GIST专家共识课件

GIST专家共识GIST09共识GIST专家共识2GIST指南&共识2008年第二版2008年5月更新CanJGastroenterol.2006Intl.JournalofClinicalOncology《中华病理科杂志》《中华肿瘤杂志》AnnOncol2006\2008(update)AnnOncol2006\2008(update)ConsensusGuidelinesConsensusGuidelinesGuidelinesBoston2006

200520062007GIST专家共识GIMT--73%为GIST，其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤和胃肠道自主神经肿瘤（gastrointestinalautonomicnervetumor,GANT）等。

胃肠道间叶源性肿瘤（gastrointestinalmesenchymaltumor,GIMT）

GIST专家共识GIST在恶性胃肠道肿瘤中占1%，恶性胃肿瘤中占2.2%，小肠恶性肿瘤中占到13.9%，结直肠恶性肿瘤中只占0.1%。GIST发生部位：胃60%～70%最常见，小肠20%～30%，结直肠<5%，食管<5%，胃肠道外间质瘤（extra-gastrointestinalstromaltumor,EGIST），发生于胃肠道外腹腔内网膜，肠系膜或腹膜后者，此型恶性者居多。转移以腹腔种植及肝多见，也可同时发生。淋巴结转移则较少见（3%～4%

GIST专家共识病理共识（一）胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumors，GIST）的定义：GIST是一类特殊的，通常CD117免疫表型阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像免疫表型上表达c-kit基因蛋白产物CD117由突变的c-kit或PDGFRA(血小板衍生生长因子受体)基因驱动的胃肠道间叶源性肿瘤

GIST专家共识基因突变与GIST发生部位GISTswithKITmutation

0,0%nearly100%0,0%0,0%2,5%63,9%29,7%3,9%发生部位不同GISTswithPDGFR

mutation食管胃小肠大肠食管胃小肠大肠GIST专家共识对标本的要求

足够的10%中性福尔马林溶液浸泡（3倍标本体积）大的标本应每间隔1cm切开，以充分固定推荐冰冻切片，以备今后做基因检测和其他研究使用GIST专家共识病理共识（二）

GIST的病理诊断必须依据组织学和免疫组织化学检测作出。组织学符合典型GIST、CD117阳性的病例可作出GIST的诊断。GIST专家共识梭形细胞型上皮样细胞型GIST专家共识免疫组织化学GIST特征性表达CD117（95%）CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞浆

大多数表达CD34（70%）局灶性表达SMA（40%）和S-100蛋白（5%）通常不表达desmin（2%）SMA（平滑肌肌动蛋白）、desmin(肌间蛋白)、S-100（神经脊突细胞抗原）GIST专家共识CD117梭形细胞上皮样细胞花瓣状排列印戒样细胞栅栏状排列GIST专家共识CD34梭形细胞上皮样细胞栅栏状排列印戒样细胞核端空泡细胞片巢状排列GIST专家共识病理共识（三）

对于组织学符合典型GIST、CD117阴性的肿瘤，必须交由专业分子生物学实验室检测存在c-kit或PDGFRA基因的突变，才能作出GIST的诊断GIST专家共识病理共识（四）

对于组织学符合典型GIST、CD117阴性、且c-kit或PDGFRA基因无突变的病例，在排除其他肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等）后也可作出GIST的诊断GIST专家共识GIST诊断流程胃肠道间叶来源的肿瘤CD117免疫组化检测阳性GISTDesmin阳性S-100阳性DOG1检测平滑肌瘤神经鞘瘤是是是否GIST是KIT基因检测否否PDGFR基因检测否其他肿瘤GIST野生型否GIST是GIST专家共识病理共识（五）哪些病人推荐进行基因突变检测：推荐对所有转移复发性GISTs进行突变分析对原发GIST手术后的高危人群进行突变分析对疑难病例（组织学符合GIST，但CD117阴性）应该进行KIT或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断鉴别家族性GIST，儿童GIST,NF1BlayJYetal.

AnnOncol.

