外泌体透皮制剂项目

天津外泌体科技有限公司2024年1月29日丨中国·天津外泌体-青蒿琥酯偶联药物透皮凝胶制剂项目01核心研发团队介绍团队负责人：王达

博士

高级工程师Ph.D.(Dr.rer.nat.),Biochemistry InstituteofBiochemistry,DepartmentofChemistryandPharmacy,UniversityofMünster,Germany.2017-2020南开大学

药物化学生物学

国家重点实验室

博士后（药剂学）2020-今

九州通医药集团

天九再生医学（天津）科技有限公司

药物递送首席研究员（PI）

药物制剂研发总监首席科学家高级工程师研究方向：孟青Ph.D.南开大学

药物化学博士多年天然产物全合成、药理学研究及新药研发经验肖更午M.D.化学工程硕士6年CRO公司小分子新药开发经验药物化学·药效评价方向程国钢M.D.高分子化学与物理硕士6年药物制剂开发经验白云飞M.D.生物医学工程硕士专攻药物递送材料开发制剂设计·处方研究方向

研

发

团

队

核

心

成

员

介

绍缓控释药物制剂的设计与开发仿生LNP的设计、合成与药物递送血脑屏障（BBB）药筛模型构建及药物递送评价02

外泌体偶联药物制剂设计外泌体（Exosomes）细胞分泌到胞外的一种囊泡（ExtracellularVesicles，EVs），直径30-150nm双层膜结构和茶托状形态，含有丰富的内含物（包括核酸、蛋白和脂质等）。参与细胞间的分子与信息传递，影响靶细胞的生存、增殖和凋亡等多种生理活动。广泛存在于细胞培养上清以及各种体液中，包括血液、淋巴液、唾液、乳汁等，同时也存在于组织样本中，如脑组织、肌肉组织、脂肪组织等。19831987199620132020+外泌体首次被发现于绵羊网织红细胞中Johnstone将其命名“Exosome”GRaposo发现B淋巴细胞能分泌抗原递呈外泌体外泌体等运输调控机制获“诺贝尔生理和医学奖”外泌体在疾病诊疗与药物递送等多领域应用受到关注，在研药物进入临床前研究201620172018外泌体：天然的纳米载体，物质运输和信号传递的平台外泌体领域融资概况技术输出合作案例超10亿美元超10亿美元8.82亿美元数千万美元外泌体药物递送肿瘤外泌体治疗外泌体药物递送罕见病外泌体药物递送1.12亿美元外泌体诊断领军企业1.69亿美元1.69亿美元超亿元融资外泌体治疗先驱罕见病外泌体治疗外泌体载药平台及治疗美国美国英国中国外泌体药物递送12.3亿美元4700万美元外泌体药妆/药品韩国超亿元融资外泌体纯化与诊断中国超亿元融资植物外泌体医美化妆品中国5.75亿美元外泌体肿瘤诊断技术输出方

买方业务方向总金额(美元)企业专注领域累计融资金额(元)国家6500万美元外泌体cGMP生产全球外泌体高新技术企业融资与合作活跃，其中外泌体药物装载与递送是主流合作方向02

外泌体偶联药物制剂设计溶解度Solubility生物利用度Bio-availability安全性Safety半衰期Half-life靶向性Targetability血脑屏障通透性BBB-permeability难溶或不溶普遍低下(＜30%)难以降低毒性体内清除率高靶向递送效率低无法穿越BBB02

外泌体偶联药物制剂设计载体类型载药窗口给药途径安全性靶向性血脑屏障组织分布腺相关病毒(AAV)DNA，CRISPR/Cas系统注射免疫原性较低，无法重复给药不同血清型靶向不同组织有限透过广泛抗体偶联药物(ADC)高细胞毒小分子(Payload)注射Linker错误释放，产生神经毒性偶联抗体实现靶向尚未突破肿瘤组织富集脂质纳米颗粒(LNP)RNA注射肝脏累积毒性主要靶向肝脏尚未突破肝脏分布外泌体(Exos)小分子化学药物；蛋白质/多肽；小核酸。注射；口服；皮肤递药；黏膜递药。免疫原性低；天然来源；生物相容性良好。主动靶向：外泌体装载靶向元件(抗体、靶向肽、配体分子)；被动靶向：归巢效应可透过血脑屏障；神经类治疗药物的极佳载体。广泛载体优势：02

外泌体偶联药物制剂设计载药策略：内源装载方式外源装载方式载药率低下（＜30%）载药率不稳定，可重复性差主要痛点：外泌体常规载药方式：02

外泌体偶联药物制剂设计Exosome-XenobioticConjugation外泌体化学偶联（EXC）技术平台，基于王达博士团队独立开发的

BioBIND®技术，可将广泛的功能性外源物质装载到外泌体膜表面。依据负载物的种类及功能，分为EDC、ETC与EVC三大平台。EDC偶联小分子药物以及天然产物药物装载效率＞80%药物递送ETC偶联抗体、靶向肽及多种配体分子实现药物载体靶向成像靶向成像EVC偶联荧光探针分子实现药物载体示踪载体示踪EDC药物递送平台主要优势01实现药物分子的装载数量可控与装载位点可控，突破传统载药率瓶颈可控装载02实现药物分子在3小时内（25℃）装载效率

