第二章 药物代谢动力学幻灯片

2药物代谢动力学250891第二章药物代谢动力学2药物代谢动力学250892Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)2药物代谢动力学250893第一节药物分子的跨膜转运第二章DrugTransport2药物代谢动力学250894一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运主动转运易化扩散2药物代谢动力学2508951．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关2药物代谢动力学250896酸性药

(Acidicdrug):

HA

H++A

碱性药

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

离子障（iontrapping）：

分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过

分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少2药物代谢动力学250897某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题2药物代谢动力学250898肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10

10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响2药物代谢动力学2508993．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性2药物代谢动力学25089104．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能Endof2ndsession

2药物代谢动力学2508911

第二节药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二章2药物代谢动力学25089121．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠2药物代谢动力学2508913

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积

通透系数厚度2药物代谢动力学2508914代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)2药物代谢动力学2508915(2)静脉注射给药(Intravenous)

直接将药物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过2药物代谢动力学25089162药物代谢动力学2508917(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)(5)经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。2药物代谢动力学25089182.分布

(Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2药物代谢动力学2508919脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution:2药物代谢动力学2508920血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），结合量与D、PT和KD有关可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性(Nonspecific&competitive）D＋PDP2药物代谢动力学2508921A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合2药物代谢动力学2508922大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)2药物代谢动力学2508923胎毛细血管内皮对药物转运的选择性

脂溶度、分子大小是主要影响因素(

MW600易通过；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）2药物代谢动力学25089243.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应2药物代谢动力学2508925

I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物2药物代谢动力学2508926代谢I期II期药物结合药物无活性活性

或

结合结合药物亲脂亲水排泄2药物代谢动力学2508927药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径2药物代谢动力学25089284.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径2药物代谢动力学2508929主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

Kidney2药物代谢动力学2508930Kidney

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收2药物代谢动力学2508931LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct2药物代谢动力学2508932第三节房室模型CompartmentModel第二章2药物代谢动力学2508933房室模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见2药物代谢动力学2508934一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分2药物代谢动力学25089351112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk2药物代谢动力学2508936PlasmaLevel一房室和二房室模型Time2药物代谢动力学2508937第四节药物消除动力学EliminationKinetics第二章2药物代谢动力学2508938

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)2药物代谢动力学2508939时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度2药物代谢动力学2508940一、一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比2药物代谢动力学250894112481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)2药物代谢动力学2508942二、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关

2药物代谢动力学2508943消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h2药物代谢动力学2508944

第五节体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章2药物代谢动力学2508945时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药2药物代谢动力学2508946hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ng

h/mL

反映药物体内总量Areaundercurve2药物代谢动力学2508947梯形面积法求AUC0

t2药物代谢动力学2508948二、多次给药

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max<MTCCss-min>MEC2药物代谢动力学2508949稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关2药物代谢动力学2508950时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.594972药物代谢动力学2508951

第六节药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics第二章2药物代谢动力学2508952一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学

T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值2药物代谢动力学250895312481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)2药物代谢动力学2508954零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关

T1/2=

0.5

C0/k2药物代谢动力学2508955二、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=D/AUC2药物代谢动力学2508956三、表观分布容积(Volumeofdistribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／CVd非体内生理空间2药物代谢动力学2508957血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）62药物代谢动力学2508958意义：

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C2药物代谢动力学2508959

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

药物到达全身血循环内的相对量和速度(1)吸收相对量：

绝对生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=

100%

AUC血管外AUC静注2药物代谢动力