大肠癌NCCN指南解读课件

2011南昌-结肠癌NCCN解读大肠癌NCCN指南解读2011南昌-结肠癌NCCN解读2011年我们关注什么？辅助治疗有没有新方案如何制定个体化的化疗方案如何提高患者生存质量如何延长复发患者生存2011南昌-结肠癌NCCN解读辅助治疗的进展无淋巴结转移的患者需要辅助化疗吗？2011南昌-结肠癌NCCN解读QUASAR:总生存

(II期)

死亡化疗224不化疗262

Grayetal.ProcASCO2004;22(14S):3501p=0.04生存率年0102030405060708090100012345678910死亡减少14.5%2011南昌-结肠癌NCCN解读2011南昌-结肠癌NCCN解读错配修复基因缺失（Defectivemismatchrepair）MMR缺失的概念：MSI高表达和MLH1,MSH2,MSH6或PMS2的缺失大约15%散发性大肠癌属于MMR缺失常表现在早期肠癌，预后较好MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-2011南昌-结肠癌NCCN解读综合数据(N=1027)研究方案数量%II期%dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%合计102752%16%2011南昌-结肠癌NCCN解读dMMR患者无疾病生存HR:2.80(0.98-8.97)p=0.05HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86II期(N=102)III期(N=63)无治疗87%化疗72%无治疗62%化疗67%5年DFS5年DFS0102030405060708090100012345年%无疾病率0102030405060708090100012345年%无疾病率2011南昌-结肠癌NCCN解读pMMR患者的无疾病生存HR:0.84(0.57-1.24)p=0.38HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001II期(N=428)III期(N=434)无治疗72%化疗77%无治疗41%化疗58%5年DFS5年DFS0102030405060708090100012345年%无疾病率0102030405060708090100012345年%无疾病率2011南昌-结肠癌NCCN解读

非高危的II期患者如果使用氟尿嘧啶类的药物应该检测MMR状态，如果属于缺失患者，不建议使用任何辅助化疗。2011南昌-结肠癌NCCN解读9385728364448PercentageofPatients(%)p<.0010102030405060708090100StageIStageIIAStageIIBStageIIIAStageIIIBStageIIICStageIVO’Connelletal.,2004.(T3N0)(T1–2N0)(T4N0)(T1–2N1)(T3–4N1)(TanyN2)(M1)5-年相关生存

AJCC6thEditionStage2011南昌-结肠癌NCCN解读高危的II期病人指至少含以下一项

T4肠梗阻肿瘤穿孔低分化肿瘤脉管侵犯送检淋巴结<10个HickishTetal.ESMO2004;Abstract284P遗憾的是我们到现在尚未找到直接的与预后有关的生物标记物。2011南昌-结肠癌NCCN解读MOSAIC：无疾病生存(高危II期患者)无疾病生存(月)FOLFOX4n=286LV5FU2n=290生存率可能性1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.1061218246030364248546672

3-年

5-年FOLFOX485.4%82.1%

LV5FU280.4%74.9%

HR[95%CI]:0.74[0.52–1.06]7.2%Exploratoryanalysis2011南昌-结肠癌NCCN解读2011南昌-结肠癌NCCN解读III期大肠癌患者

5-Fu联合奥沙利铂效果是否更好？2011南昌-结肠癌NCCN解读OXAMOSAIC:

辅助治疗方案*BaxterLV5infusorsLV5FU2FOLFOX4每2周一次,治疗6个月

(12周期)D15FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*D15FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*2246例2011南昌-结肠癌NCCN解读4年无疾病生存

II期与III期病人deGramontetal.ASCO2005;Abstract3501月HR(95%CI):0.82(0.60–1.13)StageII 0.75(0.62–0.89)StageIII1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00FOLFOX4:LV5FU2:6661218243036424854604-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672StageIII675StageIII451StageII448StageIIFOLFOX4:LV5FU2:无疾病生存II期2011南昌-结肠癌NCCN解读如何克服5-Fu的骨髓毒性？2011南昌-结肠癌NCCN解读III期结肠癌术后≤8周

N=1886n=944n=942随机化NO16968:试验设计主要终点:DFS次要终点:RFS,OS,耐受性Bolus5-FU/LV(6months)

MayoClinic[n=664]

or

RoswellPark[n=278]XELOX(6months)卡培他滨1000mg/m2bidd1–14

奥沙利铂130mg/m2d1q3w

8个周期2011南昌-结肠癌NCCN解读NO16968研究达到主要研究终点：

XELOX具有更优的DFS1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

p=0.00453-year

DFSITTpopulation5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%4-year

DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%Estimatedprobability5-year

