2025风湿免疫病患者结核病诊治及预防实践指南

2025风湿免疫病患者结核病诊治及预防实践指南我国结核病负担居全球第3位[1]。人感染结核分枝杆菌(MTB)后绝大多数并不直接发生活动性结核病(ATB),而是处于无临床症状的潜伏结核感染(LTBI)状态。据估算，2013年我国结核潜伏感染率为20%[2],处于LTBI状态者有5%~10%可能在一生中会发生ATB,成为新的传染源[3]。风湿免疫病(RD)以免疫功能紊乱为主要特点，人群的2~5倍。我国有约2000万RD患者，该患者群体中结核病患病率882/10万，保守估计RD合并结核病ATB都会导致多脏器、多系统损害，合并ATB的RD患者具有临床表现济和社会发展总体规划以及健康中国行动，科学管理RD合并结核病的患者，不仅对RD患者至关重要，也是实现我国结核病防治两大目标即降低会风湿病学分会、中华医学会结核病学分会、中华医学会感染病学分会，愿及价值观，制订《风湿免疫病患者结核病诊治及预防实践指南(2025医学会感染病学分会共同发起。由推荐意见分级的评估、制订与评价 证据小组和指南外审专家组共同构成。(1)指南指导委员会：由中华医学划书、监督指南制订流程、审定全文，提供咨询指南的制订工作。利益冲突声明表可联系工作组获取。(2)指南共识专家结核病预防控制、指南方法学等各领域专家组成。主要职责是确定人群、干预措施、对照和结局(PICO)问题，指导秘书组完成证据搜集和评价、证据分级和形成决策表；为推荐意见投票以达成共识。(3)指南秘书组：要职责为调研临床PICO问题，起草指南计划书，详细记录指南制订全过程，协调指南制订相关事项，撰写指南全文并提交指导委员会审核。(4)责是完成文献检索和证据分级，制作证据总结表，形成推荐意见决策表。(5)指南外审专家组：由未直接参加本指南制订的相关领域专家组成，本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(IPGRP)进行双语注册 南的指导原则(2022版)》[5],符合指南研究与评价工具Ⅱ(AGREEⅡ)[6]的要求。按照卫生保健实践指南的报告条目(RIGHT)[7]报秘书组针对国内外结核病筛查、诊治与预防指南相关高质量系统评价进行分析，通过对相关领谈，初步形成18个临床问题。指南秘书组以在线问卷(https:///)的形式，邀请国内各级医院119名风湿免疫科、结核科、感染科、呼吸科等医务工作者对临床问题重要但尚未纳入的问题。分值为5~1分：5分表示至关重要，4分表示比较重要，3分表示一般重要，2分表示不太重要，1分表示不重要。最终依据重要性评分遴选出本指南拟解决的14个临床问题。六、证据的检索局PICO原则对其进行解构，并根据解构的问题检索。检索中国知网、万Library和WebofScience等中英文数据库，检索式由“风湿免疫病”文相关词汇以及逻辑符号组合而成，检索时间为从建库到2025年1月，语种不限，发表状态不限。研究类型为系统评价或荟萃分析、随机对验、队列研究、病例对照研究、横断面研究等。同时，对风湿免疫病与结价、荟萃分析进行方法学质量评价，采用偏倚风险评估(ROB)量表对纳评估工具(QUADAS-2)量表对纳卫生保健质量和研究机构(AHRQ)量表对纳入的横断面研究进行评价。证据和推荐意见进行分级(表1)。基于非直接证据或专家意见、经验形者的偏好与价值观、干预措施的成本、可及性等利弊平衡后，提出25条推荐意见。于2024年5月进行第1轮德尔菲推荐意见调查，邀请26位专家参加共识，24位专家对推荐意见进行反馈，达成共识率100%(同意率≥75%为达成共识)。于2024年8月扩展专家范围，进行第2轮德尔菲推荐意见调查，邀请22位专家参加共识，20位专家对推荐意见进行反馈，达成共识率100%(同意率≥75%为达成共识)。两轮德尔菲法推荐意见调查，前后共收集到198条反馈建议。于2024年9月21日进行面对面讨论和进一步修改，形成最终推荐意见。共识强度通过第3轮德尔 例≤75%,但“明显利大于弊”与“可能利大于弊”比例之和超过85% (或“明显弊大于利”比例≤75%,但“明显弊大于利”与“可能弊大于利”比例之和超过85%)达成弱推荐。本指南计划在3~5年内对推荐意见进行更新。