清洁验证风险评估

清洁验证风险评估目录法规指南要求及概述清洁验证风险评估案例相关法规清洁验证风险评估PDA报告29清洁验证考虑要点ISPEBaselineVol7-Mapp提出清洁工艺的风险评估GMP（2010修订版）

企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。生命周期方法的清洁验证概述技术

转移验证

实施持续

维护清洁方法

开发清洁方法

开发计划产品理化

性质分析设备结构

分析实验室研究

方案/报告起草清洁SOP中试研究

方案/报告方法转移

风险评估方法转移

方案/报告清洁验证

计划清洁验证

风险评估清洁验证

分析方法清洁验证

方案/报告验证状态维护计划验证状态

监控SOP更新/再验证清洁验证的最大允许残留量计算要求MACO：最大允许残留量MTDD：前一产品最低日治疗剂量PDE：每日允许暴露量MBS：下一产品的批量TDD：下一产品的日服用量清洁验证的分组法应用分组类型清洗方法分组清洗剂分组产品分组设备分组2341符合ICHQ9的典型质量风险管理流程概述此图中并未标明判断节点，因为在此过程中的任何一个点均可能需要做出判断。这些判断可能会返回上一步，并进一步寻找信息，对风险模型进行调整，甚至根据可以支持这个判断的信息来终止风险管理流程。清洁验证风险评估清洁验证的鱼骨图预防不成功的清洁验证人员材料测量设备环境方法人员

根据此鱼骨图对影响清洁验证的所有因素进行分析，确定每个影响因素应该如何控制，制订相应的控制方法。风险分析清洁验证风险评估HVAC的级别温湿度清洁设备储存的条件环境清洁验证风险评估HVAC的级别（非关键）环境因素对清洁验证的影响至关重要，一个良好的环境能够保证

清洁验证顺利的进行。环境因素严重影响着清洁验证过程中的微

生物残留项目，不同级别的环境有不同的微生物和尘粒数要求，

在进行清洁验证之前，必须确保HVAC系统PQ已经完成，不同级

别不同的测试项目

--A级/B级/C级/D级空调管路清洗：目视合格清洁验证风险分析房间温湿度（非关键）GMP要求

--必要的温湿度要求

--公司可根据不同的工艺确定房间清洗：目视合格清洁验证风险评估清洁设备储存的条件（关键）清洗后的设备必须储存在干燥的环境中，必要时增加外来的覆盖

物，因为一个潮湿的环境很容易促进微生物的滋长。

--干净设备保存时间（CEHT）

--脏设备保存时间（DEHT）保存时间主要针对微生物测试风险分析清洁验证风险评估分析方法取样方法清洗SOP的T.A.C.T方法清洁验证风险评估分析方法（关键）清洁验证前，要完成清洁验证相关的分析方法验证；分析方法最好专门针对被检测物；只要最差条件的残留限度中包含所有的被分析物，可以采用非特定

的分析方法，比如TOC；一般使用实验室已经有的分析方法；必须通过方法验证证明分析方法的适用性。清洁验证风险评估取样方法（关键）取样方法应该与分析方法验证同时进行；取样方法要进行回收率的研究，回收率应该包括如下内容；

