蛋白尿优化高血压伴糖尿病的心肾保护课件

聚焦微量白蛋白尿

优化高血压伴糖尿病的心肾保护

高血压合并糖尿病状态下微量白蛋白尿与心肾终点事件的相关性微量白蛋白尿与心肾终点事件的病理生理基础筛查微量白蛋白尿的方法微量白蛋白尿干预策略与优化心肾保护

内容2微量白蛋白尿(MAU)的认识历程1981年Svendsen等首次提出“微量白蛋白尿”的概念：糖尿病患者尿液中无法用标准试纸检测出的白蛋白尿，是糖尿病肾病的独立高危因素1984年Mogensen等

MAU是糖尿病患者死亡的独立高危因素1990年Yudkin等

MAU是非糖尿病患者心血管发病和死亡的独立高危因素

1990-2000年

MAU是高血压/糖尿病患者和普通人群心血管和肾脏疾病发病和死亡的独立高危因素HiddoJ,etal.CurrOpinNephrolHypertens2006;15:631–6364MAU中国流行病学现状中国高血压患者MAU检出分析研究*

5021例不合并糖尿病的高血压患者，MAU发生率为18.6%临床蛋白尿发生率为10.2%DEMAND研究*全球32,208例(中国5143例),2型糖尿病患者MAU的发生率全国和中国分别为39%和41%，临床蛋白尿的发生率分别为10%和12.4%

MAPS研究：MAUPrevalenceinAsia*中国2466名2型糖尿病合并高血压患者,MAU发生率为43%ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-2063*此三项研究均为赛诺菲公司赞助6DEMAND研究中国数据高血压伴糖尿病患者MAU发生率为44%微量蛋白尿发生率(%)高血压非高血压ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-20637运动后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年5-10年高灌注、高滤过期DM<5年40-50%持续性微量蛋白尿(MAU)DM10-15年临床蛋白尿期糖尿病肾病

DM15-25年肾功能衰竭期(肾脏终点事件)DM>25年50%5-10年MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志8大血管事件心血管死亡MacroMicroNormoGFR<60GFR60-89GFR≥90GFR≥90GFR<60GFR60-89GFR≥90MacroMicroNormoHazardratio3)Hazardratio3)a)Adjustedforagesex.durationofdiabetesSBPcurrentlytreatedhypertension.HRofmacrovasculardiseaseHcAtc.LCL-cholesterolHCL-cholesteroltriglycerides,BMI,ECGabrogatescurrentsmokingandcurrentdrinking.NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)

1.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8**1.01.2*2.0***3.2***2.92.0*1.0*1.22.5**3.6**3.4**1.9*5.9**ADVANCE研究:MAU与高血压伴糖尿病患者

大血管事件/心血管死亡显著相关9MAU是高血压伴糖尿病患者视网膜微血管病变的独立高危因素ItoH,etal.NephrolDialTransplant2009,5[Epubaheadofprint]7060504030201001+23+4蛋白尿正常1+23+4微量蛋白尿1+23+4大量蛋白尿视网膜病变(%)11MiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–20391.00.90.80.70.60.500102030405060708090心脑血管死亡率的生存曲线月ABCOverall:P<0.001A:尿蛋白<150mg/LB:尿蛋白

150–300mg/LC:尿蛋白>300mg/L发生率(%)卒中冠心病事件P<0.001010203040MAU是高血压伴糖尿病患者

卒中/冠心病和心脑血管死亡的预测因子12肾脏受损的最早期最敏感的可逆性指标

－肾脏受损的结果和病变加重的原因－肾脏病变严重程度的标志－评估干预措施有效性的指标

全身血管内皮细胞受损的标志

－微血管：肾脏、视网膜血管病变－全身血管：冠心病、外周血管、卒中

心脑血管肾脏事件发生和死亡的预测因子－评估干预措施有效性的指标

MAU在高血压伴糖尿病中的诊断价值ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–188513为什么蛋白尿与高血压伴糖尿病患者心肾终点事件高度相关？14MAU形成的机制肾小球内囊压力