更新方法将按照国际指南更 (RCT)研究，尤其是含有利福类药物的短程预防方案的RCT研究非常推荐。此外，在RD患者中，新型抗结 (如淋巴细胞亚群)对指导结核病预防的意义、免疫调节疗法(母牛分枝杆菌疫苗、宿主导向治疗等)的预防效果、预测结核发病风险的生物标志对于RD患者中的儿童和孕妇，因证据非常有限，尚无法确定本指南的推临床问题1:哪些RD人群需要进行结核病筛查?推荐意见1:活动性RD患者，尤其是需要长期免疫抑制治疗的患者，建推荐意见2:拟使用肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)治疗的RD患者，推荐进行LTBI筛查(1A);拟使用小分子靶向药，包括但不限于托法替布的推荐意见3:拟长期使用中大剂量糖皮质激素(泼尼松当量≥30mg/d,疗程4周以上)的RD患者，尤其是系统性红斑狼疮(SLE)患者，建议进行LTBI筛查(2C);使用免疫抑制剂的RD患者，如有条件可考虑进行LTBI筛查(2D)。其发生ATB的风险明显升高，且感染后易播散，病情较重[11]。在指南和我国专家共识均推荐对拟使用TNFi治疗的患者进行LTBI筛查[12-14]。此外，使用其他类型生物制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等都可能会不同程度增加LTBI的结核活动风险，针对RD患者中结核活动高风险人群进行LTBI筛查并及早干预可有效降低ATB的发病率死率，具有重大的卫生健康意义和社会效益他克莫司、环磷酰胺以及吗替麦考酚酯等均可床实践中，应个体化评估RD患者结核病的发病风险及筛查获益，考虑是对于SLE患者，荟萃分析及流行病学调查等证据均显示其结核患病率和推荐依据：我国一项基于三级医院的RD患者ATB流行病学调查，采用分阶段整群随机抽样，纳入13550例RD患者，结果显示，RD患者中ATB患病率为882/10万(95%CI:706/10万~1057/10万),是普通人群的2倍左右[4]。亚组分析发现大动脉炎(TA)、贝赫切特综患病率分别为2500/10万、2251/10万和1386/10万，是普通人群(459/10万)的3~5倍[15]。一项纳入35项研究46327例SLE患者的荟萃分析显示，SLE患者ATB的患病率为3.59%(95%CI:2.57%~5.02%),发病率高达1.16/100人年(95%CI:0.69/100人年~1.93/100人年)[16]。因此对一项纳入39项RCT研究的荟萃分析显示[17],与未使用生物制剂的类风湿关节炎(RA)患者相比，接受TNFi治疗的患者ATB风险显著增加(OR=3.98,95%CI:2.30~6.88)。此外，纳入6项RCT研究的亚组分析显示，托法替布高剂量组(10mg,2次/d)较低剂2次/d)ATB发病风险显著增加(OR=7.39,95%CI:2.00~27.31)。我国一项多中心横断面研究显示，RD患者2年内接受中高剂量糖皮质激素(泼尼松当量≥30mg/d)治疗持续超过4周、罹患SLE,是ATB的示，长期接受糖皮质激素治疗(≥15mg/d,疗程4周以上)的RD患者LTBI再活动风险显著升高(OR=15.64,95%CI:2.24~159.75)[18],其中SLE患者的LTBI再活动率最高，达2.22/100人年。此外，免疫抑制剂中，文献报道使用来氟米特(OR或RR范围：4.02~11.7)、甲氨蝶呤(OR或RR范围：1.31~4.62)、环孢素A(OR临床问题2:如何选择结核病的筛查方法?推荐意见4:对于ATB筛查，建议对RD患者联合使用症状筛查、胸部影像和病原学检查，条件允许时可选择胸部CT和分子生物学检查(1B)。推荐意见5:对于LTBI筛查，结核菌素皮肤试验(TST)或y-干扰素释放试验(IGRA)均可使用(1C)。TST更易受到免疫状态的影响，建议优先选择IGRA(2C)。接受免疫抑制治疗时可考虑选择基于酶联免疫斑推荐意见说明：对于ATB,WHO推荐对高危人群可以单独或联合使用症状筛查(包括咳嗽、咯血、体重减轻、发热或盗汗)、胸部影像或快速分子检测进行系统性ATB筛查[21]。多数情况下，症状筛查具有较高的灵敏度和阳性预测值，且简便、便宜，应作为ATB筛查的首选工常的患者中，CT仍可诊断出痰培养阳性的结核患者[23],考虑到部的RD患者，有条件时可优选胸部CT检查。