药物化学01抗生素课件

2011药物化学01抗生素1第一篇化学治疗药物第一章抗生素2011药物化学01抗生素2抗生素药物分类β-内酰胺类抗生素青霉素及半合成青霉素类：青霉素钠（钾）、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林头孢菌素及半合成头孢菌素类：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢克肟、头孢曲松、头孢呋辛、硫酸头孢达罗β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸钾（氧青霉烷类）、舒巴坦钠（青霉烷砜类）、他唑巴坦（青霉烷砜类）非经典的β-内酰胺类抗生素：亚胺培南（碳青霉烯类）、美罗培南（碳青霉烯类）、氨曲南（单环β-内酰胺类）大环内酯类抗生素：红霉素、琥乙红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素氨基糖苷类抗生素：阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星、硫酸庆大霉素四环素类抗生素：盐酸四环素、盐酸土霉素、盐酸多西环素、盐酸米诺环素、盐酸美他环素2011药物化学01抗生素3第一节β-内酰胺类抗生素β-内酰胺环是该类抗生素的活性必须基团，但性质极不稳定，易开环失活。被细菌体内β-内酰胺酶酶解开环，是细菌产生耐药性的原因。β-内酰胺类抗生素的结构特征及构效关系：（1）青霉素为β-内酰胺并四氢噻唑，头孢菌素为β-内酰胺并氢化噻嗪。（2）均含羧基，可成水溶性的钠盐、钾盐，或与普鲁卡因等有机碱成盐，提高稳定性。（3）6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基头孢烷酸（7-ACA）是β-内酰胺类抗生素保持其生物活性的基本结构。（5）6-APA和7-ACA以伯氨基与各种酰基结合形成各种半合成β-内酰胺抗生素，可调节其抗菌谱、作用强度、耐酶特性及理化性质等。（4）均含多个不对称碳原子（手性碳原子），青霉素为2S、5R、6R，头孢菌素为6R、7R，均具有旋光性。2011药物化学01抗生素4第一节β-内酰胺类抗生素β-内酰胺抗生素抑制黏肽转肽酶，从而阻碍细菌细胞壁的形成，导致细菌死亡。因哺乳动物细胞无细胞壁，故对哺乳动物无影响，具有较高的选择性。另革兰阳性菌细胞壁的黏肽含量比革兰阴性菌高，故青霉素一般对革兰阳性菌活性较强。2011药物化学01抗生素5第一节β-内酰胺类抗生素一、青霉素及半合成青霉素类青霉素钠含三个手性碳原子2S,5R,6R。β-内酰胺环极不稳定，易开环，导致失效。酸性条件下易开环失效，故不宜口服。碱性条件或酶作用下，可生成青霉酸；胺和醇作用，生成青霉酰胺和青霉酸酯。故青霉素不能同碱性药物如氨基糖苷类抗生素一起使用。成盐可增强其水溶性，钠盐刺激性较钾盐小，临床应用较多。其水溶液易水解，故做成粉针。青霉素钠经注射给药后，很快以游离酸的形式经肾脏排出。为延长青霉素体内作用时间，可与丙磺舒合用，以降低青霉素排泄速度；也可与分子量较大的有机胺制成难溶性盐，以维持血中有效浓度有较长时间，如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素；还可将青霉素的羧基酯化，使在体内缓慢释放出青霉素。2011药物化学01抗生素6第一节β-内酰胺类抗生素青霉素主要用于抗革兰阳性菌。部分病人可发生过敏反应，引起过敏的是合成、生产过程中引入的杂质青霉噻唑等高聚物。而过敏原的主要抗原决定簇青霉噻唑基，不同侧链的青霉素都能形成，因此，在青霉素类抗生素之间存在交叉过敏反应。1、耐酸半合成青霉素：侧链具有吸电子基团（如苯氧基）。2、耐酶半合成青霉素：侧链酰胺上引入体积较大的基团。3、广谱半合成青霉素：将极性基团引入酰胺侧链，如苄位（羰基的α位）氨基、羧基、磺酸基，或将苄位氨基酰化。2011药物化学01抗生素7第一节β-内酰胺类抗生素氨苄西林对酸稳定，但对碱不稳定，不耐酶。可口服给药。其钠盐用于注射给药。大部分药物以原型从尿中排出。水溶液不稳定，除青霉素的各种分解反应外，其侧链游离氨基可使β-内酰胺开环发生聚合反应。第一个用于临床的广谱半合成青霉素。虽然有耐酸特性，但因生物利用度低，临床仍使用粉针剂（氨苄西林钠）。2011药物化学01抗生素8第一节β-内酰胺类抗生素阿莫西林口服吸收比氨苄西林更迅速而完全，腹泻副作用也比氨苄西林低。耐酸，可口服，但不耐酶。含侧链游离氨基，可使β-内酰胺开环发生聚合反应，且开环聚合反应速度比氨苄西林更快。