糖尿病脂肪肝南通.ppt

1、复旦大学附属中山医院 卞华,糖尿病与非酒精性脂肪性肝病,NAFLD的定义及流行现状,NAFLD 患病率 普通人群：20-30% 糖尿病前期/糖尿病: 24-33% / 80% 肥胖患者： 80%,中华内分泌分会肝病与代谢学组，中华内分泌代谢杂志 2010;26(7)：531-534,2,NAFLD 代谢综合征的新组分, 与代谢综合征密切伴随 预测代谢综合征的发生 预测2型糖尿病发生 预测心血管疾病 NAFLD患者是2型糖尿病和心血管疾病 的高危人群,.,Lancet Diabetes Endocrinol. 2014:901-910.,糖尿病是NAFLD发生NASH和 肝纤维化的危险因素,高血

2、糖,糖尿病的代谢状态和NAFLD的病理之间存在复杂的相互作用 单纯性脂肪肝，在2型糖尿病中也并非良性病程，随着病程的延长也可导致肝脏损害及纤维化 合并糖代谢异常的NAFLD患者更易发展为NASH NASH患病率：糖尿病患者 63-87% 非糖尿病患者 20-30 % 糖尿病加速NAFLD向纤维化的进展（肝纤维化 22-89%） 伴有NAFLD的2型糖尿病肝病NASH及肝纤维化风险增加至少2倍 伴有NAFLD的2型糖尿病肝病相关死亡率增加 10 倍 总体死亡风险增加 2.23.3倍,Leite NC, et al. Liver Int. 2011 May;31(5):700-706 Doyche

3、va I,et al. J Diabetes Complications. 2013 May-Jun;27(3):293-300 Manchanayake J, et al. J Gastroenterol Hepatol 26:510516 Cusi K. Diabetologia.2016 Apr 21. Epub ahead of print Luger M et al. Obes Surg.2016 Mar 17. Epub ahead of print,4,Cusi K.Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 765781,Type 2 DM,NAF

4、LD,NASH,fibrosis,2型糖尿病加剧NAFLD进展的可能机制,Selective Hepatic Insulin Resistance,Beta Cell Deficiency,Inflammation(Systemic and Intra-hepatic) and Activation of the Innate Immune System Oxidative Stress Signaling and Oxygen Species ER Stress FFA Diacylglycerol(DAG) Cholesterol Lysophosphatidylcholine, Lipo

5、lysis from Adipocytes Hepatic de novo Lipogenesis(SREBP1c),Systemic and Hepatic Insulin Resistance,Compensatory Hyperinsulinemia,Hyperglycemia Advanced Glycation,Williams KH, et al. Endocr Rev. 2013 Feb;34(1):84-129,Relative Insulin Deficiency, FA -oxidation Extra-hepatic Transport of TG,Hepatocyte

6、Fat Pool,Compensatory hyperinsulinemia,5,我国糖尿病人数众多,NAFLD 患病率 糖尿病前期/糖尿病: 24-33% /60-80% (国外报道) 我国糖尿病患者约1.1亿(11.6%) 糖尿病前期患者约 4.9亿(50.1%) 推测我国糖代谢异常人群中NAFLD患病人数众多 我国糖代谢异常患者中： NAFLD, 尤其是NASH、肝纤维化的患病率？ 脂肪肝的严重程度及严重程度的差异对糖代谢的影响？,Xu Y et al. JAMA;2013 Sep 4;310(9):948-59 中华内分泌分会肝病与代谢学组，中华内分泌代谢杂志 2010;26(7)：5

7、31-534,6,NAFLD、NASH及肝纤维化的诊断方法,肝脏定量超声 无创、低廉、简便 能准确定量脂肪含量 在大规模人群的肝脏脂肪含量和糖脂代谢参数的量效关系研究,NAFLD+糖代谢异常,评价脂肪肝,评价炎症、纤维化,7,中山医院内分泌科住院糖尿病人肝酶增高检出率,Yan Yan, Gao Xin et al. Unpublished data,不同糖代谢人群肝酶状况,注: *P 0.05 vs. NC,*P0.01 vs. NC; #P0.01 vs. IGR; P0.01 vs. NT2DM.,*,*#,*,*#,#,*#,#,肝酶增高检出率%,糖代谢异常人群中肝酶增高检出率 29.5