≥80%高效装载03实现药物分子与药物载体稳定结合，2-8℃长久储存，无沉淀析出稳定装载04实现药物分子与药物载体结合，不破坏药物载体的膜结构与理化性质安全装载05灵活可调节的BioBIND装载策略，适用于种类广泛且不同结构特征的药物分子与药物载体结合广谱装载02

外泌体偶联药物制剂设计02

外泌体偶联药物制剂设计有序多孔亲水凝胶基质EDC-凝胶纳米笼（Exo-Cage）载药EDCEDC-凝胶制剂设计：Drugs技术优势：载药EDC与凝胶基质亲和力弱，相对于

药物-凝胶制剂，更利于从凝胶中释出；药物直接负载到纳米药物载体上，而非

负载到凝胶基质中，保证高载药量。500L

牛奶外泌体制备能力外泌体制备外泌体鉴定&表征实验室级鉴定工业级表征亲和离心层析颗粒数/蛋白/核酸蛋白标志物/LCMS,WB,ELISA纯度HPLC/ELISA/qPCR胶体稳定性

Zeta电位粒径/nanoFCM形态学/TEM微生物<10L10-100

L超速离心/密度梯度离心

>

100L新鲜牛乳连续层析工艺牛奶外泌体经典茶托状结构、形态均一透射电子显微镜（TEM）纳米流式（nanoFCM）40-200nm之间，粒径分布均匀蛋白免疫印迹（WB）表面及囊内特征性蛋白验证超高效液相色谱（UPLC）纯度达到99%03

外泌体-青蒿琥酯纳米偶联药物透皮凝胶制剂3.1外泌体的制备与质量研究TEMnanoFCMWBZeta-potentialUPLC-SEC-15.63±0.12mV-13.00±1.60mV62.59±9.27nm68.74±15.80nmEDC偶联工艺对外泌体形态学、粒径分布及蛋白标志物等理化指标基本无影响（安全装载）03

外泌体-青蒿琥酯纳米偶联药物透皮凝胶制剂3.2小试工艺及质量控制青蒿琥酯中间体外泌体原料+药物偶联单元制备工艺：外泌体-青蒿琥酯偶联药物凝胶基质药物纯化单元外泌体-青蒿琥酯偶联药物凝胶制剂凝胶剂制备单元QC-1QC-2形态学；粒径分布；表面标志物；胶体稳定性；纯度；包封率&载药量.形态学；稳定性；重金属含量；细菌/支原体/内毒素含量.（形态学）（粒径分布）（标志物）（胶体稳定性）（纯度）98.9%03

外泌体-青蒿琥酯纳米偶联药物透皮凝胶制剂3.2小试工艺及质量控制外泌体-青蒿琥酯偶联药物外观：外泌体-青蒿琥酯偶联药物凝胶制剂外观：原料用量青蒿琥酯牛奶外泌体透明质酸乙醇水凝胶制剂处方：稳定性研究外泌体-青蒿琥酯偶联药物凝胶制剂试用装外观：03

外泌体-青蒿琥酯纳米偶联药物透皮凝胶制剂3.3功效验证牛奶外泌体的透皮功能及安全性：安全实验项目实验结果受试动物多次皮肤刺激试验无刺激性家兔光变态反应试验致敏率为0，Ⅰ级致敏度（弱致敏度），在实际使用下无致敏危险。豚鼠光毒性试验未见皮肤光毒性。豚鼠皮肤变态反应试验未见皮肤变态反应豚鼠眼刺激试验在（不冲洗）条件下，为无刺激性家兔动物透皮吸收模型模拟皮肤吸收真实状况，证明外泌体具有强大的皮肤渗透性，同时还显示出外泌体可以在30min内被细胞完全吞噬，60min之内直接渗透至真皮层但不穿透的效果，快速吸收效果显著。MERGEMK-ExoDAPI牛奶外泌体(MK-Exo)皮肤过敏和皮肤光过敏测试牛奶外泌体应用于皮肤局部外用，安全，无刺激、无致敏性、无光致敏性、

无光毒性；牛奶外泌体还具有皮肤保湿、抗皱等功能、适用于敏感皮肤。03

外泌体-青蒿琥酯纳米偶联药物透皮凝胶制剂3.3功效验证牛奶外泌体-青蒿琥酯偶联药物凝胶的透皮功效验证：表皮真皮被人皮肤角质形成细胞（HaCat）摄取MERGEEV-ATSgelDAPI被人皮肤成纤维细胞（CCC-ESF-1）摄取MERGEEV-ATSgelDAPI累计皮肤渗透量-时间曲线：治疗前(Day0)：治疗后(用药0.5g凝胶,Day3)：03

外泌体-青蒿琥酯纳米偶联药物透皮凝胶制剂3.4专利申请及外泌体药用辅料备案自研牛奶外泌体药用辅料MILKEXOSOMES成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）DMF备案，备案号为038826提交发明专利《细胞外囊泡-青蒿琥酯偶联物及其制备方法与