抗血管生成的意义

抗血管生成的意义演示文稿当前1页，共45页，星期二。第一页，共四十五页。优选抗血管生成的意义当前2页，共45页，星期二。第二页，共四十五页。当前3页，共45页，星期二。第三页，共四十五页。抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成当前4页，共45页，星期二。第四页，共四十五页。持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一AdaptedfromHanahan,etal.Cell2000逃逸凋亡自给的生长信号组织侵袭和转移无限复制的潜力对抑制生长的信号不敏感持续的血管生成肿瘤

细胞当前5页，共45页，星期二。第五页，共四十五页。血管生成是肿瘤发生发展的重要过程血管生成是贯穿整个肿瘤生长过

程的重要特征1在多种肿瘤类型中，血管生成与

肿瘤进展相关2-5

在肿瘤发展的不同阶段均可激活

血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10当前6页，共45页，星期二。第六页，共四十五页。抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管退化切断肿瘤细胞

营养供给抗血管生成抗血管生成联合抗细胞增殖1＋1>2肿瘤治疗的新理念存活血管的正常化，血浆渗漏↓组织间压↓药物递送↑

抑制新生和再

生血管的生长持续抑制残存

和新生肿瘤细胞抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗

最大限度地控制和杀灭肿瘤当前7页，共45页，星期二。第七页，共四十五页。肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞和因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74BMCPDGF-BOtherangiogenicfactors

suchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFbPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcells当前8页，共45页，星期二。第八页，共四十五页。迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGFDvorakHF及其同事发现了VPF/VEGF198319891992FerraraN等人确认了第一个VEGF受体FerraraN等人确认了VEGF的重要作用VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子当前9页，共45页，星期二。第九页，共四十五页。VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子当前10页，共45页，星期二。第十页，共四十五页。VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子

1微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子

2–5随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF在多种肿瘤中过度表达肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、

血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的阻碍抗肿瘤药物的递送当前11页，共45页，星期二。第十一页，共四十五页。Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005VEGF诱导的血管芽生VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展发芽肿瘤血管内皮发芽当前12页，共45页，星期二。第十二页，共四十五页。肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，在转移性结直肠癌治疗中，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。第二十九页，共四十五页。遗传基因多态性(DNA)血管生成2-5Giantonio,etal.抗血管生成联合抗细胞增殖迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGFAvsB:HR=0.当前25页，共45页，星期二。Benjamin.观察和维持治疗后的PFS比较、安全性、QoL、OSBaluk,etal.在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久的疗效内皮衬有肿瘤细胞的运输血液的管道系统当前9页，共45页，星期二。VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常Konerdingetal.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors2002正常结肠结直肠癌附近肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级不依赖VEGF依赖VEGF当前13页，共45页，星期二。第十三页，共四十五页。VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成

Ferrara,etal.EndocrRev1997;Jain.SeminOncol2002细胞外纤维

蛋白胶促进

内皮细胞迁移组织间压

异常影响O2

和药物递送VEGF低氧环路的

产生，进一步

刺激VEGF生成Thurston,etal.Science1999野生型小鼠的血管系统VEGF过度表达小鼠的血管系统当前14页，共45页，星期二。第十四页，共四十五页。抑制VEGF可导致现存微血管结构退化在临床前模型中VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2.Tongetal.2004;64:3731-3736;3.Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*VEGF抑制剂:VEGF-TrapandAG013736当前15页，共45页，星期二。第十五页，共四十五页。抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管当前16页，共45页，星期二。第十六页，共四十五页。抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生植入后天数169植入前对照组l抗VEGF治疗Osusky,etal.Angiogenesis2004当前17页，共45页，星期二。第十七页，共四十五页。精确靶向VEGF是主要的治疗策略抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF抗体可溶性VEGFR抗VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用2–4抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路2–7VEGF受体

抑制VEGF

的抗体抑制性抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85当前18页，共45页，星期二。第十八页，共四十五页。安维汀精确抑制VEGF，抑制肿瘤血管生成，持续抑制肿瘤生长和转移当前19页，共45页，星期二。第十九页，共四十五页。抗血管生成治疗联合化疗的最佳给药方案？拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移对抑制生长的信号不敏感组织间压

异常影响O2

和药物递送内皮衬有肿瘤细胞的运输血液的管道系统当前26页，共45页，星期二。在GaC中，neuropilin水平较低，与OS改善有关52000;60:2892-2897Baluk,etal.ASCOGI2010;抑制新生和再生血管生长1、Saltzetal.存活血管的正常化，血浆渗漏↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长VEGF在多种肿瘤中过度表达安维汀精确抑制VEGF

是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成

主要通过VEGF和VEGF受体-2的相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成

安维汀抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点

细胞外细胞内安维汀Hicklin,Ellis.JCO2005当前20页，共45页，星期二。第二十页，共四十五页。安维汀：抑制VEGF产生的3个效应肿瘤血管退化存活血管正常化抑制新生和再生血管生长Willett,etal.NatMed2004当前21页，共45页，星期二。第二十一页，共四十五页。Yuan,etal.PNASUSA1996安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿

