肿瘤恶病质发病机制及其相关因素的研究进展

肿瘤恶病质发病机制及其相关因素的研究进展肿瘤恶病质(cancercachexia,CAC)是指肿瘤疾病状态下机体自身组织被消耗的不良现象。临床上以短期内体质量下降、营养不良、厌食、乏力、疲劳、衰竭、脂肪和肌肉群进行性消耗和脏器功能损害为特征的综合征。常见于各种恶性肿瘤患者，约有50％晚期肿瘤和80％终末期肿瘤尤其是消化道肿瘤患者发生恶病质，是导致患者死亡的主要原因之一。恶病质的发生机制很复杂，可能由代谢异常，宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生的分解代谢因子，及体内各种因子平衡失调、摄食减少等因素引起。目前还没有一个单一理论可以满意地解释恶病质状态。现就目前的相关研究作一综述。1代谢异常机体的代谢包括合成代谢和分解代谢。机体代谢异常，合成代谢减少，分解代谢加强，无效的能量利用升高（高代谢表现）是产生恶病质的主要原因。研究表明，实体癌患者体质量下降之前基础代谢率（BMR）就已升高并伴随体内儿茶酚胺升高，而非癌性营养不良者儿茶酚胺降低。1．1糖类代谢异常糖类是机体可直接利用的能量，正常机体生命活动供能70﹪来自糖类，为有氧呼吸方式。肿瘤患者机体内的组织，或因同工酶的改变或因血管生成不良而缺氧，几乎全靠糖酵解供能，是一种低效产能方式，故肿瘤消耗大量的葡萄糖。它的主要表现为葡萄糖生成增加和外周组织利用葡萄糖障碍。研究发现乳酸和生糖氨基酸的异生作用增加是肿瘤患者葡萄糖转化增加的最主要特征。也有学者认为，糖代谢异常主要表现在胰岛素抗性改变,葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸(Gori)循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。研究表明60%的肿瘤患者存在糖耐量下降，Cori循环增加与机体体质量丧失之间存在明显关系[1]。正常情况下，Cori循环占20%供葡萄糖转化，而在恶病质的肿瘤患者中则增至50%，且可处理60%的乳酸[2]。1．2脂肪代谢异常当正常人体摄取能量过多时，常被转化为脂肪储存。脂肪细胞中的三酰甘油是脂肪贮存的主要方式，而经水解三酰甘油成游离脂肪酸而进人血浆，给机体供能。同时个体又可将葡萄糖转化为脂肪酸,从而使脂肪酸的含量稳定。肿瘤患者一方面通过水解内源性脂肪（同时外源性三酰甘油水解则＜正常），使脂肪酸的浓度增加，而这些脂肪酸常以低氧化（无氧酵解）方式分解，或为肿瘤的生长提供必需的多不饱和脂肪酸：如亚油酸和花生四烯酸，故其转化率较高，即脂肪酸的消耗很快；另一方面不能利用葡萄糖转化为脂肪酸，以及体内脂蛋白脂酶（LPL）（LPL分解中性脂肪，是脂肪细胞从血中摄取脂肪酸所必需的酶）活性低下，该酶活性下降可使脂肪细胞摄取的脂肪酸减少，最终导致脂肪库消耗，使体质量下降出现恶病质。而TNF-a、PIF等细胞因子也通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性而抑制脂肪合成。同时肿瘤患者可释放特异因子-脂肪动员因子(1ipidmobilizingfactor，LMF)引起脂肪组中的三酰甘油水解，LMP是通过提高cAMP(腺苷酸环化酶)活性及增加其循环而实现的。其脂解过程可能受β3-肾上腺素能受体进行调节。脂解作用的增加使脂肪组织丢失，出现恶病质。同时另一方面，游离脂肪酸中的W-3脂肪酸可抑制肿瘤内的环氧化酶的表达．