--直接分析加样溶液确保理论的加样量是准确的；

--了解产品中是否有挥发性组分-如果有，你的理论加样量和在干燥表面上存在的

数量将不一致；

--如果有挥发性组分，应该考虑组分挥发量。

--以空白Coupon试验作为对照，证明没有来自于MOC表面或取样材料的

干扰；

--空白的棉签分析也可以作为棉签法的空白对照-了解取样材料对组分的影

响，有助于确认取样系统。取样时要严格执行取样SOP。清洁验证风险评估清洗SOP的T.A.C.T（关键）清洁依据工艺控制；

--T=Time时间

--A=Action怎样清洁

--C=Concentration浓度/化学性质

--T=Temperature温度

设备的清洗SOP是执行清洁验证的关键，在清洁验证执行前，清洗

SOP必须被批准；清洗SOP中必须明确规定T.A.C.T参数，SOP必须清晰易懂，操作人

员必须清楚SOP的每一步的重要性。清洁也依据清洁的条件；

--W=Water水

--I=Individualperformingcleaning

清洁的人员

--N=Natureofsoil污染物的性质

--S=Surfacebeingcleaned

被清洁的表面风险分析清洁验证风险评估人员培训经验细心其它干扰清洁验证风险评估培训（关键）检查人员需要正式培训/证书检查的流程要写入SOP

--方法要有一致性检查要求应明确

--设备难清洁的位置

--设备拆卸的程度

--检查工具/方法的标准化

--残留物的类型：相关的产品/清洗工艺清洁验证风险评估经验（关键）取样人员要尽量采用有经验的人员执行，必须严格执行取样SOP；一般取样人员要通过回收率考试方能执行取样；为避免操作人员的发挥，要反复对相关SOP进行培训，做到所有

人员操作的一致性。清洁验证风险评估细心&其它干扰取样人员和清洗操作人员在执行过程中一定要注意细节，对于某些

检测方法具有很高的灵敏度，粗放的操作会对结果造成干扰。风险分析清洁验证风险评估材料清洗剂清洗工具水的质量残留物清洁验证风险评估清洗剂&清洗工具（关键）清洗剂

--成分单一、制药行业允许的清洗剂

--测定清洗剂的残留

--大宗芳香型（不允许）

--根据设备使用的清洗剂类型进行分组清洗工具

--没有脱落物质

--重要清洗剂变更导致清洁验证重新进行清洁验证风险评估水的质量（关键）不同的水代表不同的洁净要求

--注射用水

--微生物

--内毒素

--纯化水

--微生物清洁验证风险评估残留物（关键）清洁验证执行的焦点对公司内部产品进行分组分类

--固体制剂

--液体制剂

--膏剂根据产品的毒性、溶解度、批量、最低治疗剂量分类ProductBatchSize(Kg)MaximumDose(mg)MinimumDose(mg)EquipmentArea(in2)Meperidine

HCl340120025149513PentobarbitalNa38050020140000HydroxychloroquineSulfate850120020140000TartaricAcid7851000010140000Catyl

Zephiran20586585118482HypaqueNa285750003000118482MatenideAcetate34080000100118482PralidoximeChloride190400022097673PrimaquinePhosphatanazol(Steriod)1808005085000Metolazone42200.585000AmbenoniumChloride220300585000Triene60200050085000ProcessStreamAProcessStreamBProcessStreamCProcessStreamDProcessStreamEMeperidine

HClPentobarbitalNaCetyl

ZephirenPralidoximeChlorideDanazolHydroxychloroquineSulfateHypaqueNaPrimaquinePhosphateMatelazoneTartaricAcidMafenideAcetateAmbenoniumChlorideTriene1000000Tox.RiskRanking＜200mg/kgHigh200-2000mg/kgModetate＞2000mg/kgLow清洁验证风险评估—案例ProductProcessStreamSolubilitySolubilityRiskRankingLD50Tox，RiskRankingTTCpHMeperidineHClASoluableinWaterLow170mg/kg500mg/kgModerate10ug/Day3.5to6.0PentobarbitalNaBSoluableinWaterLow290mg/kgModerate10ug/DayN/AHydroxychloroquineSulfateBSoluableincoldwaterLow1240mg/kgModerate10ug/Day3.5to5.5TartaricAcidBSoluableinWaterLow7500mg/kgLow100ug/Day3.0to4.5CotylZophiranCSoluableinWaterLow240mg/kgModerate10ug/Day3.0to4.5HypaqueNaCSoluableinWaterLow11400mg/kgHigh1ug/Day5.5to6.5MalenideAcetateCSoluableinWaterLow600mg/kgModerate10ug/Day6.5to7PralidoximeChlorideDSoluableinWaterLow168mg/kgHigh1ug/Day4to5PrimaquinePhosphateDSoluableinWaterLow66mg/kgHigh1ug/Day3.5to5.5Danazol(Steriod)EInsoluableinWaterSoluableinAcetoneHigh4830mg/kgLow100ug/Day7.5MeiolazineEInsoluableinWater60.3mg/LSoluableinMethonalModerate60mg/kgHigh1ug/Day7.5AmbenoniumChlorideESoluableinWaterLow200mg/kgModerate10ug/Day7.5TrieneEInsoluableinWaterHigh55mg/kgHigh1ug/Day6.5清洁验证风险评估—案例风险分析清洁验证风险评估测量分析取样设备的校准回收率试验清洁验证风险评估分析&取样（关键）样品分析所用的所有仪器必须进行检定，并在有效期内；样品检测及分析要严格按照相关SOP进行。清洁验证风险评估设备的校准-1（关键）校准的定义；