DFS59.8%66.1%Absolutedifference

at5years:6.3%Halleret

al.ESMO2009(abstr5LBA)Years2011南昌-结肠癌NCCN解读2011南昌-结肠癌NCCN解读分子靶向药物在辅助治疗中的地位？2011南昌-结肠癌NCCN解读单抗辅助化疗临床试验III期大肠癌

(N=4,800)mFOLFOX6mFOLFOX6

FOLFIRIII/III期大肠癌

(N=2,700)mFOLFOX6mFOLFOX6+

贝伐单抗N0147NSABPC-08FOLFIRI+/-西妥昔单抗二个试验相继失败，目前无任何使用单克隆抗体进行辅助治疗的任何证据。2011南昌-结肠癌NCCN解读结肠癌辅助化疗策略I期-观察II期(低危，dMMR)-观察II期(低危，pMMR)-观察或氟尿嘧啶类II期(高危)-FOLFOX，XELOXIII期-FOLFOX，XELOX不主张联合单抗2011南昌-结肠癌NCCN解读MOSAIC研究的4年无疾病生存

III期患者的数据deGramontetal.ASCO2005;Abstract3501Datacut-off:16January2005月HR(95%CI):0.82(0.60–1.13)StageII 0.75(0.62–0.89)StageIII1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00FOLFOX4:LV5FU2:6661218243036424854604-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672StageIII675StageIII451StageII448StageIIFOLFOX4:LV5FU2:无疾病生存2011南昌-结肠癌NCCN解读LeVoyerTEetal.JClinOncol2003;21:2912–2919术后月1009080706050403020100生存百分比01224364860728496108120>20个送检淋巴结11−20送检淋巴结1−10送检淋巴结87%80%73%79%73%59%如果<10个送检淋巴结，则诊断效力降低II期病人送检淋巴结数目与生存的关系（INT-089的再分析）2011南昌-结肠癌NCCN解读2011南昌-结肠癌NCCN解读复发转移患者的一线化疗2011南昌-结肠癌NCCN解读CPT-11180mg/m2IV+LV5FU2FOLFIRIL-OHP100mg/m2IV+LV5FU2

RFOLFIRIPDPDPDA组B组PDTournigandC,deGramont,etal.JClinOncol.2004V308设计—GERCOR协作组随机对照研究FOLFOX6FOLFOX62011南昌-结肠癌NCCN解读56%0.990.264%15%FOLFIRI（n=69）FOLFOX（n=81）20.621.5一线＋二线治疗的OS（月）一线治疗的PFS（月）54%缓解率FOLFOX（n=111）FOLFIRI（n=109）A组B组P值NS8.58.00.003二线治疗的PFS（月）2.54.2序贯两个方案的治疗可获得

20个月生存期一线＋二线治疗的TTP（月）

14.211.80.64TournigandC,deGramont,etal.JClinOncol.20042011南昌-结肠癌NCCN解读选择要点如果患者有慢性腹泻,FOLFOX优先;如果辅助治疗结束后一年内复发,FOLFIRI优先;如果患者既往有肝炎病史,优先FOLFIRI;体质差的患者,优先选择CapOX.2011南昌-结肠癌NCCN解读AVF2107CrystalCoin临床研究仅适合新辅助2011南昌-结肠癌NCCN解读

如何为患者创造再次手术的机会？2011南昌-结肠癌NCCN解读入组病人:晚期或复发RFOLFIRICPT-11180mg/m2d1LV 100mg/m2d1,25-FU 400mg/m2静注d1,25-FU 600mg/m222hd1,2FOLFOXIRICPT-11165mg/m2Oxali 85mg/m2LV 200mg/m25-FU3200mg/m248hFalconeetal.,ASCO20072011南昌-结肠癌NCCN解读结果FOLFIRI

N=122FOLFOXIRI

N=122P-valueRR*(%)3460<0.0001CR+PR+SD*(%)6881R0切除(%)

(所有病人)6150.033R0切除(%)(肝脏)12360.017PFS(月)6.99.80.0006OS(月)16.7†23.60.042*独立评价;†67%2线FOLFOXFalconeetal.,ASCO20072011南昌-结肠癌NCCN解读HORG-FOLFOXIRI研究