病原学检查是重要的ATB对于LTBI,WHO推荐TST或IGRA均可用于其筛查，结核分枝杆菌重组蛋白皮肤试验(TBST)亦可作为备选[24],但以上都是间接的免有条件时可优先选择。基于酶联免疫斑点技术的IGRA,由于增加了细胞损的RD患者中可能更优[26,27]。从获益方面，依据TST和/或IGRA任一阳性作为LTBI判定标准的筛查方案启动结核病预防治疗(TPT),可有效降低结核发病风险；而单独依据TST结果启动TPT,可能难以达到有效保护；单独依据IGRA的研究数量较少价。TBST的检测原理与TST相似，但在RD人群中尚未检索到TB进行筛查以提高TBI检出率。括咳嗽、咯血、体重减轻、发热或盗汗)、胸部影像或快速分子检测进行系统性ATB筛查[21],但一项横断面研究发现，在胸片正常的肺外结核患者中，胸部CT诊断痰培养阳性结核患者的灵敏度预测值和阴性预测值分别为92%(95%CI:85%~99%)、40%(95%CI:一项关于LTBI检出率的系统综述纳入458项头对头比较研究共204787例受试者，结果显示，与免疫功能正常者相比0.46~0.61)的阳性率，且对TST阳性率的影响更显著[25]。一项纳入17项研究3197例自身免疫病患者的系统综述显示，免疫抑制治疗会影响IGRA(OR=0.66,95%CI:0.53~0.83)和TST(OR=0.51,95%CI:0.42~0.61)的阳性率；糖皮质激素(OR=0.75,95%CI:0.56~0.99)、口服免疫抑制剂(OR=0.68,95%CI:0.52~0.90)、TNFi(OR=0.50,95%CI:0.29~0.88)的使用会不同程度地影响IGRA的斑点试验(T-SPOT.TB)的影响较小(QFTOR=0.65,95%CI:IGRA作为LTBI筛查方法时，TPT可使ATB发病风险下降32% (RR=0.68,95%CI:0.50~0.93);单独使用TST筛查时，TPT并未有效降低ATB发病风险(RR=0.96,95%CI:0.64~1.43);单独使用启动TPT可能较全血干扰素释放试验-结核菌素金标检测(试管法) (QFT-GIT)(RR=1.02,95%CI:0.19~5.58)获益更大，但因研究关于TST结果的解读，考虑到我国人群普遍接种卡介苗，以TST反应硬结平均直径≥10mm作为MTB感染标准；对接受免疫抑制治疗>1个月的患者，则以TST反应硬结平均直径≥5mm作为MTB感染标准[28]。临床问题3:LTBI初次筛查阴性后，是否需要再次进行筛查?推荐意见6:有明确活动性肺结核接触史者，如无临床症状，建议在暴露8周后复测，复测方法首选IGRA(2C)推荐意见7:拟长期使用TNFi和/或糖皮质激素，以及基础疾病为SLE的患者，有条件时建议此后至少每年进行LTBI筛查(2C)。推荐意见说明：机体初次感染MTB后8周内，处于获得性免疫建立的时间窗，可能出现初筛假阴性。对于这部分患者，如无临床症状，建议在MTB明确暴露的8周后复测[29,30]。为尽可能减少增强效应的影ATB的风险。美国风湿病协会在2012年推荐，对于使用生物制剂的RA此外，有证据表明罹患SLE是结核活动的独立危险因素[4],系统综述和荟萃分析显示其结核患病率和发病率均显著升高[16]。考虑到的拟长期使用TNFi和(或)糖皮质激素(可参考泼尼松当量≥15mg/d,>6月/年)的患者，以及基础疾病为SLE的患者，进展为ATB的风险较高，有条件时建议此后至少每年进行LTBI的筛查者，如再次筛查LTBI时转为阳性，在排除ATB的情况下，应考虑启动后8周之内阳转[29]。一项纳入184名近期有明确菌阳肺结核暴露史的健康成年人的前瞻性队列研究显示，初次检测57例(37.5%)QFT结果阳性，62例(40.8%)TST阳性。在80例初次检测QFT结果阴性者中，8周后复测21.2%(95%CI:11.7%~30.8%)发生阳转；81例初次检测TST结果阴性者中，8周后复测29.6%(95%CI:19.1%~40.2%)发生阳转[30]。此外，巴西的一项回顾性研究显示，455例初次TST检测阴性的活动性肺结核接触者，在1~2周后复测TST,6%(28/455)出现增强效应(即第2次TST检测硬结直径≥10mm,且与初次TST检测相比，硬结直径增加6mm及以上)[31]。