8、%,*,9,卞华 高鑫 未发表数据,肝酶异常原因的构成比,10,卞华 高鑫 未发表数据,超声诊断NAFLD检出率,注: *P0.01 vs. NC; # P0.01 vs. IGR; P0.01 vs. NT2DM.,*,*#,#,*,*#,#,11,卞华 高鑫 未发表数据,定量超声肝脏脂肪含量结果,注:*P0.01 vs. NC; #P0.01 vs. IGR; P0.01 vs. NT2DM.，LFC中位数,*,*#,*,*,*#,*,排除其他可能损肝因素后,12,卞华 高鑫 未发表数据,肝脏脂肪含量(MRS)与糖尿病病程的关系,注：偏相关分析，校正因素：性别、年龄、BMI和口服降糖药、降

9、脂药、注射胰岛素情况。,注：P 值表示四组间LFC总体比较结果；*表示与病程0-5年组比较 P0.05。,r = -0.233, P0.01,肝脏脂肪含量与进展性纤维化的关系,注：P值表示三组间参数总体比较结果；*表示与NFS-1.455组比较，P0.05；#表示与NFS= -1.4550.676组比较，P0.05。,r = -0.164, P0.01,NAFLD进展性纤维化和糖尿病病程,Logistic回归分析NAFLD患者发生进展性纤维化的危险因素：,注：因变量：NFS评分等级；自变量：糖尿病病程、腰围、收缩压、RBC、Hb、WBC、TC、TG、APO-B、ALT、AST、-GT；校正因素

10、：性别。,注：*表示与 第1组比较，P0.05；# 表示与 第2组比较，P0.05,r =0.281, P0.01,糖尿病病程可能是NAFLD发展为进展性肝病的危险因素,NAFLD患者NAFLD Fibrosis Score评分情况：,住院T2DM患者进展性纤维化检出情况,张林杉 高鑫 未发表数据,Leite NC, et al. Liver Int,2011,31:700-706. Amarapurka DN, et al.Ann Hepatol,2006,5,:30-33. Gupte P,et al. J Gastroenterol Hepatol,2004,19:854-858. Pr

11、ashanth M, et al.J Assoc Physicians India,2009,57:205-210.,17,Sobhonslidsuk A eal.Asian Pac J Cancer Prev.2015;16:1789-94.,Yilmaz Y et alDiabetesComplications.2014 :328-31.,评分标准,NAFLD病理学诊断采用NAFLD活动性评分(NAS积分)和肝纤维化(S)分级 NAS积分(08分) : 肝细胞脂肪变性: 0分( 66%) 小叶内炎症( 200倍镜计数坏死灶) : 0 分(无) ; 1分( 4 个) 肝细胞气球样变: 0分,

12、无; 1分,少见; 2分,多见 NAS 4分则可诊断NASH,介于两者之间者为NASH可能；S分为04级：,肝脏特征,总人群(n=131）,ALT正常患者（n=29）,卞华 高鑫 未发表数据,卞华 高鑫 未发表数据,卞华 高鑫 未发表数据,卞华 高鑫 未发表数据,糖代谢异常的NAFLD患者肝脏组织学病变严重，普遍存在炎症及纤维化；肝酶正常不能排除炎症、纤维化；有学者建议对所有合并糖尿病的NAFLD均进行肝脏病理活检,卞华 高鑫 未发表数据,2型糖尿病使肝癌的发生风险增加,丹麦 study：随访16年 NAFLD患者与非NAFLD患者标化HCC发病率比值：4.4 根据不同的研究人群（普通人群为基