肾小球通透性

肾小球内皮和全身血管内皮结构内皮通透性白细胞迁移内皮粘连白细胞附着临床证据MAU和全身血管内皮病变是同步的Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226;Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-18

NDoDincDincDn尿蛋白<30<3030–100101–300>300mg/24hMAU与TER*呈正相关TER:TransendothelialEscapeRateVWF:vonWillebrandFactorantigen糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高

12.5107.552.50TERALBUMINp<0.0001MAU和全身血管内皮病变是同步的200180160140120100806040200vWF(%)MAUNAUMAU与VWF血浆浓度呈正相关MAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关Deveci,OCetal.Angiology2010;61;184-191糖尿病非糖尿病300ABACRmg/gACRmg/g20010000204060801001201401600204060801001201401601802002001000300Gensini评分Gensini评分r=0.584r=0.545使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度ACR：尿白蛋白和肌酐比值MAU与颈动脉粥样硬化程度正相关FreedmanBJ,etal.JAmSocNephrol2005,16:2156–2161MAU与颈动脉钙化斑块面积和IMT正相关ACR：尿白蛋白和肌酐比值

评估指标 <30 30to299 ≥300 总数 (n=419) (n=144) (n=25) (n=588)

颈动脉钙评分 32 110 208 51

颈动脉钙化 300(71.6) 117(81.3) 24(96.0) 441(75.0)患者比例% IMT(mm) 0.63 0.67 0.70 0.65ACR

(mg/g)

MAU是全身血管内皮细胞受损的标志高血压＋糖尿病血管内皮细胞受损冠心病、卒中、PAD终末期肾病脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885RAS过度激活21血管内皮功能异常的表现血管内皮功能异常纤溶异常对大分子物质的通透性增加（蛋白质、脂质）对血管平滑肌调节异常粘黏过度(白细胞，血小板等)收缩与舒张调节障碍血流动力学炎症反应MSmouder2006

MAU高血压伴糖尿病诊治中的再认识MAU不仅仅是肾脏受损的标志

MAU＝全身血管内皮细胞受损的标志筛查MAU不仅仅是评估肾脏病变

筛查MAU＝诊断全身血管病变

MAU是标志，血管内皮功能障碍是核心降低MAU的同时应关注改善内皮功能

降低MAU＋改善血管内皮功能

降低心肾终点事件随访MAU不仅仅评估干预措施对肾脏的保护作用

随访MAU＝评估干预措施的心肾保护作用ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885242009ESH高血压指南

推荐亚临床靶器官损害的检测方法相对简便易行、价格低廉

适合用于所有高血压人群，作为常规检查心电图血清肌酐eGFR尿蛋白（微量白蛋白尿及蛋白尿）

操作较复杂的检测方法推荐用于高血压患者的进一步界定超声心动图脉搏波速度颈动脉超声25类别点收集(mg/g肌酐)24小时收集(mg/24h)定时收集(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿30-30030-30020-200大量蛋白尿＞300＞300＞200MAU的不同检测方法和定义DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s98AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S15427对于病程>5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者，应该每年检查尿白蛋白排泄率建议使用随机尿的白蛋白/肌酐比值的方法来筛查MAU24小时或时段收集法费时费力，没有增加预测价值和

准确性仅测量某时点的尿白蛋白，而没有同时测量尿肌酐，

易出现假阴性或假阳性结果3-6个月内进行3次尿白蛋白测定，至少2次尿白蛋白

升高，才能诊断微量白蛋白尿2009年美国高血压协会糖尿病伴高血压和肾病诊治指南DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s9828MAU作为诊断工具的价值被低估％欧洲5国1700名医生对于高血压患者MAU测定比例

