NCCN_AML中文.ppt

1、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,Acute Myeloid Leukemia,急性白血病 或绿色瘤,H17) ，或者融合基因阳性; 2.考虑为M3 变异,ATRA和蒽环类抗生素(去甲氧柔红霉素或柔红霉素 )为基础的化疗(category 1) 或 ATRA + 亚砷酸（若患者不能耐受蒽环类抗生素为基础的化疗）,骨髓形态学评估,骨髓形态学评估,完全缓解,诱导失败,完全缓解,诱导失败,巩固治疗：2个疗程的蒽环类抗生素为基础的化疗,亚砷酸 同胞或异体移植,ATRA + 亚砷酸 6个疗程,临床试验 同胞或异体移植 吉妥珠单抗奥唑米星,巩固后治

2、疗,巩固后治疗,APL巩固后治疗,PCR检测,阴性,维持治疗1-2年（ ATRA 6-巯基嘌呤 +MTX,2年内每3个月检测一次PCR,阴性,阴性,阳性,阳性,4周内重测PCR,第一次复发,阳性,4周内重测PCR,阴性,阳性,ADDITIONAL THERAPY,第一次复 发,亚砷酸,形态学缓解,不缓解,PCR,阴性,阳性,吉妥珠单抗奥唑米星,临床试验 同胞或异体移植,临床试验 同胞或异体移植 吉妥珠单抗奥唑米星,自体骨髓移植 或者亚砷酸巩固6个疗程（不具备移植条件者）,AML 诱导治疗,AML,60岁,无前驱血液病史,有前驱血液病史或治疗相关AML,标准计量阿糖胞苷 (100-200 mg/

3、m CI x 7 days) 和蒽环类抗生素x 3 days(也许需要两个疗程) (category 1) 或 大剂量阿糖胞苷+蒽环类抗生素(1疗程) （category 2B),临床试验 同胞或异体移植 阿糖胞苷 和蒽环类抗生素为基础的方案,See Postinduction Therapy(AML-6),60岁,See Induction Therapy (AML-9),See Postinduction Therapy(AML-7),NCCN-AML治疗-2009,AML(60岁)HiDAC诱导治疗后评价,AML缓解后治疗（AML6， 60岁者）,骨穿,较大数量白血病细胞,白血病细胞显著

4、减少且无骨髓增生不良,诱导失败,See Postremission Therapy (AML-8),重复骨髓检查,等待恢复,临床试验 同胞或异体移植支持治疗,骨髓增生不良,等待恢复,完全缓解,诱导失败,建议诱导治疗完成后第710天重复骨髓检查，以评估疗效。如果接受标准剂量Ara-C仍有残留的原始细胞，可延长化疗天数；如果较大数量白血病细胞持续存在，则应使用高剂量Ara-C。如果骨髓增生低下，待造血恢复后重复骨髓检查以证实疾病是否缓解（如果原来的染色体核型异常，需重复细胞遗传学检查）。,AML缓解后治疗（AML8， 60岁者）,60岁,预后良好,预后中等,大剂量阿糖胞苷（第 1, 3, 5天 3

5、 g/m持续静滴 3 h ，Q12 h ） 3-4疗程 (category 1) 或1到2疗程大剂量阿糖胞苷巩固后行自体HSCT (category 2B) 或临床试验,See Surveillance Therapy (AML-11),同胞移植 1到2疗程大剂量阿糖胞苷巩固后行自体HSCT 大剂量阿糖胞苷3-4疗程 临床试验,预后不良,临床试验 同胞移植 或异体移植,采用中剂量阿糖胞苷(1.5-2 gm) 也是允许的； 指HLA全相合或仅一个位点不合； 在寻找供者期间，患者至少需完成一个疗程以上的大剂量阿糖胞苷化疗。,NCCN-AML治疗-2009,缓解后治疗-预后好组(最佳方案未达成共识)

6、,大剂量巩固或自体移植均可选择 考虑年龄、合并症、WBC、需几个疗程达到CR 2个疗程才CR者高危复发需要进行临床试验或allo-HSCT t(8;21）伴有c-KIT突变者高危复发，选择临床试验 预后好者避免发生异基因HSCT后长期毒副作用，可以考虑在复发后在进行allo-HSCT,EORTC/GIMEMA试验: allo-HSCT的4年DFS为48.5%，auto-HSCT为45%，4个疗程中等或大剂量Ara-C后5年DFS为41% 其他选择: 包括临床试验、大剂量/中等剂量Ara-C 巩固 伴单独NPM1突变者：预后好，可以在复发后再选择移植 伴有FLT3-ITD突变者：预后差，临床试验