13、础自然病程vs.有无肝纤维化或肝硬化的临床研究人群）不同，从进展性肝纤维化或肝硬化随访5年7.6%到大规模随访5.6年仅0.25% NASH相关的HCC每年增加9%，NASH 是美国肝硬化及肝移植的第二大原因 原发性肝癌中 48% 丙肝 26% 脂肪肝 14% 酒精肝 8% 乙肝 NAFLD患者发生HCC危险因素 年龄大于70岁，糖尿病，高血压，肥胖者，PNPLA3rs738409 CG的基因多态性 2型糖尿病患者，HCC的发生风险增加2-4倍 糖尿病合并肥胖患者，HCC风险增加10倍 NAFLD所致的肝癌可以由肝硬化引起，但是也有约三分之一的患者不存在肝硬化即可发生肝癌,Cusi K. Di

14、abetologia.2016 Apr 21. Epub ahead of print Cusi K. Endocrinol Metab Clin N Am 2016765781,卞华 高鑫 未发表数据,NAS积分与代谢紊乱及肝酶正相关,卞华 高鑫 未发表数据,纤维化评分与代谢紊乱及肝酶正相关,卞华 高鑫 未发表数据,DM合并NAFLD患者更易发生CVD及微血管病变,Armstrong MJ et al. Hepatology.2014 ,59(3):1174-97,DM合并NAFLD患者更易发生CVD病变,Cusi K.Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016)

15、 765781,DM合并NAFLD患者更易发生微血管病变,横断面及前瞻性研究显示，伴有糖尿病的NAFLD 患者eGFR及微量白蛋白尿增加，且NASH及肝纤维化患者较单纯脂肪肝患者肾脏损害更明显 糖尿病视网膜病变相关研究几乎为空白，一项针对2103 名受试者的研究显示伴有糖尿病的NAFLD 患者增殖性及需要激光治疗的视网膜病变增加(OR, 1.8 1.13.7),Cusi K.Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 765781,筛查及评估,在高危人群中筛查-如2型糖尿病、肥胖患者中筛查NAFLD 重视在NALFD合并2型糖尿病的患者中评估代谢紊乱和糖尿病并发症

16、 重视在NALFD合并2型糖尿病的患者中评估肝脏不良结局 建议每位NAFLD患者使用无创评分系统评价脂肪肝 如有进展性纤维化建议弹性超声和肝脏病理活检,评估及随访,对不存在代谢紊乱的NAFLD患者，建议每2年随访 对存在NASH 和/或纤维化患者需每年随访 对NASH 肝硬化患者每6月随访 随访内容包括生化指标、合并症及纤维化评估 必要时5年随访肝穿刺,2016EASLEASDEASO指南,NAFLD的诊断,临床表现：可无明显症状及体征或伴有乏力、消化不良、肝区隐痛等症状，常伴超重/肥胖、糖尿病、MS等症状 实验室检查：转氨酶正常/升高 辅助检查：B超示脂肪肝（最常用，敏感性低） CT、MRS

17、、病理提示脂肪肝 脂肪肝评分最有效的是脂肪肝指数（FLI）、SteatoTest及NAFLD肝脂肪评分 无法进行或不能进行影像学检查（如大规模流行病学研究），血清指标和评分是诊断脂肪肝可选的方法,2016EASLEASDEASO指南,Lipid peak / water peak was 0.45 by 1H MRS Liver fat content was 45% by pathologic diagnosis（20）,Lipid peak / water peak was 1.98 by 1H MRS Liver fat content was 80% by pathologic dia

18、gnosis （20）,1H MRS:直接测定肝细胞内甘油三脂的含量,肝脏脂肪含量=脂峰下面积/（脂峰下面积+水峰下面积） 脂肪肝5.5%,NASH的诊断,NASH 肝脏病理活检是了解是否存在NASH及其严重程度的唯一有效“金标准”,没有一项无创的检查可替代 细胞角蛋白-18片段 (肝细胞凋亡的标志）对NASH的诊断有轻度的准确性（敏感性66%，特异性82%）,2016EASLEASDEASO指南,肝纤维化的诊断（实验室检查）,无创生化指标包括透明质酸、金属蛋白酶类-1组织抑制剂、铁蛋白、尿酸、AST/ALT比值或衍生的一些公式等 一些纤维化的公式包括FIB4指数、NAFLD纤维化积分、增强肝