瘤血管体积减小第7天小血管已消失

(右图)对照组

(生理盐水)抗VEGF单抗当前22页，共45页，星期二。第二十二页，共四十五页。I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每视野血管数患者12345201612840治疗前第12天当前23页，共45页，星期二。第二十三页，共四十五页。安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化Wildiers,etal.BrJCancer2003临床前研究显示：存活血管正常化：利于化疗药物分布安维汀治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了46%大血管密度(number/mm2)543210*p<0.09vsplacebo**p<0.05vsplacebo安慰剂抗VEGF单抗H33342(100ng/g)伊立替康

(µg/g)肿瘤内浓度*

**05101520当前24页，共45页，星期二。第二十四页，共四十五页。I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化降低微血管密度

增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004组织间压（mmHg）患者-22610141822263034567891011治疗前第12天当前25页，共45页，星期二。第二十五页，共四十五页。安维汀抑制VEGF抑制血管生成，

持续抑制肿瘤生长GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久的疗效多西他赛

(最大有效剂量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他赛IgG对照+多西他赛IgG移植NSCLC天0 10 20 30 40 50 60 70 8090 肿瘤体积(mm3)1101001,000当前26页，共45页，星期二。第二十六页，共四十五页。早期并持续应用安维汀抗血管生成，

为转移性结直肠癌患者带来超越传统的生存获益当前27页，共45页，星期二。第二十七页，共四十五页。在结直肠癌肿瘤组织中，VEGF持续过度表达在结直肠癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程肿瘤血管生成与预后不良相关Hanrahan,etal.JPathol,2003;200:183-194SternfeldT,etal.IntJColorectalDis.1999;14:272-276.ChenCN,etal.CancerRes.2000;60:2892-289701002003004005006007008009001000正常DukeADukeBDukeC正常DukeADukeBDukeCVEGF-A光密度单位当前28页，共45页，星期二。第二十八页，共四十五页。在转移性结直肠癌治疗中

早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，在转移性结直肠癌治疗中应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌VEGF等

多种因子，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

当前29页，共45页，星期二。第二十九页，共四十五页。在转移性结直肠癌治疗中

持续应用安维汀，获得最大临床获益肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，在转移性结直肠癌治疗中，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005当前30页，共45页，星期二。第三十页，共四十五页。早期效应使现存血管系统退化减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率使存活血管正常化与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效持续效应抑制新生和再生血管生长延缓疾病进展，延长生存安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应当前31页，共45页，星期二。第三十一页，共四十五页。III期临床研究显示，

安维汀一线治疗为mCRC患者带来超越传统的生存获益1.Hurwitz,etal.NEJM2004;3.Guan,etal.WCGC2010;2.Saltz,etal.JCO20084.CharlesS,etal.JCO.2007;202530*No16966研究为进展前持续用药人群数据中位PFS/OS(月)PFSOS0510156.210.67.910.44.28.37.611.215.620.319.921.313.418.723.128AVF2107gNO16966*ARTISTBICC-CAVF2107gNO16966ARTISTBICC-C化疗+安慰剂化疗+安维汀当前32页，共45页，星期二。第三十二页，共四十五页。PFS中位PFS/OS(月)安维汀一线治疗mCRC:

生存获益在临床实践中得以证实1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009;3.Arnold,etal.ASCOGI2010;4.Kubala,etal.ASCOGI2010;5.Cohn,etal.ASCO2010OS2025300510153510.69.910.813.410.122.722.925.529.325.8n=1914n=1620n=1559n=1914n=1620n=1559n=1953n=1953n=1550n=1550First-BEATBRITE德国研究捷克研究ARIESFirst-BEATBRITE德国研究捷克研究ARIES当前33页，共45页，星期二。第三十三页，共四十五页。安维汀二线治疗mCRC：E3200研究

安维汀联合化疗显著延长总生存期和无进展生存期Giantonio,etal.JCO2007患者的生存比例1.00.80.60.40.200369121518 212427303336AvsB:HR=0.75p=0.001112.910.8无疾病进展的患者比例1.00.80.60.40.2002468 101214 161820222426AvsB:HR=0.61p<0.00017.34.7OSPFS时间（月)时间（月)A:FOLFOX4+安维汀B:FOLFOX4当前34页，共45页，星期二。第三十四页，共四十五页。NO169661治疗

持续时间PFS+1.4 0 2 4 6 8 10 12HR=0.83p=0.0023安维汀应用至化疗结束* 0 2 4 6 8 10 12安慰剂安维汀安慰剂安维汀安维汀应用至化疗结束，有显著的临床获益

应用至疾病进展，获益更多1、Saltzetal.JCO20082、Hurwitzetal.NEJM2004治疗

持续时间AVF2107g2+2.9安维汀应用至疾病进展 0 2 4 6 8 10 12安慰剂安维汀PFS 0 2 4 6 8 10 12安慰剂HR=0.54p<0.001安维汀+4.4*No16966研究中，绝大部分患者只是应用安维汀至化疗结束当前35页，共45页，星期二。第三十五页，共四十五页。安维汀应用至化疗结束，有显著的临床获益