7、或早期allo-HSCT,NCCN-AML治疗-2009,缓解后治疗-预后中等组(达成共识:选择HSCT）,缓解后治疗-预后差组（达成共识:选择allo-HSCT或临床试验）,预后差包括：核型差、治疗相关AML、MDS病史 同胞allo-HSCT的DFS为43% auto-HSCT效果和化疗相似，DFS为18% 对于预后差患者（包括高WBC、CD56+、正常核型伴有FLT3突变者、2疗程达CR）,AML(=60y)患者-诱导治疗,AML60y,Age60-75y,Age75y 或有与白血病无关、但导致至脏器功能损伤的合并症,PS2,PS2,低强度化疗(阿糖胞苷序贯或羟基脲) 或支持治疗,治疗前

8、(如进行) 事先予细胞遗传学检测,复杂核型,非复杂核型,临床试验 标准剂量阿糖胞苷 低强度化疗(阿糖胞苷序贯或羟基脲) 支持治疗,临床试验 标准剂量阿糖胞苷(100-200mg/m2 CI7天)+蒽环(伊达比星或柔红霉素)或米托蒽醌(7+3)(需2周期),低强度化疗(阿糖胞苷序贯或羟基脲) 或支持治疗,PS评分标准,0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。 1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。 2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。 3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。 4 卧床不起

9、，生活不能自理。 5死亡,998例，60y，AML和高危MDS 接受传统或大剂量Ara-C的方案，或不含Ara-c的强化方案 结果：CR 45%；TRM 29% 不良预后因素包括： 75y 复杂核型 一般状态差 血液病史长 未在无菌环境下 器官功能差,Kantarjian H, et al. Cancer 2006;106:1090,60y患者-诱导治疗,复杂核型指三种以上的核型异常。 患者Age75y ，有导致至脏器功能损伤的合并症，通常不能从传统化疗中得到益处；但一般状况良好、核型正常或良好者，传统化疗可能有益。 大多数老年患者外周血细胞数低，增值能力较差，在等待遗传学检查期间可给予支持治

10、疗。,AML(=60y)患者-诱导治疗后,白血病细胞多,细胞减少而无增生低下,再障,骨髓 评价,依照诱导失败治疗 支持治疗,标准剂量阿糖胞苷(100-200mg/m2 CI7天)+蒽环(伊达比星或柔红霉素)或米托蒽醌(7+3) 减量化疗等待移植,等待骨髓像恢复,血液学检测,临床试验 HSCT 标准剂量阿糖胞苷(100-200mg/m2 5-7天)1-2周期+蒽环(伊达比星或柔红霉素) 如一般情况良好、良好或一般预后核型、肾功能良好考虑大剂量阿糖胞苷(1-1.5g/m2/d4-6dose1-2周期),临床研究 HSCT 支持治疗,CR,诱导 失败,Surveillance Therapy (AM

11、L-11),血常规（每 1-3 月共两年，之后每3-6月检查一次共5年） 骨穿:血涂片异常或发生血细胞减少时进行 无关供者配型：没有同胞供者的合适患者在第一次复发时进行,复发,60岁,早期 6月,晚期6月,60岁,临床试验 同胞或异体移植 吉妥珠单抗奥唑米星,临床试验 或者挽救性化疗后，行同胞或异体移植 或重复原诱导方案,临床试验 或者挽救性化疗后，行同胞或异体移植,早期 6月,晚期6月,临床试验 同胞或异体移植 吉妥珠单抗奥唑米星 支持治疗,CNS 白血病评估与防治,初诊时有神经系统症状,第一次CR时无神经系统症状,CT/MRI排除出血及实质病变,腰穿,无实质病变,有实质病变或颅内压增高,腰

12、穿,考虑细针穿刺或活检,阴性,阳性,观察，有症状时重复腰穿,每周两次阿糖胞苷或甲氨喋呤的鞘内治疗，直至清除干净，然后继续每周一次大约46周的鞘内注射。,Strongly consider RT, followed by intrathecal chemotherapy 2x/wk untilclear, then weekly x 4-6 wk,阴性,阳性,观察，有症状时重复腰穿,每周两次阿糖胞苷或甲氨喋呤的鞘内治疗，直至清除干净，然后继续每周一次大约46周的鞘内注射。,Concurrent use of CNS RT with high-dose cytarabine, IT methotr