从而降低肿瘤细胞的增殖，减少肿瘤新生血管，抑制AP-1和ras致癌基因的表达，诱导肿瘤细胞的分化，抑制bcl-2基因的表达，减少癌性恶病质的出现[3]。W-3、W-6脂肪酸在体外可选择性杀伤人乳腺癌、肺癌及前列腺癌细胞，对正常细胞则无杀伤作用。二十碳五烯酸(EPA)可通过抑制LMP脂肪动员因子(LMF)而抑制脂肪的脂解[4]。1．3蛋白质代谢异常肿瘤患者蛋白质代谢异常，表现为蛋白质合成和分解增加、蛋白质转化率增加、血浆氨基酸谱异常、机体呈现负氮平衡。骨骼肌蛋白消耗增加是恶性肿瘤患者蛋白质代谢的特征，也是导致恶病质的主要原因。蛋白质丢失主要表现为骨骼肌萎缩、低蛋白血症以及对治疗措施耐受性降低。当癌症患者总合成和分解不变时，肌肉蛋白合成仅占总合成的8％，而健康人达53％。总合成未变是因为非骨骼肌蛋白合成升高所致，如肝脏合成癌相关蛋白。有研究表明，肿瘤患者血浆氨基酸谱异常，其中生糖氨基酸明显下降，在恶性肿瘤患者（乳癌、结肠癌、胰腺癌）血浆中精氨酸浓度明显下降，并和肿瘤的类型，进展分期，体质量下降与否都无关，故可以将精氨酸浓度下降作为肿瘤患者的特征表现，同时精氨酸的下降促进了恶病质的发生[5]。2厌食厌食是一种复杂的进食障碍、食欲丧失、营养摄取不足是恶性肿瘤患者常见的症状，同时还常伴有饱胀感、味觉改变、恶心、呕吐等症状。摄食是人类的基本活动，在人体下丘脑外侧区存在摄食中枢（feedingcenter）,而在腹内侧区存在饱中枢（satietycenter），并且后者可以抑制前者的活动。正常时二者相互制约，由血糖水平高低调节。研究表明除了血糖外，血脂肪酸和血浆氨基酸的浓度亦可影响摄食，如充当神经递质的五羟色胺(5-HT)为短期饱食信号，可抑制颅内摄食中枢，调节NPY活性，引起食欲下降。长期控制和调节食欲的因子是胰岛素和痩素，并分别由胰腺和脂肪细胞产生，在下丘脑与受体结合后通过调控神经来调节摄食和饱胀感，以及调节能量的消耗，高浓度的瘦素（Leptin）和胰岛素都会减少摄食，促进能量消耗，同时低浓度时刺激进食和抑制能量消耗。同时，肿瘤自身机械性厌食：口、咽、食道肿瘤出现的吞咽困难;胃、肠道肿瘤导致的梗阻，饱胀感；肝脏肿瘤所致的肝功能下降，使乳酸浓度升高，出现恶心感；颅内肿瘤对下丘脑的压迫导致中枢机械性厌食等。肿瘤患者的味觉减退，苦味域下降亦可使食欲下降，另外，患者对肿瘤疾病的恐惧，焦虑都会使患者出现食欲下降。总之，摄食减退使机体不能正常获得必须的营养物质，营养不足从而机体代谢时，自身消耗分解脂肪组织，组织蛋白（肌肉组织）使BMI=（体质量/身高2）kg/m2下降，体脂减少和骨骼肌萎缩，机体消瘦，出现恶病质。3相关介质在CAC中的作用在肿瘤恶病质的发生过程中，一些介质也发挥了重要作用，根据介质的来源分为两类：①宿主免疫系统产生致炎细胞因子也称前炎性反应因子；②肿瘤组织产生的特殊因子。这两类因子的作用相互促进，加速恶病质的进程。3．1宿主免疫系统产生致炎细胞因子细胞因子是淋巴细胞和(或)单核细胞、巨噬细胞分泌的蛋白质分子。其中高浓度的TNF-a、IL-1、IL-6、干扰素r（IFN-r）白细胞抑制因子(LIF)被认为在癌性厌食-恶病质中起重要作用并与病程呈正相关[6]。3．1．1TNF-a由活化的单核细胞、T细胞、自然杀伤(naturalkiller，NK)细胞、肥大细胞等均可分泌，也可由肿瘤细胞产生。TNF-a能引起实验动物厌食、脂肪消耗、无脂体质量降低及癌性恶病质。