--根据被认同的标准，对设备的满量程或使用量程进行测试（如果需要，

也要进行调整），以确保他们的准确性；

--为产品、设备和员工的安全所需要；

--GMP中有要求。清洁验证风险评估设备的校准-2（关键）校准要考虑的因素；

--要求证明该校准标准有可追溯性；

--在任何操作之前，确认所有工艺设备和仪器的校准状态；

--任何会影响到校准的事故要报告，以确保校准结果是有效的或具有重现性；

--确保规程清晰明确，包括要明确写出何时需要调整-定义允许范围一定要认真

--IQ/OQ应该能证实仪器范围和准确度对于要求的工艺控制能力是合适的。校准和清洁

--对于所有要保证T.A.C.T的设备，都需要校准；

--考虑传感器（例如，电动喷淋球上的传感器）是否是校准的一部分或者PM

程序的一部分；

--确保工艺检测/控制和清洁检测/控制的公用仪表的量程和精确度都适用于这

两个功能。清洁验证风险评估回收率试验（关键）完成不同材质回收率，进行对比，为降低风险，选择最低回收率；一个人进行3次操作；应大于或等于50%三次结果RSD应不大于20%。ProductFromStainlessSteelFromSiliconeFormglass500ppm1ppm2.5ppm5.0ppm10.0ppm500ppm1ppm2.5ppm5.0ppm10.0ppm500ppm1ppm2.5ppm5.0ppm10.0ppmMeperidneHCl0.780.870.810.880.870.340.430.540.540.550.750.850.830.850.85PentobarbitalNa0.980.990.930.940.970.670.540.540.450.230.880.80.810.850.66HydroxychloroqulneSulfate0.951.11.010.930.980.450.530.340.450.440.980.930.931.011.2TariaricAcid0.970.960.950.960.910.560.560.540.570.580.670.720.730.770.78CetylZephifan0.870.910.920.910.910.590.060.560.540.450.780.810.870.880.91MenfenideAcelele0.790.810.820.880.90.50.540.50.510.520.790.810.820.820.83PrimaquinePhosphate0.780.810.780.790.790.540.450.550.550.570.890.890.850.830.84Danazol(Steriod)0.680.780.770.760.750.50.560.450.560.540.560.670.690.70.71Metolazone0.450.560.670.670.690.540.540.530.590.580.670.710.730.710.71AmbenoniumChlofide0.890.880.870.890.910.310.320.460.470.510.780.770.780.780.79Triene0.450.560.550.550.670.320.360.450.560.56CleaningAgernsCIP1000.970.980.970.980.980.960.940.890.910.98CIP2000.960.960.970.970.970.940.690.660.960.89AverageformSurface0.820.860.860.860.830.530.530.530.570.55WorstCassConcentration(lppm)清洁验证风险评估—案例风险分析清洁验证风险评估设备清洗设备生产设备设备材料几何形状清洁验证风险评估设备与产品直接接触的表面是清洁验证成功的关键；我们应该准备什么？