19、纤维化（ELF）和FibroTest等 这些评分能很好地区分S3与S3，阴性预测值（NPVs）高于相应的阳性预测值（PPVs），可用于排除严重疾病,2016EASLEASDEASO指南,糖代谢异常患者中诊断NASH的ROC曲线,38,Hyysalo J,et al. J HepatoL,2014:839-846.,NAFLD liver fat score= -2.89 + 1.18 代谢综合征 (是=1/否=0) + 0.45 2型糖尿病(是=2/否=0) + 0.15 空腹胰岛素(mU/L) + 0.04 AST (U/L) 0.94 AST/ALT API score=AST (U/L)

20、/血小板计数 (109/L),NAFLD liver fat score，API score 阳性预测性均高，阳性患者高度提示NASH，建议肝脏病理活检,糖代谢异常患者中诊断肝脏进展性纤维化(S2)的ROC曲线,39,NAFLD liver fat score= -2.89 + 1.18 代谢综合征 (是=1/否=0) + 0.45 2型糖尿病(是=2/否=0) + 0.15 空腹胰岛素(mU/L) + 0.04 AST (U/L) 0.94 AST/ALT FIB-4 score=年龄 (岁)AST (U/L)/(血小板计数 (109/L) ALT(U/L)1/2) NAFLD Fibros

21、is Score= -1.675+0.037年龄(岁) + 0.094 BMI(kg/m2) +1.13空腹血糖受损/糖尿病(是 +1, 否 +0)+0.99AST/ALT比值0.013血小板计数(109/L)0.66白蛋白(g/dl),McPherson S, et al.Gut,2010 ,59:1265-1269,肝纤维化 弹性超声是明确肝纤维化的一种新型的手段 瞬时弹性成像能更好地检测到肝硬化，而非进展性纤维化 其假阳性率高于假阴性率且NPV高于PPV，因此用于诊断桥样纤维化或肝硬化的价值不足 在高BMI和或胸壁厚时结果不可靠 在一项大规模未加选择的欧洲系列研究中，高达20%的结果不可

22、信，主要是在肥胖的NAFLD患者 加权磁共振成像和弹性磁共振是目前诊断肝纤维化新的影像方法，弹性磁共振较弹性超声诊断肝纤维化的准确性增高 -有待于进一步证实,肝纤维化的诊断（影像学检查）,通过血清生物学标记评分和或弹性成像来识别进展性纤维化或肝硬化准确性低，根据临床情况需要肝活检来确认,2016EASLEASDEASO指南,肝脏病理活检穿刺适应症,NAFLD诊断仍不明确者； NASH或者进展性肝纤维化的高危患者（合并代谢综合征、糖尿病、或NAFLD 纤维化评分1.455）,42,已有证据： 二甲双胍 TZDs GLP-1受体激动剂 DPP4抑制剂 SGLT2抑制剂 维生素E ARB 他丁类 黄

23、连素,改善生活方式为一线治疗,NAFLD治疗,生活方式治疗,是NAFLD治疗的基础 对超重或肥胖(腹型肥胖)的NAFLD患者，首选以减轻体重为目的的生活方式治疗，减轻体重7-10%。 生活方式的干预能安全有效的改善NAFLD的肝酶、影像学及组织学 体重下降5%可改善脂肪含量，7%可改善NAS，纤维化无获益 建议每天减少摄入500-1000大卡，每周体重下降0.5-1Kg 除了限制热卡摄入及加强体力活动等方式外,摄食的种类也有影响 多不饱和脂肪酸饮食改善了NAFLD患者生化及影像学 低胆固醇饮食改善了小鼠肝脏游离胆固醇的积聚并减轻了NASH 避免高果糖食品和饮料 每周150-200分钟中等强度有

24、氧运动；阻抗运动同样有益，可增加肌肉骨骼健康，降低代谢风险因素 超过50%的患者不能达标，需要采取个体化药物治疗,药物治疗,治疗人群 进展性NASH（桥状纤维化和肝硬化） 伴纤维化进展风险增加（年龄50；糖尿病患者；代谢综合征；谷丙转氨酶升高等）的早期患者 具有高坏死炎症活动的活动性NASH 如药物治疗6个月ALT无明显下降则应停止治疗;对于基线ALT正常人群，尚未有明确的建议 目前没有一种药物进入临床三期试验，并且没有一种经政府监管机构许可的治疗NASH的药物,保肝抗炎药物,有争论，以下患者可合理选用： 经基础治疗3-6个月仍无效，且伴肝酶增高、MS、2型糖尿病伴NAFLD患者 肝活体组织检

