肝病学会实践指南 慢性乙型肝炎：2009年更新,1. hcc筛查的建议,hcc高危的hbv携带者如亚裔男性40岁以上和女性50岁以上者、肝硬化患者、hcc家族史者、非洲20岁以上非洲人、以及任何40岁持续或间隔alt升高和/或hbv dna 2,000iu/

7、ml的患者应每6-12个月接受一次超声检查。,对有hcc高危因素的、生活在超声不易进行超声检查地区的hbv携带者，应考虑使用afp定期筛查。,2.关于需接受免疫抑制性或细胞毒性治疗的hbv携带者的治疗建议,在开始化疗或免疫抑制治疗之前，hbv感染高危患者应进行hbsag和抗-hbc检测。,在开始肿瘤化疗或一定疗程免疫抑制治疗之前，建议对hbv携带者进行预防性抗病毒治疗。 a. hbv dna基线水平2,000 iu/ml的患者应继续治疗到化疗或免疫抑制治疗结束后6个月。,b. hbv dna基线水平高(2,000 iu/ml)的患者应继续治疗直到达到如免疫功能正常的患者一样的治疗终点。,c.

8、假如预期治疗疗程短(12月)以及基线血清hbv dna检测不到，可以选用拉米夫定或替比夫定。(拉米夫定证据级别i，替比夫定证据级别),d. 预期疗程较长时，优先使用替诺福韦或恩替卡韦。 e. 考虑到骨髓抑制作用，应避免使用ifn-。,(二)免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法 (easl慢性乙型肝炎临床管理指南),hbv阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时，hbv再活动危险性很高，尤其单用利妥昔单抗或合用激素时。,所有准备接受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛选hbsag和抗hbc抗体。高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗。,对hbsag阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测hbv dna水平并

9、于治疗期间给予核苷类似物（无论hbv dna水平如何）以防患于未然，直至治疗结束后12个月。,预防性治疗的多数经验来自拉米夫定，它可满足低hbv dna水平和低耐药风险的患者。对那些hbv dna高水平的患者，仍推荐应用具有强效抗病毒作用、低耐药的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦。,hbsag阴性但抗hbc抗体阳性、血清hbv dn检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测alt和hbv dn密切观察，一旦确定hbv复发，在alt升高前即给予核苷类似物治疗。,接受来自未免疫供者骨髓移植的患者，推荐预防性应用核苷类似物。,抗hbc阳性供肝接受者应接受核苷类似物联合hbig预防治疗

10、。联合预防疗法的最佳期限尚不清楚。,三.化疗期间hbv再活动,化疗期间hbv再活动的自然史,lau gkk. hepatol int (2008) 2:152162,化疗期间hbv再活动的后果,病毒暴露后的周数,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗,不同hbv状态的化疗患者的肝炎,lok as et al. gastroenterology 1991,活动性感染 hbsag(+),曾经感染 hbsag(-), anti-hbc(+),没有hbv感染 hbsag(-), anti-hbc(-),hbsag (+)的实体瘤患者化疗期间的hbv再活动,yeo et

11、 al. j med virol 2000,alt升高34/78 (44%) hbv再活动15/34 (44%),6/15,2/15,2/15,3/15,2/15,淋巴瘤,胃肠道癌症,乳腺癌,肺癌,其他肿瘤,化疗和免疫抑制剂治疗的hbv患者的特点,hbv再活动危险高： chb患者在进行癌症化疗或免疫抑制剂治疗期间，hbv再活动伴失代偿的发生率为20-50% hcc患者经动脉化疗栓塞后的hbv再活动率为34% 血清hbv dna，alt 大多数情况下肝炎的突发为无症状性，但临床可观察到突发黄疸、甚至肝功能失代偿和死亡 通常出现在化疗周期的头23个周期,aasld 2009; easl 2009;

12、 apasl 2008,hbv 再活动的危险因素,lau gkk. hepatol int (2008) 2:152162,hbsag阳性患者化疗或免疫抑制剂治疗期间hbv再活动的危险因素,慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案) 推荐的处理原则,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的患者，应常规筛查hbsag： 若为阳性，即使hbv dna阴性和alt正常，也应在治疗前1周开始服用lam或其他核苷类似物，在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定lam停药时间 (ii-1, ii-3) 对lam耐药者，可加用或换用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (

13、酸) 类似物,慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案),慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案) 推荐的用药方案,基线hbv dna2 000 iu/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月（） 基线hbv dna水平较高（2 000 iu/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点（） 对于预期疗程12个月的患者，可以选用lam（）或替比夫定（） 对于预期疗程更长的患者，应优先选用adv或etv。etv比adv起效更快，可能是更合适的选择（） 干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用,慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案),化疗期间hbv再活动 预