2005;16:566-578.GIST专家共识病理共识（六）

局限性GIST的复发危险分级依据：推荐参考改良的美国国立卫生研究院（NIH）提出的4级分类方案肿瘤大小核分裂数（核分裂像密集的区域，50个高倍视野）原发肿瘤部位术中肿瘤破裂与否

GIST专家共识2004年NIH危险度分级危险程度肿瘤大小*核分裂数很低＜2cm＜5/50HPF低2-5cm＜5/50HPF中等＜5cm5-10cm6-10/50HPF＜5/50HPF高＞5cm＞10cm不计＞5/50HPF不计＞10/50HPF*小肠肿瘤侵袭行为的大小阈值也许比其它部位小1～2cmGIST专家共识2008年改良的NIH危险度评估危险度分级肿瘤大小（CM）核分裂数/50HPF原发肿瘤部位极低<2.0≤5任意部位低2.1-5.0≤5任意部位中2.1-5.1>5胃高任意任意肿瘤破裂>10任意任意部位任意>10任意部位>5>5任意部位2.1-5.0>5非胃5.1-10.0≤5非胃GIST专家共识病理共识（七）规范GIST的临床病理诊断报告：原发部位肿瘤大小核分裂数（核分裂像密集的区域，50个高倍视野）切缘情况危险程度评估免疫组化检测其他与预后相关的病理参考指标等（穿刺标本除外）GIST专家共识GIST专家共识处理规范

放、化疗几乎无效。外科治疗对于局限性的GIST,手术切除是目前首选的治疗方法。手术的原则是完整切除肿瘤,并强调切缘阴性。切除体积较大的GIST时,应注意避免肿瘤破裂。手术中除非有明确的淋巴结转移的证据,一般不进行常规的淋巴结清扫。复发转移不能切除采取Imatinib治疗。GIST专家共识手术原则

肿瘤>2cm活检并完全切除肿瘤<2cm

评估手术创伤程度，如创伤不大，对相关脏器功能影响小可考虑手术切除食管、十二指肠、空肠近端和直肠，活检并定期随访。如肿瘤增大，考虑切除GIST专家共识手术原则腹腔镜手术：容易引起腹腔种植，不常规推荐肿瘤<2cm，可以考虑在有经验的中心经腹腔镜切除术中推荐extractionbag，避免肿瘤破裂播散大的肿瘤不推荐腹腔镜切除GIST专家共识手术原则无瘤操作原则

R０切除是所有手术的目标，切缘应该由病理科和外科共同评估

R1切除是否考虑二次手术应与患者商讨对于低危病例，没有证据证明R１切除的预后比R0切除差不必常规清扫淋巴结GIST专家共识活检原则GIST肿瘤质地软且脆，活检易引起肿瘤出血或增加肿瘤播散的风险如果肿瘤可以完全切除，不推荐术前活检。如计划进行伊马替尼新辅助治疗，活检是必要的。以明确诊断偶然发现的肿瘤，疑似GIST。为了排除其他疾病明确诊断（如淋巴瘤），可考虑活检推荐超声内镜引导下进行活检（多孔针穿刺活检）医生活检前要充分估计风险，对于深部位，极易出血，囊性变的要谨慎应用如果规范地进行操作，由于穿刺导致的腹腔内污染是可以忽略的GIST专家共识伊马替尼新辅助治疗使肿瘤降级，以降低手术风险，提高完全切除的成功率

适应证：局部晚期GIST可能难以获得阴性切缘可能需要多脏器联合切除估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）GIST专家共识手术时机

伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是3-6个月1

加强CT密切监测肿瘤对治疗的反应，在最适宜的时机手术

PET/CT有助于早期发现伊马替尼无效的病例，避免贻误手术时机术前1-2周停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗1.NCCNV220082.ESMO2008GIST专家共识原发可切除GIST的预后超过50%的GIST会复发或转移总体的5-years生存率为50-40%如果肿瘤>10cm，5-y生存率仅为35%肿瘤是否完全切除完全切除的5-y生存率42%，不完全切除的5年生存率<10%DematteoRPetal.AnnSurg.2000;231:51-58GoldJSetal,AnnSurg2006;244:176–184GoldJSetal.AnnSurg2007Jan;14(1):134-42作者年n中位随访月术后复发n(%)5年生存DeMatteo2000802432(40%)54%DSSCrosby2001342415(43%)42%OSPierie2001393816(41%)42%OSGIST专家共识伊马替尼辅助治疗的人群中-高危险度的GIST患者肿瘤〉3cm，和/或病理核分裂像〉5/50HPF原发于小肠、直结肠的GIST手术中出现肿瘤破裂GIST专家共识伊马替尼辅助治疗的时间最佳的辅助治疗时间尚未确定正在进行中的临床试验有助于回答这一问题伊马替尼x2年安慰剂x2年EORTC62004GISTR1切除N=750伊马替尼x1年伊马替尼x3年SSGXVIIIGISTR1切除N=250GIST专家共识中国GIST诊断与治疗指南推荐的治疗时间……目前专家共识推荐：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年；高危患者，应延长辅助治疗时间至少到2年GIST专家共识GIST治疗原则

