长时间靶控麻醉瑞芬太尼实测浓度和预测浓度差值分析及系统功能评价

长时间靶控麻醉瑞芬太尼实测浓度和

预测浓度差值分析及系统功能评价

研究生金树安导师类维富教授

目的

方法一般资料

病例选择

病例剔除仪器

TCI-I型注射泵：由山东大学齐鲁医院课题组开发,北京思路高高科技发展有限公司生产，内嵌Minto等的药代动力学参数。API4000型液相色谱—质谱联用仪：美国AB公司生产，配有电喷雾离子化源（ESI）以及analysist3.1数据处理系统。Alligence1100型高效液相色谱输液泵：日本惠普公司生产。HXD-1型多功能脑电肌松监测仪：黑龙江华翔科技开发公司生产。药品与试剂麻醉及监测

麻醉诱导麻醉维持出现以下情况时瑞芬太尼以0.2ng/ml递增靶浓度样品采集

在TCI系统调整显示血浆浓度稳定后分别于麻醉前、瑞芬太尼TCI后5、30、60、120、180min时（分别记为t0-6）抽取静脉血，采血量2ml，立即置于用肝素抗凝的试管中，放在冰水混合中降温，于20分钟内离心15分钟(3000转/分），取血浆0.5ml保存于-70℃冰箱内待检。血浆样品处理

取血浆0.3ml，置于5ml具塞试管中，依次加入流动相30μl,1mol/LNaOH溶液30μl,涡流30s。加提取溶剂乙醚-二氯甲烷（100：50）1ml，往复振荡10min，离心5min，取有机相于40℃空气流下吹干。残留物加100μl流动相溶解，取20μl进样。色谱条件色谱柱为ZorbaxSBC18柱，150mm×2.1mmID，3.5μm粒径（美国HP公司）；流动相为乙腈-甲醇-5mmol/L醋酸铵缓冲盐（pH2,50:70:140）；流速为0.2ml/min，柱温为20℃。质谱条件离子源为ESI源：源电压4.5kV；加热毛细管温度280℃；鞘气（N2）压力0.6MPa；辅助气（N2）流速20au;碰撞气（Ar）压力1.9Pa。碰撞诱导解离（CID）电压28V；正离子方式检测；扫描方式为选择反应监测（SRM），用于定量分析监测的离子分别为m/z377→m/z284(瑞芬太尼)和m/z368→m/z293（班布特罗），二级全扫措，扫描时间为0.3s。统计与分析

血浆实测瑞芬太尼浓度与预期血浆瑞芬太尼浓度所得计量资料以X±S表示，两者间比较用t检验，各时点两者之间的差值比较用χ2检验。P<0.05表示有显著性差异；P<0.01表示有非常显著差异。

实测浓度与靶浓度的误差由执行误差PE的百分数表示：PE（%）=[（实测值—预测值）/预测值]×100%，TCI系统偏离度以执行误差的中位数表示MDPE，精度由执行误差绝对值（APE）的中位数表示MDAPE，摆动度用中位绝对误差表示。结果

1、瑞芬太尼浓度为20μg/ml，输注总量平均为127±62ml，输注时间为3.2~4.3h。诱导后各时点瑞芬太尼实血浆测浓度均低于预测浓度P<0.05，但各时点两者间的差值间没有显著差异,呈平行关系。预测浓度与实测浓度的变化时点(min)预测浓度(ng/ml)实测浓度(ng/ml)00054±02.95±0.67*303.71±0.42.71±0.81*604.01±0.922.87±1.01*1203.99±0.723.00±0.69*1803.64±0.512.75±0.85*

与诱导前相比*p<0.0553060120180时间(min)瑞芬台尼浓度(ng/ml)4.03.02.01.0实测浓度(ct)预测浓度(ce)Ce-ct0、、、、、、、时点(min)DBP(mmhg)HR(次/分)HRVLF/HF0142.3±72.587±27.173.4±22.57.2±8.415103.1±12.1*62.5±18.412.7±8.1*5.09±8.7230122.3±21.167.4±1210.9±9.1*