氨苄西林和阿莫西林水溶液中含有磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等时，会发生分子内成环反应，生成2,5-吡嗪二酮。氨苄西林和阿莫西林侧链的氨基，用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。如：哌拉西林。2011药物化学01抗生素9第一节β-内酰胺类抗生素哌拉西林在氨苄西林侧链的氨基上引入极性较大的哌嗪酮酸基团，改变其抗菌谱，具有抗假单胞菌活性。对铜绿假单胞菌、变形杆菌、肺炎杆菌等作用强。对酸不稳定，不宜口服，临床用其钠盐，注射给药。2011药物化学01抗生素10第一节β-内酰胺类抗生素替莫西林6位上有甲氧基取代，其立体位阻作用使之具有较好的耐酶特性。对肠杆菌和其他革兰阴性菌有较好活性，对革兰阳性菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌无效。临床用其二钠盐，注射给药。2011药物化学01抗生素11第一节β-内酰胺类抗生素二、头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素的β-内酰胺环对酸较稳定，可口服，毒性较小。各头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间，只要侧链不同，即不发生交叉过敏反应。半合成头孢菌素主要结构改造部位为：（1）7-酰氨基部分：酰氨基为抗菌谱的决定性基团，对扩大抗菌谱、提高抗菌活性有重要作用。（2）7α氢原子：若甲氧基取代可增强对β-内酰胺酶的稳定性。（3）环中的硫原子：对抗菌活性有较大影响。（4）3-位取代基：以甲基、卤素或杂环取代，可明显改变抗菌活性和药代动力学性质。2011药物化学01抗生素12第一节β-内酰胺类抗生素头孢氨苄C-7位氨基上为苯甘氨酸侧链，C-3位上为甲基，酸性条件下稳定，可口服。对革兰阳性菌效果较好，对革兰阴性菌效果较差。2011药物化学01抗生素13第一节β-内酰胺类抗生素头孢羟氨苄侧链改为对羟基苯甘氨酸，口服吸收比头孢氨苄好，在尿中排泄速度较慢，作用时间较长。对革兰阳性菌效果较好，对革兰阴性菌效果较差。2011药物化学01抗生素14第一节β-内酰胺类抗生素头孢克洛头孢氨苄的C-3位以氯原子替代甲基，口服吸收优于氨苄西林，对革兰阳性菌的活性和头孢氨苄相当，但对革兰阴性菌的活性比头孢氨苄强。2011药物化学01抗生素15第一节β-内酰胺类抗生素头孢呋辛含顺式甲氧肟基酰基侧链，顺式甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用，因此对流感嗜血杆菌和淋球菌的作用更强。临床用其钠盐和头孢呋辛酯。钠盐只能注射给药。头孢呋辛酯是头孢呋辛的1-乙酰氧乙酯，可口服。食物可加快其口服吸收，抗酸剂和组胺H2受体拮抗剂药物则降低其口服吸收，因这些药物引起胃肠道pH升高，导致头孢呋辛酯水解。2011药物化学01抗生素16第一节β-内酰胺类抗生素头孢克肟C-3位为乙烯基，C-7位侧链上α位为顺式乙酸氧肟基，属于第三代头孢菌素。口服吸收较好，生物利用度较高，半衰期也比较长。对β-内酰胺酶稳定。最常见的不良反应为肠道功能紊乱，表现为腹泻。2011药物化学01抗生素17第一节β-内酰胺类抗生素头孢曲松C-3位引入酸性较强的杂环1,2,4-三嗪-5,6-二酮，产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。以钠盐的形式注射给药，可广泛分布于全身，可通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。头孢曲松会形成头孢曲松钙，在胆囊和胆道中沉积，引起胆囊炎症状。头孢曲松也会引起腹泻。头孢曲松为第三代头孢菌素，对肠杆菌科细菌有强大活性。本品单剂可治疗单纯性淋病。2011药物化学01抗生素18第一节β-内酰胺类抗生素头孢哌酮C-3位以硫代甲基四氮唑杂环取代，可提高其抗菌活性并显示良好的药代动力学性质。血中浓度高。侧链苄位氨基以哌嗪二酮酰化，提高抗菌活性。口服不吸收，临床用其钠盐，注射给药。对铜绿假单胞菌作用较强。对于能水解青霉素的β-内酰胺酶敏感，但对能水解某些头孢菌素的β-内酰胺酶较稳定。2011药物化学01抗生素19第一节β-内酰胺类抗生素硫酸头孢匹罗C-3位甲基上引入含有正电荷的季铵基团，能迅速穿透细菌的细胞壁，并与细菌细胞1个或多个青霉素结合蛋白（PBPs）结合，发挥作用。口服几乎不吸收，肌内注射生物利用度高。