非常有限的证据显示，在接受TST检测3d之后进行IGRA检测，可能增强IGRA结果并持续数月，且多发生在原本IGRA检测即为阳性的个体中[32]。因此，如初次筛查采用TST,为尽量减少可能对后续检测产生的增强效应，建议复测时选择IGRA。研究显示，RD患者LTBI初筛阴性者，在使用生物制剂治疗过程中，TST/IGRA结果转为阳性的比例为4%~29%[34]。中国台湾地区的一项前瞻性研究显示，150例QFT-G和TST初筛均阴性的RA患者，6例(4%)在接受TNFi治疗期间(3~24个月)QFT-G阳转，且诊断为ATB[35]。韩国一项研究纳入119例QFT-GIT初筛阴性的RA或强直性脊柱炎(AS)患者，在接受生物制剂治疗期间14例(11.8%)患者QFT-GIT结果转为阳性，复测阳转的中位时间为12.3个月，其中2例(14.3%)进展为ATB[34]。此外，意大利的一项前瞻性研究发现，13.6%(34/249)的RA患者在接受TNFi治疗期间(中位时间24单药9个月(9H)TPT方案，无ATB发生[36]。希腊的研究发现，在开始TNFa拮抗剂治疗1年后，29%(20/70)的RD患者出现TST或IGRA阳转，继续随访(27±12)个月，无ATB发生[37]。现临床问题4:RD合并ATB如何进行诊断及鉴别诊断?推荐意见8:RD人群如出现原发病不能解释的咳嗽、咯血、体重减轻、发热或盗汗等，或原发病不能解释的局灶性损害时应警惕ATB(推荐意见9:RD人群合并ATB的确诊主要依据MTB病原学检查，病理学检查是诊断肺外结核(EPTB)的重要手段(1A)。推荐意见10:在缺乏病原学和病理学证据时，应充分考虑临床表现、影合并ATB时，累及肺外脏器的比例高于普通结核患者[4,38]。不典型，肺内、外播散较普通结核患者多见。RD人群A病理诊断比例仅约1/3,多数依据临床表现、影像学检查、免疫学检查及者合并ATB时，病原学/组织病理诊断比例仅32.4%。临床诊断比例高达67.6%。近40%累及肺外脏器，以胸膜(10.5%)、淋巴结(6.5%)、骨(6.5%)和脑膜(4.8%)较为常见，比例高于普通结核患者[4,38]。RD合患者并ATB时，出现发热(63.3%~92.7%)、咳嗽/咳痰 (38.1%~69.0%)、盗汗(20.0%~35.7%)、乏力(38.1%~40.0%)和不明原因体重减轻(27.3%~61.9%)等症状的比例显著高于单纯RD患一项针对SLE患者的长达37年的纵向研究发现，与单纯SLE患者相比，结核和颅内结核(分别为22.8%比2.2%;16.5%比2.3%),后者生存率显著低于单纯SLE(P=0.049)和单纯ATB患者(P=0.046)[41]。影像学检查对于ATB的筛查和诊断具有重要价值。关于RD合并肺结核患者肺部CT表现的研究显示，仅33.3%(9/27)的RA、42.9%(9/21)的SLE和53.3%(8/15)的干燥综合征患者出现典型肺结核受累部位(上叶尖后段、下叶背段)病变[42]。另一研究结果显示，SLE合并PTB患者，65.8%(27/41)表现为多肺叶受累，75.6%(31/41)累及肺下叶，36.6%(15/41)表现为粟粒性肺结核[43]。RD人群结核病的诊断依据包括：(1)MTB病原学检查是确诊ATB的主要手段和依据，其中分子生物学检测在免疫抑制人群ATB的诊断中具有重要作用，对可疑结核病患者应尽早应用，以得到早期发现和早期诊断；(2)EPTB主要依据组织病理检查以明确诊断；(3)IGRA、TST是判断机体是否存在MTB感染的免疫学检测，尤其是T-SPOT.TB受机体免疫状态的影响较少，在缺乏病原学依据时，可用IGRA/TST阴性亦不能除外ATB诊断；(4)临床诊断病例需结合患者的临床表现、影像学检查、免疫学检查以及抗结核治疗的疗效来综合判断。临床问题5:疑诊ATB的RD患者中，诊断性抗结核治疗的指征和疗程?推荐意见11:在除外原发病活动及其他疾病的情况下，疑诊ATB的RD患者可考虑诊断性抗结核治疗，建议使用初治敏感方案，通过8周的治疗来确定或排除ATB诊断(GPS)。推荐意见12:如临床诊断为ATB,应完成标准抗结核治疗(1A)。