--设备设计/建造

--设备性能

--取样点的选择

--设备性能文件设备的特点清洁验证风险评估根据cGMP生产设备和设施应该被设计为易于清洁和维护-其它关键

的属性应取决于生产工艺的特点

--弧形角

--焊缝

--密封接缝或裂缝，如需要（使用不受温度影响的/耐化学腐蚀的防漏剂

或密封剂）

--卫生法兰连接

--最小的死角

--具有坡度

--可以排空

--使用无添加，不产生反应，不吸收的材料

--平滑，抛光处理设备的设计和构造清洁验证风险评估现有生产设备设计调研调研设备找出设计中的缺陷找出有缺陷的风险尽量降低风险排序时，用设备同产品是否接

触的性质对设备的每个部分进

行排序是有帮助的是否接触产品？是否关键点（污染物可能不均一的分布在下一批产品中的点或可能与高活性物质接触的点）非关键点或偶尔接触高风险低风险特性高风险低风险被调查的设备单元降低高风险可能的措施坡度/自由排放非自由排放自由排放XXX再施工，强制流动和强制干燥无添加剂/无反应性/无吸收性的MOC主操作控制器MOC不易清洁MOC易于清洁XXX再施工，特别考虑清洁活动/化学物质，增强监测/测试以确认清洁效果表面光滑，经过抛光处理表面没有设计，表面光滑处理或表面处理有很大损害表面光滑，经过抛光处理和圆滑处理XXX表面光滑再处理，加强清洗活动/化学物质加强监测/测试以确认清洁效果清洁验证风险评估-案例性能高风险低风险被调查的设备单元减低高风险可能的措施弧形角非弧形角并且是产品接触关键点弧形或非产品接触关键点XXX选择合适的清洁工具，清洗过程的特别操作指引接合处未密封或密封剂不适合严格的清洁条件用正确的材料密封或对产品/清洁不关键XXX更换密封剂，在那个位置使用不同的化学物质或工具，更频繁的预防维护或更换盲管段调查有盲管或管道方向会滞留产品和液体没有盲管段或方向性要求不高XXX再造，拆卸清洁或CIP后拆卸检查和额外的离线清洗清洁验证风险评估-案例产品风险设备设计风险高低高通过改造降低风险是最好的行动计划重新施工仍然是最好的，但程序上的改进也可能满足要求低设备不可能有问题，但是要注意清洗程序的设计不用担心清洁验证风险评估清洁验证风险评估设备的性能-1（目标）采集：

--设备设计数据

--MOC/表面处理/几何学

--难以清洁点

--清洗SOP和清洗剂的类型

--设备表面积数据

--设备系列数据开发：

--回收率研究-MOC一览表

--取样点的识别

--取样方法的确定

--按与清洁程序和清洗剂相关性

对设备进行分组或分类

--同组/类等效原理

--限度确定清洁验证风险评估设备的性能-2（现场评估）设定设备优先权-（新的，非专用的主要的，下游的，非专用的，

次要的，上游的等等）识别潜在的等效的设备--设备设计数据启动评估

--识别产品接触的工艺设备的材质和接触点

--利用图纸，供应商审计，现场检测

--获得整个设备产品接触表面积值

--列出设备的清洗操作规程和清洗剂

--难于清洗的点应与操作者面谈清洁验证风险评估设备的性能-3（现场评估）重审任何潜在等效设备等效性审核应该包括

--制造/模式/几何外形/特点

--规模/尺寸/容量

--材质/表面光滑度

--安装和运行确认等效性

--工艺中相同位置/作用等效性还基于

--用同一个程序清洗

--用同一种清洗剂清洗

--产品设备链的公用清洁验证风险评估设备的性能-4（现场评估）识别取样点和取样技术取样点的选择应基于

--难以清洗和几何形状复杂的点-危险点

--可能不成比例的对下一工序造成污染的点（比如，灌装针头，排放阀，

冲模，管道等）-关键点

--残留物对材质和表面处理有亲和性

--工艺中的作用可能导致残留物积聚或难以清洗残留物取样点的数量基于

--取样点的数量适合于以上描述的情况

--设备的总尺寸清洁验证风险评估设备的性能-5（举例）1.设备名称2.设备编号3.设备描述和工艺过程中的作用

--关键设计特点

--关键性能（特别是影响清洗的性能）

--关键点或热点

--等效性依据（如需要）

4.材质、原料、位置5.取样点选择依据和取样方法6.采样点的数码