Bossola等研究认为，癌症患者血浆TNF-a浓度随着体质量下降程度的增加而显著上升，同时，伴随恶病质的肿瘤生长，TNF-a也随之升高[7]短期静脉输入重组人TNF-a所引起的表现与恶病质相似，甘油转化增加80％，脂肪酸转化增加60％，出现三酰甘油血症，蛋白质转化率增加，体内氨基酸流量增加。其原因被认为是抑制了脂蛋白脂酶(LPL)活性，同时抑制了蛋白质的合成，增加了蛋白质的降解，导致血浆氨基酸谱变化,血浆色氨酸浓度增高,在进行性营养物质消耗中起关键作用。TNF-a亦可通过氧化应激和NO合成,使肌凝蛋白、肌酸磷酸激酶活性下降达到消耗骨骼肌的目的[8]。TNF-a还可以诱导肿瘤患者产生胰岛素抵抗(insulinredstance，IR),使胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少。某些学者认为CAC未见TNF-a升高，TNF-a升高与CAC的发展无关．这可能因细胞因子从生成部位转运至靶组织过快未致血浓度升高。也有报道在恶病质患者中TNF-a水平与恶病质无明显的关系，提示TNF-a并非唯一的致病因子。3．1．2IL-1、IL-6IL-1是一种恶病质因子，IL-1是单核细胞因子，主要由活化的单核一巨噬细胞产生，也可由如树突细胞、朗格汉斯细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等产生。在生理浓度(10．2～10．14mmol/L)主要在局部起免疫调节作用，在高浓度时，可以以内分泌形式作用于全身，引起发热。IL-1本身为一种内源致热原物质，能诱导肝脏合成急性期蛋白,引起代谢性消耗。实验还发现，中枢神经系统内IL-l浓度与动物摄食呈负相关，并认为IL-1作用于下丘脑腹核、下丘脑饱食中枢和外周部位而引起厌食。但只有少数研究发现动物肿瘤模型或肿瘤患者中IL-l产生增加，这一现象的可能解释是IL-1和TNF-a一样，可能是一种自身分泌或旁分泌递质而并不是激素样信使[9]。IL-6是另一个与癌性恶病质相关的细胞因子，Th-2细胞是主要的产生细胞，其他还有成纤维细胞、内皮细胞、小胶质细胞、单核巨噬细胞、某些T细胞、B细胞等。给大鼠注射IL-6后迅速激活骨骼肌降解，显示IL-6有直接提高蛋白降解的作用。IL-6能从肿瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关[10]。Okada等测定了55例经组织学证实的胰腺癌患者、20例健康成年人和25例慢性胰腺炎患者，对照研究血清IL-6水平，结果健康者仅1例、慢性胰腺炎2例超过诊断水平，而胰腺癌中的54．5％超过诊断水平，并与疾病的进展相关。3．1．3干扰素r（IFN-r）由激活的T淋巴细胞分泌，在恶病质脂肪代谢中与TNF-a有相类似的作用，能抑制LPL的活性。IFN-r抗体能抑制脂肪降解，但对蛋白质代谢无影响，其可以使摄食增加，抑制体质量下降，但作用短暂。但目前的研究发现，IFN-r致恶病质的作用不能完全确定，至少单独应用并不能诱发恶病质。3．2肿瘤组织产生的因子研究表明，肿瘤组织在生长的过程中也合成了一些特殊因子，如：脂肪动员因子(Lipidmobilizingfactor，LMF)(LMFs)、蛋白质动员因子(PMFs)等。3．2．1LMF研究发现LMF在癌提取物、组织培养液和胃癌、宫颈癌患者血清中发现．表明LMF由肿瘤释放入血。LMP引起脂肪组织中三酰甘油水解，是通过提高cAMP(腺苷环化酶)活性及增加其循环而实现的。其脂解过程可能通过β3-肾上腺素能受体进行调节。脂肪降解作用的增加是脂肪组织丢失的主要原因。