【5A文】结石新药开发项目可行性报告

5A版优质文档PAGEPAGE45A版优质文档最新国企结石新药开发项目可行性报告第一章总论一、项目的背景分析改革开放以来，人们物质生活水平不断提高，营养状况不断改善的同时，也加重了饮食调配的不合理，高蛋白、高糖饮食成分的提高，使尿路结石的发病率不断上升，第二次世界大战后各国的统计资料及近三十年来我国的流行病学均显示，尿路结石的发病率正处在明显上升的状态。随着科学的发展，尿路结石的治疗方法及技术都得到了显著的提高，却仅局限于体外冲击波碎石术及外科显微手术；中西医内科基本的治疗方法却没有得到特别的改变。目前应用广泛的体外冲击波碎石术后仍需配合中西医的药物治疗才能顺利完成。疼痛是尿路结石患者的主要症状（疼痛是人体继呼吸、脉搏、体温和血压之后的第五大生命指征），是最常见的急症之一，病人表现极为痛苦，难以忍受，主要原因是由于结石的直接刺激所致；临床上将尿路结石导致的剧烈腰腹部疼痛称为肾绞痛，几乎大多数的结石患者都是以肾绞痛作为第一表现的；因此，肾结石肾绞痛患者合理应用解痉止痛药物是治疗中重要的必需的手段。目前常用一般解痉止痛药物如阿托品、消炎痛、黄体酮、强痛定等起效慢,有时常常难以奏效，而强止痛药物如杜冷丁、吗啡等由于易成瘾性使用受到限制；临床常常需要联合使用，但由于作用时间短，副作用大，不能短时间内反复使用，止痛效果有限，只能局限在医院内进行治疗等缺点，不能真正的为患者解除疾痛，特别是作为家庭非处方用药方面。本人一九XX年SZ医学院毕业后开始从事临床医疗工作。在祖传秘方基础上，经过自己多年临床应用及观察，在反复筛选、比较、验证的基础上，所开发的“尿路结石镇痛药”已基本解决上述难题。在二0XX年起委托GZ中医药大学实验室对该药进行成分、药学、毒性及剂型的初步试验，确定并提炼了口服液剂瓶装剂型供临床试用。作为一种纯中药制剂，种植、采集、提取简单，止痛效果显著，镇痛强度大于杜冷丁，可多次反复使用，无明显毒副作用，还兼有溶石、排石、碎石、抗炎作用的特点，特别是其独特高效的止痛作用，可颠覆临床传统医学对结石常规的治疗观念，开发应用前景明朗，商机潜力巨大，不仅可以快速的开发国内市场，还可以深入持久的走向世界市场，从而成为同类治疗产品中的行业领袖。二、项目的应用及主要技术内容本项目的应用主要在于为尿路结石患者症状发作时，第一时间提供使用临床处方及家庭非处方药物。这种药物镇痛效果显著持久，对于各种原因所致的肾绞痛有特效，同时有排石、溶石、碎石及消炎的作用，因此适用范围广泛：①适用尿路结石急性发作所致肾绞痛患者②各类尿路结石患者③尿路结石体外冲击波碎石术后患者④尿路结石患者复发的预防。本项目是一种纯中药制剂，一直作为治疗尿路结石汤剂在民间广泛使用，本人十几年来根据其临床应用特点，特别是尿路结石所引起绞痛的镇痛效果，经过反复筛选、比较、验证，在动物试验的基础上，按照合理逐步删减及加大部分药材用量的原则，精选出其中主要天然植物药材，针对性增强镇痛疗效，以缓解患者痛苦。(因为任何疾病治疗的原则应该是首先解除患者身心及肉体的痛苦)。本项目所采用的中药主要是一种灌木植物的根茎部分。目前中药材市场上尚未广泛开发使用，为常见的野生树，分布于我国大部分地区，原植物生长期需三年以上，没有采集时间限制，成本较低，药品提取操作简单，适合于各种制药类企业研发、生产及推广。