应用至疾病进展，获益更多：NO16966研究Saltzetal.ASCO2007Saltzetal.JCO2008进展前持续治疗分析仅包括按照治疗方案持续治疗，在进展前28天内应用最后一剂的患者预估无进展生存率1.0 0 5 10 15 20PFS(月)0.80.60.40.206个月进展前持续治疗组：

PFS10.4vs7.9个月

HR=0.63;

97.5%CI:0.52–0.75;p<0.0001ITT人群:PFS9.4vs8.0个月

HR=0.83;p=0.0023当前36页，共45页，星期二。第三十六页，共四十五页。HR=0.48p<0.001中位总生存时间安维汀继续治疗组(n=642)05101520253035不含安维汀治疗组(n=531)19.931.8+11.9时间

(月)一线治疗进展后生存时间05101520257.514.1+6.6时间

(月)

ARIES研究*：疾病进展后安维汀继续治疗可显著延长进展后生存期HR=0.52p<0.001不含安维汀治疗组(n=336)安维汀继续治疗组(n=408)Grothey,etal.JCO2008Cohn,etal.ASCO2010(abstractno.3596)*非随机，观察性研究疾病进展后持续应用安维汀治疗可以显著延长生存(包括进展前和进展后总的生存时间)BRiTE研究*：疾病进展后安维汀继续治疗可显著延长总生存期当前37页，共45页，星期二。第三十七页，共四十五页。安维汀联合化疗带来了超越传统的获益精确抑制VEGF的安维汀的出现使抗血管生成与抗细胞增殖并重的肿瘤治疗策略成为现实安维汀联合化疗带来了超越传统的生存获益超过100万名不同类型肿瘤患者的应用经验证实，安维汀可带来显著的生存获益（OS和或PFS）HR=0.42p<0.0001HR=0.66p<0.001HR=0.63p<0.0001HR=0.69总生存/无进展生存（月）总生存mCRC总生存NSCLC腺癌无进展生存mRCC无进展生存mBC20161284015.610.320.314.210.25.45.811.8当前38页，共45页，星期二。第三十八页，共四十五页。抗血管生成治疗展望抗血管生成治疗，尚有多种问题有待探索相关的生物标志物？最合适的疗程？跨线治疗？单药维持？抗血管生成治疗联合化疗的最佳给药方案？适合的肿瘤类型？更恰当的疗效评估？当前39页，共45页，星期二。第三十九页，共四十五页。肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成

共同促进肿瘤生长血管生成拟态（vasculogenicmimicry,VM）的结构PAS阳性CD34阴性内有红细胞的管腔认定为VM血管内皮衬有肿瘤细胞的运输血液的管道系统黑色素瘤细胞(绿色)PAS/层粘连蛋白

网络样管道系统(灰色)衬有内皮细胞的血管PAS：过碘酸雪夫反应，是确定VM必须条件当前40页，共45页，星期二。第四十页，共四十五页。第十五页，共四十五页。延缓疾病进展，延长生存抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足CurrOpinGenetDev2005

2.当前41页，共45页，星期二。Saltz,etal.AvsB:HR=0.在NSCLC,mCRC和RCC中，高VEGF-A是预后因子而非预测因子6-8血管瘤、中枢神经系统肿瘤当前41页，共45页，星期二。当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，在转移性结直肠癌治疗中应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移2、Hurwitzetal.抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化Willett,etal.Prestaetal.在有VM区域很少看到肿瘤组织

的坏死现象，而附近无VM区域

坏死明显，这说明VM能够独立

地为肿瘤生长提供养分。中国医科大学杨向红教授提供当前41页，共45页，星期二。第四十一页，共四十五页。

安维汀的潜在生物标志物研究探索在多种肿瘤类型中均进行了生物标志物研究从安维汀研发开始，对广泛的生物标志物进行了探索评估(临床

前>10000;临床>100)a:血浆标志物肿瘤组织标志物循环内皮细胞和循环前体细胞(CECs,CPCs)影像遗传基因多态性(DNA)主要集中于VEGF通路的标志物和CECsVEGF通路与安维汀的作用机制紧密相关CECs可能反映了抗血管生成治疗后的变化aRochedataonfile当前42页，共45页，星期二。第四十二页，共四十五页。安维汀相关生物标志物研究的结果肿瘤组织标志物血浆标志物SNPs在mCRC中，安维汀的疗效与KRAS,BRAF,VEGF,THBS-2,p53状态以及微血管密度(MVD)无关1-3在NSCLC,mCRC和RCC中，高VEGF-A是预后因子而非预测因子6-8ECOG2100研究显示，在mBC中，VEGF-2578AA和VEGF-1154AA可能与安维汀联合紫杉醇治疗有更好的OS有关10在mCRC中，数据提示VEGF-A水平较高，neuropilin(NRP)水平较低，