全科

心内科

内分泌科ESH

PresentationWuAYT,etal.SingaporeMedJ2009;50(10):976-981新加坡735名全科医生48.5％医生对于高血压患者几乎不测定MAU30MAU的治疗目标TheLowerTheBetter无论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病蛋白尿越低GFR降低越慢ZeeuwDDetal.DiabetesCare2008,31(suppl2):S190-193151050-5-100-50050100151050-5-100-50050100蛋白尿与治疗前变化%糖尿病糖尿病GFR下降比例(ml/min/year)r=0.73p<0.001r=0.47p<0.01132MAU的治疗策略:多因素综合防治TheEarlierTheBetterTuSTetal.ArchInternMed.2010;170(2):155-161中国糖尿病患者4年前瞻性研究血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险HbA1c<7%SBP<130mmHgHDL-C>50mg/dL(F)HDL-C>40mg/dL(M)27%*35%*28%**MAU发生风险降低最重要0102030405060700.100.080.060.040.020.00MAU累计发生率ObservationTime,mo0个治疗目标达成1-2个治疗目标达成3个治疗目标达成33GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-132008年ASH高血压伴糖尿病最新治疗建议基于自JNC-7以来最新临床研究证据更新高血压伴糖尿病降压药物治疗流程

首次提出治疗目标是最大程度降低心肾终点事件首次强调治疗重点同时包括降压达标和蛋白尿达标首次提出应选择最大程度降低蛋白尿的降压药

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13应在起始治疗6-12个月内，蛋白尿水平下降30%以上从而有效－减少心血管事件－延缓心衰进展－减少肾脏终点事件ASH高血压伴糖尿病治疗建议首次强调治疗重点应包括蛋白尿达标安博维治疗高血压伴糖尿病的独特优势更强阻断、更强降压降低微量和大量白蛋白尿改善血管内皮功能抗动脉粥样硬化、稳定斑块预防心衰降低肾脏终点事件安博维阻断AT1受体作用更强效、更持久使用ARB后收缩压的升高程度(%)氯沙坦缬沙坦安博维*P＜0.05vs安博维****时间(小时)MazzolaiL,etal.Hypertension1999;33(3):850-855

血压下降值(mmHg)P<0.01P<0.01收缩压舒张压(N=211)(N=215)ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-1426mmHg收缩压每降低2mmHg，心血管死亡危险降低10％安博维更有效降低收缩压达6mmHgParvingHH,etal.NEnglJMed.2001;345(12):870-878厄贝沙坦300mg厄贝沙坦150mg安慰剂UAE降低比例(%)

P<0.001

(n=201)

(n=195)

(n=194)IRMA-2研究安博维有效降低微量白蛋白尿安博维替换ACEI后更有效降低MAU患者比例基线治疗3个月治疗6个月下降49.6%下降28.3%6050204030100LehnertH,etal.ClinDrugInvestig.2004;24(4):217-225(P<0.05)(P<0.05)MAU患者比例(%)N=16672血流介导的舒张功能(%)01234567安慰剂(n=30)厄贝沙坦(n=30)基线治疗*p<0.05安博维vs.安慰剂治疗组KohKK,etal.AmJCardiol2004;93:1432–1435安博维有效改善内皮功能厄贝沙坦(n=24)安慰剂(n=23)硫代巴比土酸反应物(µmol/L)**时间(周)04120246810*p<0.05vs.安慰剂KhanBV,etal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7安博维有效抑制氧化应激Schieffer,etal.JAmCollCardiol.2004;44(2):362-368安博维抑制炎症反应

和血小板聚集优于ACEIp<0.01p<0.02

IL-6[pg/ml]20-2-6-420-2-6-4hsCRP厄贝沙坦300mg(n=21)依那普利20mg(n=27)p<0.001血小板聚集变化[%]10-10-20-30-400IDNT研究安博维显著降低心衰危险优于CCB安博维vs安慰剂安博维vs氨氯地平P=0.048P=0.004心衰危险降低比例TomasBe