1.14±1.11*60119.4±31.171.4±17.121.4±10.7*0.89±1.11*120131.5±16.963.3±14.11.9±17*1.06±0.76*180132.4±1771.8±19.622.4±0.7*0.93±1.01*与诱导前相比*p<0.05TCI系统性能项目中位数

百分位数10%90%MDPE(%)-32.17-47.23-9.42

MDAPE(%)32.1712.448.24Wobble(%)29.42.0533.43、呼吸满意时间为4.95±3.61min，患者停药后睁眼时间为6.21±3.27min拔管时间为7.15±3.72min，拔管后无恶心、呕吐，意识清楚。

项目X±S中位数95%可信区间年龄(岁)39.1±10.64236.5-42.7体重(kg)68.3±17.772.566.1-80.8身高(cm)161±8160150.9-168.1患者一般资料讨论

自从1939年首次人工合成阿片类镇痛药物哌替啶以来，迄今为至人们仍致力于开发新的阿片类镇痛药物。主要以下几个方面为研发目标：①具有强效镇痛作用。②起效迅速，作用时间快，无蓄积作用，能随注射速度变化迅速增减镇痛效果。③安全可靠，毒副作用轻，降低其对呼吸循环系统的抑制作用及胃肠道反应（恶心、呕吐）等，对肝肾功能影响小。瑞芬太尼瑞芬太尼是1990年先在人体中作试验，1996年在美国被批准用于临床，目前已有很多国家将该药作为正规临床用药。该药与μ受体有很强的亲和力，与其阿片类的不同在于N-酰基端存在的酯键，主要被组织和血液中非特异性酯酶所水解，且不受血浆胆碱酯酶和抗胆碱酯酶的影响，也不干扰其它酯酶代谢药物的代谢。瑞芬太尼的主要代谢产物为瑞芬太尼酸由肾脏原型排出。

瑞芬太尼起效快，分布容积小,时量相关半衰期为3~5min，药代动力学符合三室模型,适用于TCI。TCI

1983年Schuter首先采用BET方法以机算机辅助给药进行全静脉麻醉,即先注射负荷量,再根据药物从机体排出的速率和其从中央室向周边室转运速率向中央室补充给药。1985年Alvis根据药代动力学三室模型,以血浆药物浓度为靶浓度设计了以计算机控制的静脉输注系统。

TCI主要用于

麻醉的诱导和维持用于药效学研究病人的自控镇静和镇痛TCI有以下优点

TCI的局限性

目前临床应用的TCI系统所选用药代动力学参数多源于欧洲，由于种族、年龄、性别和体重等各种因素的影响，使我们所选用的参数可能与国人患者实际的药代动力学不匹配，以及病人对药物的代谢存在较大的个体差异，从而导致预测浓度和实测浓度间存在一定的误差，出现麻醉深度与预期麻醉深度差异。影响预测血浆浓度与实测浓度的差值的因素首先主要取决于TCI系统的性能另一方面为测量的准确。影响TCI系统性能的因素

计算机驱动的微泵的准确性；药代动力学数学模型数学化的精度；药代动力学参数的选择,这是影响系统准确性最主要的因素。影响药代动力学的因素药物的剂量肝脏疾病肾脏疾病蛋白结合率年龄妊娠肥胖影响药物代谢的其它素

低温、水电酸碱平衡紊乱，大量或快速输液，吸入麻醉剂等均可影响瑞芬太尼的实测浓度。可能是因低温时，使体内蛋白酶的作用效率减慢，隔室间的转运速率降低，心输出量降低，瑞芬太尼的代谢发生改变。结论

国人应用TCI系统靶输注瑞芬太尼，其靶浓度与实测血浆浓度差异明显P<0.05。系统偏离度-32.17%和精确度32.17%均超出TCI系统性