抗菌谱广，对甲氧西林敏感的葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌及产生β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌有较好的活性。2011药物化学01抗生素20第一节β-内酰胺类抗生素三、β-内酰胺酶抑制剂１、氧青霉烷类克拉维酸钾第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。由β-内酰胺环与氢化噁唑骈合而成，含乙烯基醚结构，C-6位无酰胺侧链。性质高度不稳定，极易降解。是β-内酰胺酶的不可逆抑制剂，能对β-内酰胺酶的活性部位如羟基或氨基进行不可逆酰化，是一种自杀机制的酶抑制剂。本品抗菌活性微弱，单独使用无效，常与β-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，如与阿莫西林组成复方制剂（奥格门汀），也可与替卡西林配伍。2011药物化学01抗生素21第一节β-内酰胺类抗生素三、β-内酰胺酶抑制剂２、青霉烷砜类具有青霉烷酸的基本结构，将分子中的硫原子氧化成砜。舒巴坦钠为广谱的、不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。活性比克拉维酸低，但稳定性较强。可使β-内酰胺酶失活，除去抑制剂，酶的活性也不能恢复。舒巴坦与氨苄西林以1:1的比例通过亚甲基相连形成双酯结构的前体药物，称为舒他西林，可口服。2011药物化学01抗生素22第一节β-内酰胺类抗生素三、β-内酰胺酶抑制剂２、青霉烷砜类他唑巴坦不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，其抑酶谱的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦。他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。临床上使用头孢哌酮钠、他唑巴坦钠的复方制剂。2011药物化学01抗生素23第一节β-内酰胺类抗生素四、非经典的β-内酰胺类抗生素１、碳青霉烯类β-内酰胺环与二氢吡咯环骈合而成。和青霉素不同的是以亚甲基替代了硫原子。亚胺培南抗菌活性和抑酶作用均较强。对脆弱杆菌、铜绿假单胞菌有高效。通常与西司他丁钠合用，以保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏，同时阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，减少亚胺培南排泄，达到增效目的，并减轻药物的肾毒性。2011药物化学01抗生素24第一节β-内酰胺类抗生素四、非经典的β-内酰胺类抗生素１、碳青霉烯类美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。约90%肠杆菌属和90%以上的铜绿假单胞菌菌株对美罗培南高度敏感。美罗培南对淋球菌的活性比亚胺培南强15倍。美罗培南不被肾肽酶代谢分解，对大多数β-内酰胺酶，包括部分碳青霉烯酶均稳定。2011药物化学01抗生素25第一节β-内酰胺类抗生素２、单环β-内酰胺类又称单环菌素，与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏反应，对β-内酰胺酶稳定。氨曲南第一个上市的全合成的单环抗生素，N原子上强吸电子磺酸基团有利于β-内酰胺开环，C-2的α-甲基增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性。对需氧的革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌活性强，对需氧的革兰阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应少。与青霉素和头孢菌素不发生交叉性过敏反应，是寻找真正无过敏反应、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新方向。2011药物化学01抗生素26第二节大环内酯类抗生素含有一个内酯结构的十四元或十六元大环，并通过内酯环上的羟基与去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。对酸、碱都不稳定，其苷键水解、内酯环水解开环或脱酰基反应，均可使其丧失或降低抗菌活性。大环内酯类抗生素的作用机理主要为抑制细菌蛋白质的合成。与其他抗生素无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性。