动物实验显示：LMF可致脂肪垫重量下降85％[11]。3．2．2蛋白质动员因子(PMFs)已证实人和动物CAC血中有PMFs。其活性与骨骼肌的丢失相关。目前已分别从MAC16癌组织及人CAC的尿中分离出PMFs。但人常因创伤、脓毒症，体质量下降者、无／轻度体质量下降的癌症患者尿中均无PMF。无瘤小鼠注射PMF后未见摄食量减少。但体质量迅速下降，表明选择性地消耗了无脂体质量，体外PMF可直接使肌肉蛋白降解。4特殊因子瘦素（Leptin）及神经肽(NPY)在CAC中的作用瘦素（Leptin）主要由白色脂肪组织产生并由肥胖基因(ob，位于人类染色体7q32)所编码的分泌型蛋白质。进入血液循环后，游离或与特异性运输蛋白（短型瘦素受体）结合，通过血脑屏障，由长型瘦素受体（OB2Ra）介导在下丘脑发挥能量代谢负调控作用。瘦素主要生理作用是减少食欲并增加能量消耗，阻止机体肥胖。瘦素是调节机体的脂肪水平相对稳定的反馈信号，是机体能量贮存状况的一项较敏感的指标。瘦素通过激活下丘脑的乙酰辅酶A羧化酶抑制摄食（瘦素性厌食是位点专一阻止下丘脑乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性信号的级联放大效应）[12]。瘦素还可作用于CNS，增加交感神经活性，导致外周去甲肾上腺素的释放增加，激活脂肪细胞膜上的β3-肾上腺素能受体，使大量的储存能量转变成热能释放，从而达到增加能量消耗，降低脂肪的目的。若体质量减轻，则瘦素水平下调，引起下丘脑促食欲信号的活动相应增强，而减食欲信号的活动被抑制。正常消瘦经过瘦素反馈环路的适当调整后必然会使摄食相应增加，恢复体质量。然而，肿瘤患者却存在着体质量减轻与长期的摄食抑制共存的状态,表明体质量摄食反馈机制的异常。IL-1、IL-6、TNF-a等炎性细胞因子之所以有长期抑制食欲的作用，可能与模拟瘦素的过渡负反馈信号对下丘脑的效应有关[13]。神经肽（NPY）是36个氨基酸组成的肽链，NPY在下丘脑的浓度较高，但主要在ARC中合成，并释放到PVN。NPY的生理作用是通过增加食物摄入，减少脂肪产热及增加脂肪沉积而达到能量正平衡。在能量负平衡状态，如饥饿、禁食、哺乳、激烈运动及未控制的糖尿病，NPY神经元被激活。神经肽Y可通过其自身的分泌增进食欲，也可通过刺激其他的促食欲因子的分泌来发挥增进食欲的作用[14]。瘦素与下丘脑神经肽Y(NPY)分子组成了调节食欲的反馈环，瘦素与NPY之间相互调节是至关重要的，此反馈环失调是产生厌食及早饱等症状的主要原因。瘦素受体和NPY的mRNA在下丘脑弓状核(ARC)中是协同表达的，在ARC的NPY能神经元上有瘦素受体(OB2Ra)分布。瘦素降低ARC中NPYmRNA的水平，并降低ARC、室旁核(PDN)和肾内侧核(DMH)中NPY蛋白表达及ARC中NPY神经元突触传递。瘦素不仅刺激厌食因子的表达，同时抑制了增食因子的表达。瘦素还可能有突触后作用，因为它能减轻由于NPY注入下丘脑引起的食欲亢进。在瘦素不足或瘦素抵抗的动物模型中发现下丘脑中NPY过量产生。瘦素对于肿瘤恶病质的发生有很大的作用，但许多研究表明肿瘤患者瘦素水平与正常人相似，可能原因是[15]:(1)血清瘦素不能反映下丘脑或颅内的瘦素水平，而中枢瘦素水平才更准确地与厌食程度相关；(2)肿瘤患者激素调节失衡，瘦素的水平可能就不会发生变化。也有研究证实肿瘤患者的血清瘦素水平＜正常人：肿瘤患者脂肪量下降，而血清瘦素水平与身体脂肪量高度相关，低瘦素水平可能反映了恶病质患者体脂下降，这时血清中瘦素