13、exate, or IT liposomal cytarabine may increase risk of neurotoxicity.,M4 、M5 、双表型、高白者（ WBC 100,000/mcL）在第一次缓解时应作腰穿。 包括中枢神经系统（C N S）在内的髓外侵犯在A M L不常见，C N S-L发生率不到1%。 2 0 0 4年N C C N更新了对C N S及实体器官侵犯的指南。出现明显神经系统体征或症状的患者应进行影像学检查以明确是否存在颅内出血、软脑膜疾病、脑或脊髓的实质病变。如果症状持续存在并且排除了出血和肿瘤损伤，待凝血紊乱被纠正并提供足够的血小板支持下行腰穿（L P）

14、以明确诊断和治疗。不建议在诊断时常规进行L P筛查。但对有C N S-L高危因素如单核细胞类型（M 4或M 5）或诊断时高白细胞（100 000/ml）的患者，应在缓解期进行诊断性L P。,支持治疗(1 of 2),一般治疗 在微生物流行病学和耐药模式基础上，选择抗生素，包括抗真菌药物，最好达到个体化。 年老患者化疗结束后可考虑给予生长因子，值得注意的是，这可能会干扰骨髓像的观察。评估骨髓是否缓解前，至少停用GM-CSF or G-CSF 7 天。 血制品: 应输注去白细胞血制品； 对于接受免疫抑制治疗(fludarabine, HSCT)的患者，血制品应予以照射； 根据Hgb 小于8 g/d

15、L 或当地指南或贫血症状，决定输注红细胞;血小板 10,000/mcL 或有出血症状，输注血小板。,考虑行HSCT者，可作CMV检测 肿瘤溶解综合征预防：水化、利尿和碱化尿液（可能增加磷酸盐是禁忌）和 别嘌呤醇。 临床证据显示，肿瘤溶解综合征和有问题的高尿酸血症或不能忍受口服药物：考虑rasburicase 。 对所有进行大剂量阿糖胞苷治疗的患者，每天都用生理盐水或类固醇眼药水滴眼睛，每天四次，直到完成阿糖胞苷24小时后 。,对于初诊白细胞大于100,000 /mcl或单核细胞性白血病的缓解患者，应筛查中枢神经系统疾病白血病。 患者接受高剂量阿糖胞苷治疗（特别是那些肾功能受损或病人大于60岁）

16、 ，有小脑毒性危险 。 在每次应用阿糖胞苷前，应进行神经功能评估，包括试验性眼震，含糊不清的讲话，以及辨距障碍。 对于因肿瘤溶解导致肌酐迅速升高的患者，高剂量阿糖胞苷应该停止，直到肌酐恢复正常。 在今后的治疗中，这部分病人不应再用大剂量阿糖胞苷。,支持治疗（ APL，2之2 ）,临床凝血和显性出血： 输注血小板，维持在50,000 /mcl 冷沉淀补充纤维蛋白原和新鲜冰冻血浆补充凝 血因子。 每天检测凝血功能直到凝血功能恢复正常。,白血病分化综合征： 保持高度的警惕，如发热，白细胞增加至 10,000 /MCL，呼吸急促，低氧血症，胸腔或 心包积液）。并监测容量负荷过重和肺部情 况。 在第一次

17、出现白血病分化综合征迹象或症状， 如呼吸受损（缺氧，肺部浸润，心包或胸腔积 液），给予地塞米松（ 10毫克，一天两次， 连用3-5 天，最长可超过2周）。 考虑中断全反式维甲酸治疗，直到缺氧症状得到解决。,复发APL患者或全反式维甲酸治疗后白细胞升高的患者，中枢神经系统疾病的风险增加。预防性鞘内注射治疗正在评估中。 白细胞分离术，不建议常规用于高白细胞计数的APL，因为其白血病生物学特性不同;然而，在威胁生命的情况下，白细胞分离术可谨慎采用。,三氧化二砷监测,开始治疗前 心电图QTc间期延长的评估 血清电解质（钙，钾，镁）和肌酐 治疗中 保持K浓度高于4毫克当量/分升 保持镁浓度高于1.8毫克

18、/分升 患者绝对QTc间期大于500 millisec要重新评估 （诱导治疗中每周评估一次，每次缓解后治疗前评估一次）,疗效标准,形态学完全缓解,骨髓原始细胞小于5 无髓外病变 不能见到含Auer小体的原始细胞 如对是否完全缓解存有疑问，应在一周内复查。 如未见骨髓小粒，应行骨髓活检。,完全缓解,绝对中性粒细胞计数大于1000/mcL 血小板10万/mcl 没有髓外病变的证据 形态学CR:脱离输血 细胞遗传学CR- 遗传学恢复正常 分子生物学CR分子检测阴性,部分缓解,骨髓中原始细胞减少50以上，且其比例到达525。 外周血细胞计数恢复正常 未达到CR的，视为治疗失败 复发是指外周血出现原始细