毒性较低，无严重不良反应。2011药物化学01抗生素27第二节大环内酯类抗生素红霉素由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。十四元内酯环结构中含多个羟基，9位上羰基与C-6位羟基，酸性下易发生分子内脱水环合形成半缩酮，并进一步分解，失去抗菌活性。对各种革兰阳性菌有很强的抗菌作用，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。水溶性较小，宜口服，但酸中不稳定，易被胃酸破坏。与乳糖醛酸成盐，水溶性增加，可供注射用。为增加红霉素的稳定性，将其5位氨基糖上的2″羟基与各种酸制成各种酯，如可配制混悬剂供儿童服用的红霉素碳酸乙酯，在酸中较稳定并适于口服的红霉素硬脂酸酯和依托红霉素，可使苦味消失的琥乙红霉素等。2011药物化学01抗生素28第二节大环内酯类抗生素琥乙红霉素红霉素5位的氨基糖2”羟基与琥珀酸单乙酯所成的酯，在体内水解释放出红霉素。胃酸中稳定，无苦味，口服。克拉霉素对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。耐酸，血药浓度高而持久。克拉霉素对细胞色素P450酶有抑制作用，和其他药物一起使用时需注意。2011药物化学01抗生素29第二节大环内酯类抗生素罗红霉素红霉素C-9肟的衍生物，是一系列O-取代红霉素肟衍生物中活性最好的一个。具有较好的化学稳定性，抗菌作用比红霉素强，特别是在肺组织中浓度比较高，作用时间也优于红霉素。阿奇霉素（15元环）红霉素C-9肟经贝克曼重排得到的扩环产物，将氮原子引入大环内酯骨架中制得的第一个环内含氮的15元环的大环内酯抗生素。碱性增大，对革兰阴性杆菌活性较大，在组织中浓度较高，体内半衰期较长。抗菌谱与红霉素相近，但作用较强。有较好的药代动力学性质，可用于多种病原微生物所致的感染，特别是性传染疾病。2011药物化学01抗生素30第三节氨基糖苷类抗生素由氨基糖与氨基醇形成的苷。碱性，临床用其硫酸盐或盐酸盐。含多个羟基，极性大，水溶性高，脂溶性低，口服吸收差，须注射给药。有旋光性。绝大多数在体内不代谢失活，以原药经肾小球滤过排出，具肾脏毒性，并对第八对颅脑神经的损害，可引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。细菌易产生对这类抗生素的钝化酶，而易导致耐药性。2011药物化学01抗生素31第三节氨基糖苷类抗生素硫酸卡那霉素含A、B、C三个组分，以A组分为主，硫酸盐。广谱，易产生耐药性。阿米卡星为卡那霉素的链霉胺部分引入氨基羟丁酰基侧链的衍生物，又名丁胺卡那霉素。不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素耐药的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均有显著作用，且对上述细菌产生的各种转移酶都稳定，为其突出优点。血中浓度较卡那霉素高，毒性较小，注射给药。其结构中的α-羟基酰胺侧链为L（-）型有效，D（+）型抗菌活性低。2011药物化学01抗生素32第三节氨基糖苷类抗生素硫酸奈替米星半合成氨基糖苷类抗生素。其结构中的N-乙基保护奈替米星不被各种耐药菌产生的转移酶破坏，故对可产生该酶的耐药菌株特别敏感，但奈替米星仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。奈替米星的耳毒性和肾毒性发生率低，程度也较轻。硫酸依替卡星新一代半合成氨基糖苷类抗生素，为我国自主研发。广谱抗生素，对多数耐药菌（包括多重耐药的金黄色葡萄球菌MRSA）有良好作用，耳毒性和肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。硫酸庆大霉素三种组分的混合物，临床用其硫酸盐。广谱抗生素。可产生耐药性，也可被庆大霉素乙酰转移酶Ⅰ和庆大霉素腺苷转移酶酰化而失去活性，对听觉和肾毒性较卡那霉素小。2011药物化学01抗生素33第四节四环素类抗生素盐酸四环素含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲氨基，为两性化合物。酸性条件下，C-6上的羟基发生消除，生成无活性的脱水物。pH2~6条件下，C-4上的二甲氨基易发生可逆差向异构化，生成差向异构体，活性降低，毒性增大。磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子可使之加速。碱