N=283FOLFIRIn=146FOLFOXIRIn=137P值OS(月)19.521.50.337PFS(月)6.98.40.17RR(%)33.6%43%0.168G3/4毒性反应：神经毒性05.8%0.001腹泻10.9%27.7%0.0001脱发12%32%0.0001NSSouglakosJetal.BrJCancer2006;94:798-8052011南昌-结肠癌NCCN解读三药联合：FOLFOXIRI方案NORR转移灶切除中位PFS中位OSFalconeetal[1]4271.4%26%10.426.5Masietal[2]3272%25%10.828.4Masietal[3]7472%26%18.4(接受手术)36.8(接受手术)[1]JClinOncol2002;20:4006-4014[2]AnnOncol2004;15:1766-1772[3]AnnSurgOncol2006;13:58-652011南昌-结肠癌NCCN解读手术±化疗vs不手术生存概率治疗手术切除（n=340）局部化疗（n-123）全身化疗（n=70）无治疗（n=484）诊断后年数StanglRetal.Lancet1994;343:1405-102011南昌-结肠癌NCCN解读

在没有靶向药物的条件下，三药联合能为患者提供更多的手术机会三药方案只适用于耐受强力且有可能获得二次转移灶切除的患者三药方案再联合靶向治疗尚未被广泛接受三药联合的策略2011南昌-结肠癌NCCN解读创造条件手术后需要化疗吗？2011南昌-结肠癌NCCN解读研究方案随机分组手术FOLFOX4FOLFOX4手术6周期(3月)病例数=364病人6周期(3月)2011南昌-结肠癌NCCN解读结果接受化疗接受手术%3-年PFS绝对差异Hazard

Ratio(ConfidenceInterval)P-value所有患者182182+7.3%

(28.1%to35.4%)0.79

(0.62-1.02)P=0.058符合条件患者171171+8.1%

(28.1%to36.2%)0.77

(0.60-1.00)P=0.041切除患者151152+9.2%

(33.2%to42.4%)0.73

(0.55-0.97)P=0.0252011南昌-结肠癌NCCN解读随机分组5-Fu/LVFOLFIRI手术主要研究目标DFSFOLFIRI用于肝手术后辅助治疗Ychouetal,ASCO20082011南昌-结肠癌NCCN解读2011南昌-结肠癌NCCN解读如何提高患者生活质量?2011南昌-结肠癌NCCN解读游击战术-OPTIMOX1

DeGramontetal.,ASCO20046xFOLFOX7-12xsLV5FU2-6xFOLFOX7FOLFOX4623pts

R总剂量Oxali7801560

FOLFOX4

FOLFOX7RR(%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4神经毒 18.7 13.32011南昌-结肠癌NCCN解读OPTIMOX-1/OPTIMOX-2F.Maindrault-Goebeletal.,ASCO20066x

FOLFOX7-停止化疗-FOLFOX76x

FOLFOX7-12xsLV5FU2-FOLFOX7R

OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 PRR(%)5653PFS（周） 36.0 28.00.01结论:LV5FU维持治疗能够延长无疾病进展生存2010年CSCO年会2011南昌-结肠癌NCCN解读OPTIMOX-1/OPTIMOX-2OPTIMOX-1OPTIMOX-2P值ORR60%59%NS2ndORR21%25%NS奥沙利铂再应用52%60%NSPFS(周)36290.08OS(月)24.618.90.052011南昌-结肠癌NCCN解读一线中如何选择单抗?2011南昌-结肠癌NCCN解读IFL±贝伐单抗在转移性结直肠癌中的

III期研究（AVF2107g）IFL推注5-FU500mg/m2

亚叶酸钙20mg/m2

依立替康125mg/m2

用药4/6周疾病进展后不接受贝伐单抗治疗HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–425-FU/LV推注5-FU500mg/m2

亚叶酸钙

500mg/m2

用药6/8周贝伐单抗5mg/kg每2周1次先前未曾治疗的转移性CRCPDPDPD推注IFL+安慰剂

（n=412）推注IFL+贝伐单抗（n=403）5-FU/LV+贝伐单抗

（n=110）疾病进展后可接受贝伐单抗治疗疾病进展后可接受贝伐单抗治疗2011南昌-结肠癌NCCN解读IFL±贝伐单抗III期试验的生存期

概率1.00.80.60.40.20 0 10 20 30 40生存期（月）IFL+安慰剂IFL+贝伐单抗中位生存期（月）

IFL+安慰剂：15.6vsIFL+贝伐单抗：20.3HR：0.66，P=0.00004HR=风险比HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–422011南昌-结肠癌NCCN解读PFS:针对ITT人群的独立评估

Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.40002011南昌-结肠癌NCCN解读EGFR的传导通路2011南昌-结肠癌NCCN解读有效率

(%)5937010203040506070CRYSTAL(540例)OPUS

(233例)4361FOLFIRIFOLFOX西妥昔+FOLFIRI西妥昔

+FOLF0XCRYSTAL–KRAS野生型:HR=0.68p=0.017进展风险降低32%OPUS–KRAS野生型:HR=0.57p=0.016进展风险降低43%0.00.1