14、防治疗与延期治疗,新加坡uni医院35例hbsag(+)患者 nhl 12例；实体瘤 33例 均接受细胞毒药物化疗 队列研究 (非随机化)： 预防治疗 (n=16)： 开始化疗时即开始lam治疗 延期治疗 (n=19)： alt 5xuln时开始lam治疗 每月监测alt,lim ll et al. aliment pharmacol ther 2002; 16: 193944.,p=0.05,p0.02,化疗期间hbv再活动 预防治疗与延期治疗,lim ll et al. aliment pharmacol ther 2002; 16: 193944.,化疗期间hbv再活动 预防治疗与延期治

15、疗,香港prince of wales医院接受化疗的258例hbsag(+)患者 nhl 45例, 乳腺癌 81例, 结肠癌 67例, 妇科肿瘤 25例, 肺癌 13例 65例接受lam预防治疗，193例为对照,yeo w et al. j clin oncol 2004; 22: 92734.,预防治疗与提前治疗,香港queen mary医院30例hbsag(+) nhl患者 随机化研究 (1:1) 预防治疗 (n = 15) 化疗前1周开始lam治疗 化疗结束后6周停止lam治疗, wcc 4 x 109/l 提前治疗 (n = 15) alt前出现dna即开始lam治疗 化疗后6周停止l

16、am治疗，wcc 4 x 109/l 每2周监测一次 (alt和hbv dna),lau gk et al. gastroenterology 2003; 125: 17429.,lau gk et al. gastroenterology 2003; 125: 17429.,预防治疗与提前治疗,提前治疗的问题：,预防治疗与提前治疗,对所有hbsag(+)患者进行预防 更加经济、安全,不能预防所有的肝衰竭/死亡 仅适于“极低危险”者 未接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗cd20等 基线hbv dna()、alt正常 基线无纤维化 (需行肝活检) 费用昂贵 监测hbv dna的费用是lam预防治疗

17、的4倍,21项研究符合预先制定的标准 (2项rct、14项前瞻性 、5项回顾性队列研究) 17项在东亚、2项在土耳其、1项在以色列、1项在意大利 313例患者接受lam提前治疗 532例患者为对照 (7项研究为lam延期治疗、14项研究未予lam治疗),katz et al in j viral hep 2008; 15: 89-102,关于lam治疗hbsag(+) 化疗患者的荟萃分析,katz et al in j viral hep 2008; 15: 89-102,关于lam治疗hbsag(+) 化疗患者的荟萃分析（%）,化疗期间hbv再活动 特殊问题,lam预防治疗后的晚期再活动,l

18、am预防治疗延迟hbv再活动,香港queen mary医院46例hbsag(+)患者 nhl 33例；其他血液系统恶性肿瘤13例； lam预防治疗至化疗后12周 监测再活动 每2周随访一次alt、dna，共12周，随后每4周一次 随访期：26个月(6-76),再活动的危险 预防治疗期间：0/46 预防治疗结束后：11/46,hui ck et al. gut 2005; 54: 15971603.,hui ck et al. gut 2005; 54: 1597603.,lam预防治疗撤药后的高hbv dna水平者易发生再活动延长lam预防治疗时间看延迟hbv再活动发生的风险,lam耐药的化疗

19、患者，加用adv防止hbv再活动,enomoto m et al. j am gastroenterol 2004; 99: 161920; perz-roldn f et al. nejm 2005; 352: 3101; cortelezzi a et al. j clinic virol 2006; 35: 4679; fouillard l et al. bone marrow trans 2008 in press.,yeo, 2004,预防和延期治疗相比,258 例接受化疗的hbsag(+)患者,队列研究(非匹配) 延期治疗: 1997-2000年8月 (n=193) alt和dn

20、a时开始用拉米夫定治疗 预防: 2000年9月-2001年11月 (n=65) 化疗前1周化疗后8周应用拉米夫定治疗 每月1次监测 alt, hbv dna,预防与抢先治疗相比,30例hbsag(+)的非霍奇金淋巴瘤患者,随机化研究 (1:1): 拉米夫定预防: 化疗前1周 化疗后6周; wcc 4 拉米夫定抢先治疗: hbv dnapl 1 log开始用拉米夫定 半个月1次监测 alt, hbv dna alt 抢先治疗组7/15例患者的alt升高，2例急性肝衰竭,lau, 2004,预防与抢先治疗相比,30例hbsag(+)的非霍奇金淋巴瘤患者,随机化研究 (1:1): 拉米夫定预防: 化疗前1周 化疗后6周;