25、查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者 合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者 疗程通常需要612个月以上,TZDs,噻唑烷二酮类药物（TZDs）为PPAR-激动剂 增加脂肪组织对胰岛素的敏感性 降低脂肪分解，减少外周脂肪组织释放的游离脂肪酸向肝脏流动 吧吡格列酮能使肝脏组织学获益，改善脂肪含量，气球样变及炎症，不能改善肝纤维化，但可以减少纤维化进展风险。 长达2年的罗格列酮治疗并没有导致进一步组织学的改善 75%的患者体重增加2%以上 体重增加原因主要是由于胰岛素敏感性增加及脂肪组织TG的积聚所导致，而并非主 要由水钠潴留引起 安全性： 极罕见增加充血性心衰发生，可降低心血管事件的发生 对绝经后

26、妇女有增加骨质疏松的风险 关于膀胱癌，目前10年的研究没有发现相关风险增加,血清转氨酶小于3倍正常值上限、无肝功 不全或失代偿期肝硬化等情况，可安全使用 非糖尿病患者可以使用,二甲双胍,二甲双胍对于改善ALT、肝脏脂肪含量、炎症的结果不一 近期几项meta分析显示,二甲双胍并不能改善NASH患者的组织学指标 二甲双胍对ALT的影响可能通过其减重作用获得 二甲双胍对肝癌具有抗肿瘤的活性，但是大都数回顾性研究且证据不是很充分 考虑到使用二甲双胍对于肝组织学无显著益处，因此不推荐作为成人NASH患者的特异性治疗措施,血清转氨酶小于3倍正常值上限 无严重肝功能不全或失代偿期肝硬化 可安全使用,大部分患

27、者在减肥手术后 体重下降，代谢参数的改善 肝脏脂肪变性, 脂肪性肝炎、纤维化病变表现为改善或完全恢复 但研究结果的异质性较高,Clin Gastroenterol Hepatol .(2008). 6(12): 1396-1402. Obes Surg. 2015 ,25:2280-2289.,减肥手术,GLP-1受体激动剂,Armstrong MJ, et al.Lancet. 2015,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂对NALFD 治疗结果不一致，大部分为阴性结果 西格列汀报道可以使ALT水平降低或不变，然而组织学变化不明确 维格列汀治疗糖尿病伴轻度脂肪肝的患者6个月，肝脏脂肪含量由7.

28、3% 降低至5.3%,动物模型中SGLT2抑制剂有抗纤维化作用 人体研究中SGLT2抑制剂可以降低ALT水平 近期两项RCT研究显示 26 周坎格列净与安慰剂比较(n = 2313 ) 52周坎格列净与西格列汀比较(n =1488 ) 坎格列净较对照组相比均可以有效降低ALT水平 机制 通过降低血糖及减轻体重，增加胰岛素敏感性，达到降低肝脏脂肪含量 具体机制有待进一步研究,SGLT2抑制剂,抗氧化药物,氧化应激是NAFLD易肝脏损害的原因 抗氧化药物 熊去氧胆酸仅出现一些生化指标水平的改善但无组织学的改善 维生素E可改善肝脂肪含量及小叶炎症 在IIb期FLINT试验中，非肝硬化NASH患者服用

29、奥贝胆酸72周可减少所有NASH的损伤同时改善肝脏纤维化 有报道显示长时间的使用维生素E可以增加总死亡率，出血性中风的风险，50岁以上前列腺癌发病率，维生素E的安全性问题值得重视 美国胃肠病协会指南建议除伴糖尿病的脂肪肝外均可以使用维生素E(维生素E对胰岛素抵抗有影响） EASL 建议维生素E可以用于治疗非肝硬化非糖尿病的NASH患者，但是在强烈推荐前仍需要深入的研究,调脂药物,70%的NASH病人伴有脂代谢异常，调脂药物可能会是治疗NAFLD有希望的药物 降脂药的研究结果很少 他汀类药物可以降低伴高脂血症的NAFLD患者ALT水平及影像学的脂肪含量 开始使用他汀类药物3个月内出现肝酶水平翻倍