19、胞或骨髓中原始细胞大于5，不是由其他原因所致（例如巩固治疗后骨髓恢复）或髓外复发。,治疗中监测指标,诱导治疗:,每天监测血常规（在化疗期间每天监测分化情况，白细胞恢复至大于500/mcL时隔一天一次，直至正常或白血病持续存在）。每天监测血小板直到脱离血小板输注为止。 生物化学监测，包括电解质，尿素氮，肌酐，尿酸，和PO4，直到肿瘤溶解的危险结束为止。,化疗完成后7-10天进行骨髓抽吸/活检，确定是否骨髓增生不良。 如果骨髓增生不良，然后外周血液恢复时重复活检判断是否缓解。如果初诊时细胞遗传学异常，缓解时评价应包括细胞遗传学 如果没有骨髓增生不良或不确定，714天内重复活检，以判断白血病是否持续

20、存在。,缓解后治疗,每周两次监测血常规 生化指标监测，化疗期间每天监测电解质 化疗后门诊监测：血常规和分类、电解质，每周2-3次直到恢复。 只有外周血计数异常或未能在5周恢复的患者行骨髓穿刺。 高危患者，包括预后差的细胞遗传学异常、治疗相关白血病、骨髓增生异常综合征前驱病史，或2个或以上获得CR的患者，复发风险增加，可考虑早期非亲缘供者配型。,基因突变和预后,讨 论,急性早幼粒细胞白血病(APL),15号染色体上急性早幼粒细胞白血病基因（PML)与17号染色体上维甲酸受体（RAR）基因所形成的融合基因是A P L的分子学标志。 几乎同时，人们通过临床观察发现维甲酸可有效诱导A P L细胞分化，

21、并逆转凝血功能异常，这一发现导致A P L的治疗策略与A M L其他亚型显著不同。,为了减少凝血功能障碍导致的死亡，应在形态学、免疫学和DIC表现基础上，一旦考虑APL，即可应用ATRA和蒽环类抗生素，不必等待分子生物学结果证实诊断。如果APL诊断不被遗传学和分子生物学检查所证实，可停用ATRA，之后按其他AML治疗方案治疗。,诱导治疗加不加D,在上海的试验中采用全反式维甲酸（A T R A）单药治疗，C R达8 5%。 美国一协作组试验比较了A T R A与D A（3+7）的诱导治疗结果，C R均为7 0%。 法国A P L 9 1试验设立了两个治疗组：一组先用A T R A，之后应用D A

22、；另一组A T R A与化疗同时应用，结果显示两组C R相似，均为9 2%，但2年复发率不同，A T R A治疗后序贯应用D A的患者2年复发率为1 6%，而A T R A+化疗的患者2年复发率仅6%。,意大利G I M E M A 9 3试验和西班牙P E T H E M A试验中A P L诱导方案简化为A T R A+去甲氧柔红霉素（I D A），缓解率达9 5%。这一结果引起是否需要应用A r a-C的讨论。,危险度分层,西班牙PETHEMA LPA94试验表明，以WBC 10,000/mcl和 platelets 40,000/mcl定义为低危患者，CR率为91； 五年复发率：低危4%

23、；中危(WBC 10,000 platelets 10,000)。 诱导期间出现死亡的不良指标有：WBC 10,000, age 60, creatinine 1.4 和男性。,诱导治疗加不加A,French APL2000试验中，WBC小于10,000的年龄小于60岁，接受ATRA+蒽环类加或不加阿糖胞苷的方案诱导，采用阿糖胞苷巩固治疗： 加阿糖胞苷组CR率为99 不加阿糖胞苷组CR率为94 而两年生存率分别为93、72%，有显著差异。,一项报告综合分析了PETHEMA 99和法国 LALA 2000试验结果，表明： 在WBC小于10,000的年龄小于65岁的患者中，含或不含阿糖胞苷的诱导方案CR率相似，但3年复发率分别为14.3，4.2(P=0.03)； 而在WBC10,000的患者中，含或不含阿糖胞苷的诱导方案CR率分别为95，84，3年生存率分别为92，81(P=0.18)；,基于上述试验，对于中低危患者建议诱导治疗包括蒽环类药物与A T R A联合。在没有临床试验的情况下，高危患者可加用阿糖胞苷以获得更好的疗效。,巩固治疗,A T R A诱导分化作用的起效时间比常规化疗导致的细胞减少所需时间长，因此不建议在开