推荐意见说明：诊断性抗结核治疗目前缺乏相严格掌握诊断性抗结核治疗的适应证，在患荐使用结核病初治敏感方案，适量联合，疗程8周。避免使用喹诺酮类、应。诊断性抗结核治疗具有一定潜在风险，启或提示或决定性意义的依据[44]。根据临床实践经验，RD人群符合下列条件之一者可考虑诊断性治疗：(1)不典型的肺结核：有可疑肺结核外肺结核，如肺部浸润、空洞等，各项检查未获糖苷类等具有明显抗结核活性的药物[45]。(2)疑诊结核性脑膜炎：相关指南推荐疑似结脑患者应开始经验性抗结非诊断变更，建议完成全程抗结核治疗[46]。(3)疑诊结核性浆膜因，疑诊结核性浆膜炎的病例。(4)经典型发热待查患者：除外其他病因性治疗时观察时间应足够长。建议通过8周诊断性治疗辅助临床诊断或排除ATB诊断。观察期间需注意观察抗结核药物的不良反应和病情的变化[47,48]。临床问题6:RD合并ATB患者中，如何诊断耐药结核病?推荐意见13:建议对于所有确诊RD合并ATB包括初治和复治患者进行MTB体外药物敏感性试验，首选快速的分子药敏试验(2D)。推荐意见说明：我国是耐药结核病高负担国家佳时，需考虑可能存在的耐药问题。基于培养的传统(表型)药敏试验是验结果之前，快速分子学检测有助于指导治疗的初始决策[49]。初高风险的RD患者，必要时可进行MTB基因型检测。需要注意的是，虽检测药物的范围有限，且无法检测新的尚未识推荐依据：据WHO估算，2023年我国耐多药或利福平耐药结核病患者为2.9万例，占全球的7.3%,居第4位。初治和复治结核病患者的耐多药/利福平耐药率分别为3.2%和19%[50],耐药结核病的管理是我基于培养的传统(表型)药敏试验是诊断耐药结核病的金标准，可以使用的药敏试验更短(可在数小时至数日内获得结果)。WHO速的分子学药敏试验[49]。目前WHO推荐的分子检测包括基于实时荧光定量PCR的结核分枝杆菌及利福平耐药突变基因检测(XpertMTB/RIF),超敏结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测(XpertMTB/RIFUltra),以及分子线性探针技术(针对一线抗结核药物异烟肼以及喹诺酮类和二线抗结核药物)等[51]。临床问题7:RD合并ATB患者中，亚临床结核病的特点及处理?推荐意见14:亚临床结核病是处于LTBI与ATB之间的一种疾病状态，相关临床症状(即症状筛查阴性),但可通过现有影像学或微生物学检测到异常(即病原学证实)的疾病，是处于LTBI与ATB之间的一种疾病状态[52],多在进行患者主动筛查时发现。亚临床结核的治疗方案和疗程尚未达成共识，目前倾向仿照ATB的治疗方案。考虑到RD患者是对1990年后进行的结核病流行病学调查研究进行系统综述，细菌学确诊39.8%~62.3%)[52]。2010年我国第5次结核病流行病学抽样调查发现，43.1%的患者为亚临床结核[15]。在乌干达利用GeneXpertMTB/RIFUltra于社区进行全民筛查时发现，30%的患者为亚临床结核[54]。苏州一项单中心回顾性研究发现，在380例结核病患者中，18.2%的患者为亚临床结核，其中约1/3的亚临床结核为病原亚临床结核的治疗方案和疗程尚未达成共识。2021—2022年我国共登记患者主要来源为被动发现的转诊和追踪病例。≥45岁、HIV增加发生不良治疗结局的风险[56]。部分亚临床结核患者可能被误诊为LTBI给予INH单药预防治疗，一项纳入无结核相关症状HIV感染者的研究发现，对于亚临床结核患者，接受INH预防组与未预防组，进展成有症状ATB的比例差异无统计学意义(57%临床问题8:RD患者结核病治疗的推荐方案和疗程?推荐意见15:RD患者结核病的治疗原则与非RD患者相同，但需密切监测药物不良反应，并关注药物之间的相互作用(1A)。建议根据治疗效果合并用药是抗结核药物发生不良反应的危险因素之一[58],治疗期间的相互作用(详见临床问题十),必要时调整RD治疗药物剂量，适当及剂量调整、监测建议见附录中表1(扫描本文首页二维码可浏览)。RD医院就诊。胺+乙胺丁醇强化治疗2个月，然后使用异烟肼+利福类药物继续巩固治疗节结核病患者，抗结核治疗疗程应延长至9个月；对于中枢神经系统结核患者，疗程应延长到9~12个月[59]。乙胺丁醇+左氧氟沙星四联治疗6个月[6(H)REZ-Lfx]。