30、，包括基线肝脏血检结果异常的个体，考虑停止他汀类药物 小样本研究显示n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）可以降低肝脏脂肪含量，但对组织学结果无作用 最近研究提示依折麦布无疗效 调脂药物可以在NAFLD患者中安全使用,ARB,ARB可抑制肝脏星型细胞的活性，减少胶原合成和肝脏纤维化 仅2项关于此方面的RCT研究显示其能改善ALT水平、影像学脂肪含量及NAS积分,糖尿病患者易伴发高血压及脂代谢紊乱-合理使用他丁类和ARB类药物可改善血压、防治糖脂代谢紊乱及心脑血管病变,己酮可可碱,是TNF-受体激动剂和非选择性磷酸二酯酶抑制剂 两项小样本研究对NASH进行了12个月的研究 一项研究（n=30）发现无组

31、织学改变 另一项研究(n = 26) 发现能改善脂肪变、炎症及纤维化,56,PLOS ONE. August 7, 2015,黄连素治疗伴糖代谢异常脂肪肝,57,PLOS ONE. August 7, 2015,服用单剂量黄连素HFD大鼠肝脏糖脂 代谢相关基因发生了改变,糖尿病伴脂肪肝患者药物治疗经验,生活方式调整，随访，是基础 可加用吡格列酮，二甲双胍，GLP-1激动剂，DPP-4抑制剂,SGLT2抑制剂 胰岛素治疗增加体重，但是不会加重NAFLD 急性胰岛素输注时，可以有剂量依赖的NAFLD恶化 慢性胰岛素治疗改善脂肪组织胰岛素敏感性，减少FFA转运入肝及肝脏脂肪含量 抗氧化药物维生素E建

32、议不在糖代谢异常患者中使用 胰岛素抵抗？ 高血压患者：首选ACEI/ARB降压 脂代谢紊乱: 肝酶轻度增高时可安全使用调脂药 中药：如小檗碱的使用,病 例,第一次入院病史（1）,患者，女性，54岁， 体检发现脂肪肝7年，肝酶伴血糖升高1周 7年前单位体检时查腹部B超发现脂肪肝，无不适，当时未查肝功能、血糖、血脂等指标，未引起重视。1周前脂肪肝门诊就诊检查发现FPG 6.4mmol/L，2hPG 12.2mmol/L，TC 5.95mmol/L，TG 1.88mmol/L，HD L-c 1.4mmol/L，LDL-c 4.17mmol/L，肝功能示：ALT 103U/L，为进一步治疗收治入院,第

33、一次入院病史（2）,既往史：高血压史，腰椎间盘突出，膝关节骨关节炎病史 传染病史：曾患有“急性黄疸型肝炎”，后痊愈。 重要药物应用史：否认特殊药物使用史 手术史外伤史：否认手术、外伤史 个人史：否认饮酒史、吸烟史 家族史：无,第一次入院病史（3）,体征： R：80 次/分 BP：140/ 100 mmHg, 身高 163 cm，体重 72 kg，BMI 27.1 kg/m2 腰围 87 cm，臀围 93cm，腰臀比 0.94 。 神志清晰，精神尚可，呼吸平稳，腹型肥胖， 颈软，甲状腺未及肿大，心肺（-）。 腹部平软，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛， 其它无阳性体征。,第一次入院病史（4）,实验室检查： 肝功能： ALT 84U/L AST 50 U/L AKP 54U/L GGT 26U/L 血脂谱：TG 1.7mmol/L TC 4.58mmol/L, HDL-C 0.96mmol/L LDL-C 2.85mmol/L 肾功能： Cr 57 umol/L UA 357 umol/L 甲乙丙戊肝炎标志：阴性 GADA: 阴性 HbA1c：6.4% OGTT ：,第一次入院病史（5）,辅助