下呼吸道耐药铜绿假单胞菌感染诊治

下呼吸道耐药铜绿假单胞菌感染诊治演讲人：医学生文献学习概述01一、总体特点分离率与耐药趋势：根据CHINET2023年数据，PA分离率有下降趋势，对亚胺培南和美罗培南的耐药略有下降，但整体耐药情况仍不容乐观。7812株CRPA对抗菌药物耐药率分析显示，多黏菌素B、黏菌素及阿米卡星虽耐药率相对较低，但高于2022年数据。在医院获得性肺炎中的地位：CARES2007-2016年监测结果表明，PA是HAP患者中仅次于鲍曼不动杆菌的第2位致病菌，占比20.1%，且HAP中MDR-PA比例较高，CRPA比例在10年间相对稳定（36.6%-44.8%）。二、耐药机制产生灭活酶：可产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等，产β-内酰胺酶是主要耐药机制，包括AmpC、ESBL、金属酶（MBL）和KPC酶等。膜通透性下降：主动外排系统过度表达，膜孔蛋白丢失或表达下降。二、耐药机制靶位改变：拓扑异构酶突变16s核糖体RNA甲基酶导致对氨基糖苷类抗菌药物耐药。细菌生物被膜形成：细菌分泌复合物形成膜样物，可逃避机体免疫和抗菌药物杀伤。其他耐药机制：整合子作为基因捕获和表达遗传单位，可在细菌间转移，促使细菌MDR迅速发展，在PA中更为显著。三、耐药表现形式CR-PA：对亚胺培南、美罗培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗菌药物耐药。MDR-PA：对常见抗菌药物中3类或3类以上药物耐药。DTR-PA：对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星和左氧氟沙星所有药物都不敏感，更贴近临床治疗角度。MDR-PA感染诊治要点02一、MDR-PA急性下呼吸道感染的高危因素急性下呼吸道感染高危因素呼吸道MDR-PA分离史。MDR-PA流行区获得的感染。90天内全身广谱抗菌药物使用史。接受有创检查、治疗或手术，尤其是人工气道、机械通气治疗。一、MDR-PA急性下呼吸道感染的高危因素预后不良危险因素年龄≥65岁。慢性肝脏疾病。神经系统疾病。ARDS。急性肾衰竭。不恰当的经验性抗感染治疗。二、特殊临床表现和诊断标准特殊临床表现黄绿色、灰绿色脓性下呼吸道分泌物。肺部影像学改变：可伴有小结节和小透亮区的“微脓肿”，少数情况下表现为大叶性肺炎、肺脓肿形成、伴有胸腔积液。诊断标准临床表现符合肺炎诊断标准，同期合格下呼吸道标本分离到PA，结合PA急性感染高危因素进行诊断。三、病原学诊断、药敏及耐药检测标本获取严格掌握呼吸道标本正确留取方法，建议采用气管吸引、保护性毛刷和肺泡灌洗液（BALF）标本，并及时送检。合并胸腔积液的下呼吸道感染患者，推荐采集胸腔积液进行病原学检测。肺部病灶广泛、病情危重、免疫缺陷、经验性治疗失败的患者，推荐在抗菌药物使用或更换前规范采集血液标本进行病原培养和其他相关检测。三、病原学诊断、药敏及耐药检测药敏检测下呼吸道标本培养到的PA，推荐进行规范的常规药物敏感性实验。反复培养阳性的住院患者至少每3天进行一次药敏检测。基于常规药敏选择抗菌药物困难时，推荐开展联合药敏试验，选择体外有相加或协同作用的抗菌药物联合治疗，以改善MDR-PA下呼吸道感染临床有效率。除常规体外药敏试验外，可进行PA菌株耐药机制的快速检测。有条件的医院进行碳青霉烯酶表型确证试验，主要识别丝氨酸酶或金属酶。鉴于耐药基因检测局限性，不建议临床常规进行，重症感染、重症免疫抑制宿主感染、患者有特殊接触史可能合并特殊病原体感染以及聚集性发病溯源时，可行基因检测，同时动态监测常规细菌培养及药敏结果。四、PA感染和定植的鉴别下呼吸道标本分离出PA时，需结合临床综合评定：阳性结果是否来自合格呼吸道标本。是否具有PA感染高危因素。是否存在明确下呼吸道感染诊断。PA出现时间是否与下呼吸道感染发生或病情加重时间相符。病情加重能否排除其他原因。是否下呼吸道标本多次分离到PA，且未被经验性治疗覆盖。使用敏感药物抗PA治疗是否有效。五、耐药菌的抗菌治疗原则秉持“患者-抗菌药物-病原菌”三角原则：以患者为本，患者生理和病理情况决定耐药菌感染可能性、对药物敏感性及治疗效果。考虑病原菌及感染部位（如血流感染、尿路感染、胸腔感染等）和感染严重程度。考虑抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）（如组织浓度等）、临床疗效和安全性、剂量和给药方式、药物经济性等。五、耐药菌的抗菌治疗原则秉持“患者-抗菌药物-病原菌”三角原则：具体原则：区别感染、定植还是混合感染。根据药敏结果选择药物。对于耐药菌，常联合用药。根据PK/PD优化给药方案。注意药物增量和减量。消除感染危险因素。足疗程。六、联合用药策略是否需要联合用药联合治疗往往是单药治疗效果不佳时的被动选择受感染部位、病情严重程度、耐药菌种类、耐药机制、耐药谱、耐药水平、联合药物品种和剂量以及辅助支持治疗手段等因素影响。针对耐药菌感染，联合用药原则：首选两种敏感药物次选一种敏感药物+一种低水平耐药药物若上述两种都无法满足，选择两种或两种以上低水平耐药药物。六、联合用药策略联合用药可能获益的人群具有高死亡风险因素的患者（高死亡风险因素包括血流感染、APACHEⅡ