对于利福平期6个月的全口服BPaLM方案(6Bdq-Pa-Lzd-Mfx)包括贝达喹啉、用，是大多数利福平耐药或耐多药结核病患者的首选方案[49,60]。临床问题9:抗结核药物与RD治疗药物的相互作用情况如何?如何选择推荐意见16:利福类药物可以加快部分RD治疗药物的代谢，降低血药浓度。建议用药期间密切关注可能存在的药物RD药物血药浓度(1C)。推荐意见17:结核病治疗或预防性抗结核治疗导致RD治疗效果欠佳时，疗或预防性治疗方案(2D)。推荐意见说明：结核病治疗或预防性治疗期间，需要关注抗结核药物和RD治疗药物的相互作用，其中最突出的是利福类药物，其可加快糖皮质激素、环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、霉酚酸酯帕替尼等药物的代谢[61]。患者代谢具有个体差异，临床治疗效果预防性治疗方案。常用抗结核药物与抗风湿药物相互作用见附录中表2 进而降低血药浓度。利福类药物中，利福平主要诱导肝细胞色素P450酶 (主要是CYP3A和2C亚家族)、P糖蛋白(P-gp)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A。同样，利福喷汀也可以诱导肝细胞色素P450酶(主和利福喷汀的诱导作用相似，利福布汀的诱导作用较弱[62]。在RD药物的血药浓度，可能需要增加相关药物剂量[22,63]。一项中国核治疗，可使他克莫司的血药谷浓度下降49%[64]。多项研究显示联用利福平会使糖皮质激素的药时曲线下面积下降48%~66%,提示后者的个体差异，对于拟使用利福类药物的RD患者，建议密切关注可能存在有条件时，可监测RD治疗药物血药浓度指导剂量调整。亦可选用临床问题10:如何处理RD患者抗结核治疗过程中的药物不良反应?推荐意见18:RD患者抗结核治疗期间应密切监测药物不良反应，合并用药可能增加药物不良反应发生的风险(1B)。推荐意见19:药物性肝损伤是非常重要的不良反应。接受抗结核治疗的建议尽量选择肝损伤风险低的方案，必要时可考虑给予预防性保肝治疗推荐意见说明：抗结核药物引起的不良反应包伤、视觉及听觉等神经系统和精神系统症状、皮炎、变态反应以及肾损害等，多在治疗后1~2周和2个月左右出现高不良、严重结核病、糖尿病、合并用药、饮酒等[65]。值得关注的危险因素之一。监测频率参考《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南(2024年版)》[66],有高危因素或联合应用肝损伤药物者：在抗结核治疗的前2个月，每2周监测1次肝脏生物化学指标，其后每个月监测1次；无高危因素者：建议每个月监测1次肝脏生化指标。发生抗结核药物性肝损伤时，应立即停用可疑药物。药物性肝损伤大多预后良好，约90%的患抗结核治疗过程中，轻中度不良反应可通过对整和密切监测来处理，严重不良反应需要停药并调整治疗方案。而对于TPT,由于是预防性治疗，建议临床医师进行个体化评估，权衡利弊是否推荐依据：一篇纳入117篇文献83636例患者的关于抗结核药物不良反应发生率的系统综述显示，不良反应总发生率为12.62%。肝损害的发生率最高，为11.90%(范围：0.75%~71.43%),其他依次为视觉及听觉等神经系统和精神系统(4.48%,范围：0.31%~17.18%)、血液系统 (3.14%,范围：0.18%~8.62%)、药物性皮炎(2.30%,范围：0.44%~10.78%)、变态反应(1.59%,范围：0.22%~3.91%)以及肾损害(1.55%,范围：0.18%~13.79%)[65]。耐多药结核病治疗中，57.3%的患者出现至少1种药物不良反应，其中70.4%的患者需要调整抗结核治疗方案[67]。WHO推荐的TPT方案中，药物不良反应发生率为11.5%~36.1%。其中，9H和3HP方案药物不良反应的发生率分别为17.6%(范围：0.18%~71.8%)和11.5%(范围：1.9%~41.5%),3~4级药物不良反应的发生率分别为3.3%(范围：0~6.5%)和6.0%(范围：1.3%~8.9%),因不良反应导致停药的比例分别为6.4%(范围：0~16.8%)和1.7%(范围：0.5%~4.9%)[22]。