三、项目的先进性和立项意义：本项目的设计构想是在大量病例应用验证的基础上（500例以上），同时在GZ中医药大学及ZS大学附一院的部分专家进行临床对比及论证的前提下提出的。这种医治尿路结石镇痛为主的纯中药制剂的开发，目前在世界上尚属首创，其新颖性及创造性可以填补此项中医药发展空白，为中医药治疗尿路结石镇痛开辟了一个新的领域，解决了中、西医药长期以来渴望解决的问题，如果得到合理开发，可以取得社会及经济的双重效益。同时，根据专家的建议和构思，可以设计出系列相关的产品，让产品功能作辐射性的延伸。①剂型的开发：在液性瓶装剂型的基础上，研制冲剂、针剂、片剂及含片等系列剂型，满足临床应用的需要及患者使用的方便。②功能的开发：在立足治疗尿路结石的基础上，研试其治疗肝胆结石的可能性，开展其功能多方面的探索。四、项目的主要优、缺点：本项目紧密结合临床，适应患者病情及国情的需要是最大的特点及出发点，与现有的中、西医类排石及止痛药物相比较，有突出的优点及疗效。一是快速明显的镇痛作用，止痛效果好。通常情况下使用本药物后5－10分钟即能明显消除疼痛，镇痛时间长，可持续服用本药物，整个疗程排石期间无疼痛感，不影响患者工作及休息，能保持较好的饮食及睡眠，因此患者有良好的身体素质加快排石进程，提高排石效果。二是药物综合性能优良，能够同时具有止痛、排石、溶石、抗炎的作用。三是在技术操作上简单，患者服用简便，无一般中药的苦味及难以服用的异味，疗效稳定而且价廉，不必合用其他任何止痛药物及排石药物、抗炎药物，可大大减少患者的医药费开支，减轻患者的家庭负担。四是成本少，提取操作技术简单。五是本药物定期服用可以减少避免患者结石复发的机率。缺点是止痛作用机理未明，须进一步临床实验研究。第二章项目技术的可行性一、立项依据1、我国尿路结石的发病率及流行病学特征尿路结石是我国及世界上最常见的外科泌尿疾病之一，尤其在我国的南方发病率最高。下面是我国关于尿路结石发病率的统计报道：19XX年，GD省DG地区普查患病率为1.16%；19XX年，GD省CJ县普查患病率为1.45%19XX年，GD省ZJ市普查患病率为6.02%；19XX年，GD省SZ市普查患病率为4.87%；20XX年，GD省SZ市普查患病率为6.80%；19XX年，GD省DG地区普查年新增加发病率为0.101%；19XX年，GD省DG地区普查年新增加发病率为0.123%；19XX年，GD省DG地区普查年新增加发病率为0.140%；以上流行病学调查表明，我国的尿路结石患者已随着我国对经济状况的改善而明显增加，广东省患病率达5%左右，按最新统计广东常住人口约9449万人计算，患病人数达472万余人。2、人群年龄及职业分布特征我国的尿路结石患者的发病率年龄高峰是21－50岁，该年龄段的患者占尿路结石患者总数的67－89%。职业分布以工人和干部为主。3、我国结石的复发率我国不仅尿路结石的发病率高，而且复发率也高，结石的高复发率成为了困扰我国尿路结石治疗的难题之一，据国内部分长期随访资料显示：1年结石的复发率为3.3%；5年结石的复发率为13%；10年结石的复发率为12.5%；15年以上结石的复发率为23.8%；尿路结石的总复发率高达52.6%。目前，体外冲击波碎石已成为治疗尿路结石最常见的方法之一，其治疗后复发率高达70%。根据以上各种统计资料计算显示，我国目前的尿路结石患者总数保守估计在2千万人以上。随着社会经济的发展，人们日常饮食结构的改变，其发病率及复发率都有明显增加的趋势。