评分＞15分、脓毒症休克等）。合并免疫功能缺陷患者。致病菌株低水平耐药患者。六、联合用药策略如何建立有效的联合治疗方案精准掌握耐药菌耐药水平，明确具体最小抑菌浓度（MIC）。精确掌握耐药菌耐药机制，包括产生的碳青霉烯酶类型、是否产生ESBLs酶、是否存在细胞外膜通透性降低、抗菌药物外排泵表达等。精细制定抗菌药物剂量方案，包括药物种类、剂量、频次。精密监测治疗药物浓度，了解代谢和清除的影响因素。七、PA下呼吸道感染的治疗原则基于临床特征和药敏检测结果，选择抗PA活性强的抗菌药物单药或联合治疗。MDR-PA下呼吸道感染若存在敏感药物且肺内药物分布充分，可单药治疗，否则联合治疗。DTR-PA感染或结构性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌药物可作为静脉或口服治疗补充。根据PK/PD理论选择充分的给药剂量、频次和恰当用药方式。抗PA治疗过程中，动态评估疗效和铜绿假单胞菌耐药状况，根据变化合理调整抗菌药物。重视气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗。纠正引起PA感染的危险因素，避免再次感染。八、抗PA药物的选择和合理使用治疗CRPA感染的抗菌药物主要有β-内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、多黏菌素类、磷霉素。《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》推荐PA-HAP/VAP抗菌药物选择方案。经验性治疗：急性下呼吸道感染患者病情危重或不能排除PA感染可能（具有PA感染高危因素），留取病原学检测标本后可考虑覆盖PA的经验性抗菌治疗。目标治疗：诊断明确的PA下呼吸道感染根据药物敏感性试验选择药物。八、抗PA药物的选择和合理使用九、抗MDR-PA药物的合理局部使用不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗铜绿假单胞菌肺炎，但对于MDR-PA所致感染，吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法，主要用于有结构性肺病变的铜绿假单胞菌慢性感染、VAP和肺移植术后。通常建议局部抗菌药物在全身应用基础上使用，或作为静脉治疗补充。用于MDR-PA肺炎治疗的吸入用抗菌药物主要有氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多黏菌素类（多黏菌素E、多黏菌素B），用法用量参见《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》。十、PA感染抗菌治疗的疗程无显著基础疾病、治疗初期（2-3d内）发热等临床状况显著改善、感染的PA为敏感菌株，一般疗程为7-8d。患者有严重基础疾病（如中性粒细胞减少）、合并血流感染、重症HAP、初始治疗效果差或起效慢，或缺乏敏感性好的药物，可延长疗程至10-14d，甚至更长。下呼吸道PA感染的非抗感染治疗03一、呼吸支持治疗呼吸道管理：及时有效引流呼吸道分泌物、保持通畅是下呼吸道感染治疗首要措施，尤其适用于合并肺脓肿、脓胸或呼吸道廓清能力差的重症患者。氧疗：对低氧血症及重症肺炎患者及时氧疗，保持动脉血氧饱和度＞90%。一、呼吸支持治疗通气支持呼吸频率异常、自主呼吸减弱或消失、呼吸节律异常，或有意识障碍、动用辅助呼吸肌或胸腹矛盾运动的HAP患者，高流量呼吸治疗仪无法解决时，考虑插管机械通气。机械通气不能有效改善病情、纠正低氧血症时，尽早考虑体外膜肺氧合（ECMO）支持。二、PA-HAP/VAP综合治疗物理治疗结构性肺病合并PA慢性感染，气道廓清技术有助于减轻咳痰等症状，改善部分肺功能指标和生活质量。卧床的PA所致肺部感染（HAP/VAP）患者，定时翻身拍背，积极体位引流，防止误吸并积极进行呼吸功能锻炼。二、PA-HAP/VAP综合治疗抗炎治疗和免疫治疗决定结构性肺病合并PA慢性感染患者是否给予吸入或全身糖皮质激素治疗时，需审慎评估基础疾病接受糖皮质激素治疗的必要性和治疗后PA感染加重的风险。不建议支气管扩张患者常规使用吸入糖皮质激素，除非有其他使用指征。二、PA-HAP/VAP综合治疗营养支持囊性纤维化（CF）或非CF支气管扩张合并PA慢性感染者的营养支持治疗缺乏深入研究。对营养不良的慢阻肺患者给予积极营养支持，但无最优方案推荐。PA肺炎合并脓毒症或感染性休克者，尽早启动肠内营养；肠内营养支持7-10d摄入能量与蛋白质未达目标值60%，给予肠外营养补充。病程7d内不能进行早期肠内营养者，无营养不良风险，发病7d后开始肠外营养支持；存在严重营养不良或营养不良风险，则尽早开始肠外营养支持。二、PA-HAP/VAP综合治疗其他治疗血流动力学监测血糖控制预防应激性溃疡持续肾脏替代治疗（CRRT）。二、PA-HAP/VAP综合治疗其他治疗血流动力学监测血糖控制预防应激性溃疡持续肾脏替代治疗（CRRT）。耐药菌院感防控04耐药菌院感防控院感防控是闭环：手卫生→高危患者接触隔离→主动筛查→环境表面消毒→去定植（气道/肠道）→抗菌药物临床应用管理。耐药菌院感防控具体预防措施：预防误吸。减少上呼吸道和/或消化道病原菌定植