合并用药是TPT发生药物不良反应的危险因素(OR=2.12,95%CI:1.65~2.71)[58]。肝损伤诊治指南(2024年版)》建议接受抗结核治疗的患者应检测基线肝功能并在治疗期间定期监测。应加强对患者的宣教，避免饮肝毒性药物，在出现相关症状或体征(包括纳差、恶心、呕吐、腹痛等，特别是出现黄疸)时及时就诊。如果血清转氨酶超过正常上限的3倍伴有药物性肝损伤的相关症状和/或黄疸，或者血清转氨酶超过正常上限的5倍，所有肝毒性药物都应停用。当患者药物性肝损伤的相关症状和体解，血清转氨酶水平降至正常上限的2倍以内且胆红素水平恢复正常后，等进行综合判断，合理选择抗结核药物并密切监测[66,68,69]。核药、合并使用其他对肝脏有损伤的药物、过量饮酒等)的患者给予预防临床问题11:如何评估RD患者抗结核治疗的疗效?推荐意见20:推荐通过临床症状、体征、实验室检查、影像学和细菌学等方面综合评估抗结核疗效(GPS)。不推荐IGRA用于抗结核治疗的疗效评估(1B)。影像学和细菌学评估[59]。RD和结核病均可累及全身各器官和系统，对于评估抗结核治疗效果价值非常有限[70]。结核病相关不良结局疗药物所致的免疫功能受损，可能导致结核病复发和死亡的风险增加。推荐依据：肺结核是最常见的结核病类型。临床疗效评估主要依据咳嗽、类型是结核性胸膜炎、淋巴结核和骨关节结核等床症状、相关的实验室检查(如炎症指标包括血沉和C反应蛋白，中枢神经系统结核需定期复查脑脊液常规和生化等)和影像学评估。结核性胸膜改善。在使用IGRA评估抗结核治疗疗效方面，一项纳入18项研究的系统综述的结果显示，抗结核治疗(包括ATB和LTBI)后IGRA的合并阳性率为76%(95%CI:70%~81%),与治疗前(76%,95%CI:60%~89%)差异无统计学意义，现有证据表明IGRA对于评估抗结核对于药物敏感性结核病，目前推荐的抗结核方案治疗成功率为85%[1]。在2024年报告的治疗成功率为68%[71]。对于菌阳肺结核，治疗失败指启动4个月抗结核治疗后痰培养仍阳性。治后续又被诊断为结核病重新发作[72]。我国数据显示，肺结核总复发率为0.47/100人年，其中50%的复发事件发生在治疗完成后的前两年内[73]。复发可能是同一MTB菌株引起的内源性再活动所致(在低发病率地区较为常见),或者新菌株引起的外源性再感染所致(在高发病率地区较为常见)[74]。一篇系统综述纳入25项研究共1447例结核病复发患者，发现复发时间间隔在两年内(RR=1.56,95%CI:1.33~1.85)是内源性再活动的相关因素；合并HIV感染(RR=0.72,0.32~0.67)、有入狱史(RR=0.36,95%CI:0.16~0.81)以及移民 (RR=0.66,95%CI:0.53~0.82)是外源性再感染的相关因素[75]。2022年WHO估算全球结核病病死率为15%,我国结核病病死率为4% 15.6%~23.3%[41,76,77],合并中枢神经系统结核病时病死率更高达54.5%[78],生存分析显示SLE合并ATB时的死亡风险显篇纳入49项研究(回顾性队列研究为主)的系统综述显示，不同耐药结临床问题12:RD患者启动结核病预防性治疗的指征是什么?推荐意见21:对本指南中建议行LTBI筛查的RD患者，如IGRA和/或TST筛查阳性，在排除ATB且排除TPT禁忌证后，评估风险和不良反应的前提下，建议尽早启动TPT(2C)。推荐意见22:对本指南中建议行LTBI筛查的RD患者，如有明确结核病史或影像学提示非活动性结核病，既往未接受规范抗结核治疗且目前无ATB证据的，不应受限于TST/IGRA的筛查结果，应综合考虑结核活动推荐意见说明：对本指南建议行LTBI筛查的RD患者，如IGRA和/或确获益，在排除ATB且排除TPT禁忌证后值得注意的是，目前LTBI的筛查均基于免疫学诊断方法，而RD患者往药物使用情况等多方面因素，谨慎解读IGRA和/或TST阴性结果，个体尤其是既往未接受/未完成规范抗结核治疗者。考虑到RD患者中现有LTBI筛查方法可能灵敏度不足，建议启动TPT时，应综合考虑导致结核活动的多种危险因素，不应受限于TST/IGRA的推荐依据：一项纳入122项队列研究和RCT的系统综述和荟萃分析显示，未接受TPT的LTBI(IGRA和/或TST阳性)进展为ATB的风险显著增加[80]。