初始诊断为GIST（CD117+）

可切除

转移复发/不可切除

部分切除

完全切除

伊马替尼新辅助治疗

400mg/天

Surgery

复发危险度分级

极低危（2%）

低危

（4-9%）

中危（10-24%）

高危（34-90%）

随访病人

复发

伊马替尼治疗

400mg/天

进展

增加伊马替尼剂量

800mg/天

伊马替尼治疗400mg/天

中危：至少1年

高危：至少2年

如果在伊马替尼治疗中复发

增加伊马替尼剂量

800mg/天

疾病进展

二线TKI治疗

进入临床试验

GIST专家共识分子靶向药Imatinib治疗GIST研究进展

Imatinib治疗进展转移的GIST总有效率在50%左右，比传统化疗有效率高十倍以上，肿瘤生长控制率达到80%以上，起效最快在服药后24小时之内，出现症状改善如疼痛缓解、出血停止、客观检查如CT、MRI及PET发现在治疗后1～3个月肿瘤缩小，平均起效时间为13周（即3个月）。患者体力状况改善是又一突出结果，即2/3患者治疗后无症状可如健康人生活工作。

伊马替尼是转移复发GIST的标准一线治疗持续伊马替尼治疗直至疾病进展GIST专家共识伊马替尼治疗中发生疾病进展

各种原因导致的治疗中断患者的依从性不好不良反应血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度合用与格列卫相互作用的药物药代动力学的差异突变其他在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因GIST专家共识结论GIST患者之间可能存在药代动力学的差异，导致相同剂量下血浆伊马替尼的浓度差别（在CML中已经被证实）

GIST患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml，临床疗效降低，疾病很快进展增加剂量可能提高伊马替尼的血药浓度，改善疗效检测GIST患者伊马替尼血药浓度可能是有用的方法GIST专家共识处理伊马替尼治疗中的疾病进展局灶性进展（focalprogression)如主要病灶控制良好，则维持伊马替尼治疗增加伊马替尼剂量到600-800mg/日高剂量伊马替尼失败后，换用二线药物（舒尼替尼）如果可能，手术切除进展病灶（伊马替尼有效/稳定）基因检测可能有助于指导治疗全面进展（generalizedprogression)增加伊马替尼剂量到600-800mg/日高剂量伊马替尼失败后，换用二线药物（苏尼替尼）尝试其他研究中的药物PET或CT再评估是否确实进展GIST专家共识总结

临床研究证实：400mg/日格列卫治疗进展后增加剂量到600-800mg/日，部分患者再次达到临床获益增加剂量后不良反应增多，中国人可考虑先增加到600mg/日

NCCN指南和ESMO共识均推荐：增加剂量为首选的治疗策略GIST专家共识舒尼替尼是伊马替尼治疗进展/不耐受的二线药物舒尼替尼更合理的剂量应该是？50mg/日，间断给药为了降低不良反应可能造成KIT靶点的间歇性抑制37.5mg/日，连续给药GIST专家共识转移复发/不可切除的GIST伊马替尼治疗400mg/天继续伊马替尼治疗400mg/天疾病控制残留病灶考虑手术切除残余病灶疾病进展（参考右侧治疗）继续伊马替尼治疗400mg/天继续伊马替尼治疗400mg/天对伊马替尼反应良好疾病进展局灶性进展手术疾病进展增加伊马替尼剂量到800mg/天全面进展二线TKI治疗进入临床试验GIST专家共识GIST突变类型指导治疗85%的GIST存在KIT或PDGFRA基因突变65%为Exon11突变10%-15%Exon9突变Exon11突变GIST对伊马替尼的疗效优于Exon9突变和WT突变

Exon9突变GIST，初始应给予高剂量伊马替尼治疗（600-800mg/日），显著提高客观有效率舒尼替尼与不同突变类型之间的疗效关系仍需更多研究证明在二线治疗中，舒尼替尼对初始Exon9和WT的疗效优于Exon11突变舒尼替尼在二线治疗中的疗效与二次突变类型有关GIST专家共识改良的加强CT评估标准：Choi标准疗效定义完全缓解(CR)所有可测量病灶和不可测量病灶消失；无新病灶。部分缓解(PR)CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%,或肿瘤密度下降

(HU)15%：无新病灶；非可测病灶无明显进展。疾病稳定(SD)不符合

CR,PR或

PD；肿瘤相关症状无加重。疾病进展(