亚组分析显示，接受免疫抑制治疗的人群中，IGRA阳性者ATB发病率为4.8/1000人年(95%CI:0.1/1000人年~279.2/1000人年),相对于IGRA阴性者，ATB发病率比为48.1(95%CI:5.4~430.7);TST阳性者(直径≥5mm)ATB发病率为5.4/1000人年(95%CI:1.8/1000人年~16.9/1000人年),相对于TST阴性者，ATB发病率比为6.6(95%CI:1.8~24.2)。纳入46项研究98589例RD患者的系统综述和荟萃分析结果显示，TPT可使RD患者ATB发病风险降低约30%(RR=0.71,95%CI:0.57~0.87),且在结核高负担地区，获益更大；相对于合并LTBI的RD患者。TPT可使ATB发病风险下降83%(RR=0.17,95%CI:0.07~0.45);相对于未知LTBI状态的RD患者，TPT可使ATB发病风险下降47%(RR=0.53,95%CI:0.37~0.77)。进展为ATB风险后同时启动TNFi治疗和TPT;如病情允许，建议在启动TPT至少4周后再启动TNFi的治疗[13]。免疫抑制治疗(包括糖皮质激素、csDMARDs和TNFi)可能影响IGRA和TST的阳性率[26,81,82]。此外，外周血淋巴细胞计数偏低 (OR=0.39,95%CI:0.25~0.62),低蛋白血症(OR=0.72,95%CI:0.52~0.99),罹患多发性肌炎/皮肌炎(OR=0.54,95%CI:0.29~0.99),罹患SLE(OR=0.75,95%CI:0.57~0.99)是T-SPOT.TB检测结果呈阴性的相关因素[81]。在目前主要依据免疫学诊断方法筛查LTBI的情况下，临床中RD患者进行LTBI状态评估时，应关注上述与IGRA和/或TST阴性结果相关的危险因素，考虑假阴性结果的可能性。我国《结核病分类(WS196—2017)》行业标准将结核病分为LTBI、ATB和非活动性结核病三类[85]。2021《非活动性肺结核诊断及预防发病专家共识》指出，符合非活动性肺结核诊断，者不规范抗结核治疗者，如IGRA检测阳性，建议启动TPT[84]。2013《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》建议，从未经过抗结核治疗的陈旧性结核病患者在接受TNF拮抗剂治疗前，需给予TPT[13]。我国在既往结核病证据(包括既往结核病史和影像学陈旧结核表现)是ATB的危险因素(OR=6.19,95%CI:3.49~10.97)[4]。在纳入1361例SLE患者的多中心队列研究中，经过5年随访，证实包括LTBI和/或95%CI:3.17~22.92)[83]。临床问题13:RD患者结核病预防性治疗的推荐方案和疗程如何?推荐意见23:异烟肼单药、利福平单药，以及异烟肼联合利福类药物类方案原则上均可用于TPT。建议选择调整给药剂量和频次的异烟肼联合利福喷汀3个月方案，即北京协和医院3HP(3HP-PUMCH)或每周两次给药的3HP(3H2P2)方案，或利福平单药4个月(4R)方案，如原发病用药与利福类药物类存在药物相互作用，可考虑异烟肼单药9个月 物分为两大类。与经典的异烟肼单药6或9个月(6/9H)方案相比，3HP是由于不同人群药代动力学参数的差异所致。在RD患者中评估不同TPT研究较少。现有证据显示异烟肼单药方案在RD患者中，9个月以上疗程应用时，也可选择调整给药剂量和频次后3HP方案，即3HP-PUMCH或3H2P2方案，以及4R方案。RD患者结核病预防性治疗建议方案见表推荐依据：WHO指南推荐的TPT方案包括6或9个月异烟肼单药每日治疗(6/9H)、3个月异烟肼联合利福喷汀每周治疗(3HP)、3个月异烟肼联合利福平每日治疗(3HR),替代TPT方案包括1个月异烟肼联合利福喷汀每日治疗(1HP)以及4个月利福平单药每日治疗(4R)。一项纳入6项RCT共17572例研究对象的个体病例数据网状荟萃分析比较了3HP和4R方案，研究显示，3HP、4R以及6/9H方案在预防ATB发病的有效性方面差异无统计学意义；3HP方案的完成率高于4R方案(RR=1.06,95%CI:1.02~1.10),