二、尿路结石浅析1、概念：尿路结石是结石发生在泌尿系统脏器中的一种疾病，可以发生在肾脏、输尿管、膀胱及尿道，其中以肾和输尿管结石多见，结石的形状多种多样，表面多数粗糙，结石的大小多在1厘米左右。2、危害:尿路结石对机体的损害主要是在泌尿系统，一般有以下危害：A.梗阻是结石下移到输尿管引起的梗阻，造成肾盂尿潴留，肾盂、肾盏扩大，肾积水，长期会使肾皮质萎缩成一个水囊，失去正常功能。B.感染引起结石性肾盂肾炎，结石性肾积脓，肾周围炎等。C.对肾脏的直接损害：由于结石表面粗糙、容易造成粘膜糜烂，溃疡。3、尿路结石的分型：（此略）4、尿路结石的典型症状：尿路结石的典型症状是疼痛和血尿。其它并发症可出现恶心、呕吐，尿频、尿急、尿痛等。A.疼痛的部位在患侧的脊肋角、腰部或上腹部，有时放射到下腹部，腹股沟部和会阴部。B.疼痛的时间:可以经常出现，无固定时间性，肾绞痛的发作从数分钟到持续数小时，呈复发性。C.疼痛的诱发：不定，以活动居多，如体力劳动，体育活动，舟车颠簸等，都可以诱发促使疼痛发作或加重。D.疼痛的性质：有绞痛、纯痛、酸痛、胀痛和隐痛。当结石移动时，呈急性发作，出现剧烈绞痛症状，从而伴发相应的系列临床表现。肾绞痛：是结石患者较常见和典型的症状之一，是指患者肾区，输尿管区等部位发生的剧烈的刀割样疼痛，多为突然发生，在劳动，剧烈运动以及在熟睡状态下均可突然发生，疼痛可持续数分钟、几小时后缓解，呈反复发作。肾绞痛发作时，呈急性痛苦病容，蜷曲一团，双手紧压腹部或腰部，甚至在床上翻滚，呻吟不止，面色苍白，大汗，辗转不安，甚至血压下降，呈虚脱状态，同时，伴有恶心，呕吐，尿量减少，尿频，尿急，腹胀等症状。E.血尿：可分为肉眼可见血尿及只在显微镜下见到尿中有红细胞的镜下血尿两种。5、尿路结石的检查：尿路结石的检查主要是确定结石是否存在，了解结石的部位、大小、数目、及结石对肾脏所造成的影响。常规的检查方法有：实验室尿液检查、结石成分分析，B型超声波检查，X线检查等。三、尿路结石的治疗1、尿路结石的治疗主要是解除疼痛，保护肾脏功能，尽可能找到病因并采用内外科方法消除或排除结石，防止结石复发。治疗的方案主要根据病人的全身状况、结石大小、部位、成分、有无梗阻、感染、肾积水等，制订相应的治疗方案。治疗措施包括：A.一般治疗：主要是大量饮水。B.解痉止痛治疗：肾绞痛发作时，肌注度冷丁，阿托品或黄体酮等药物。C.中草药治疗：根据中医辨症施治原则，采用传统的中草药治疗。D.体外冲击波碎石术：通过体外冲击波碎石术将尿路结石震碎，以利结石排出，同时免除患者开刀之苦。E.外科手术治疗。F.溶石疗法：是用适当的药物治疗使结石溶解变小或防止结石增大。目前常用的溶解结石的中药有：大叶金钱草、海金砂、石苇、鳖甲、滑石、白芷等。2、肾绞痛的治疗：当肾和输尿管结石在泌尿系统活动时，常可引起输尿管强烈收缩和痉挛，造成输尿管急性梗阻而引起剧烈的绞痛，其疼痛剧烈，因而需作及时紧急处理以缓解患者痛苦。目前常用的解痉止痛药物治疗方法有：方案一、肌注度冷丁50毫克及异丙嗪25毫克合并使用。症状无好转时，每4小时重复注射一次。方案二、吗啡10－15毫克肌注(或度冷丁50毫克肌注)与阿托品0.5毫克合并使用。方案三、黄体酮20毫克肌注。方案四、消炎痛栓100毫克。由于上述药物的有效作用时间短及副作用问题，一般不能多次反复使用。3、中医对尿路结石的治疗：目前中医对尿路结石的治疗一般辨证分型，分为温热下注型、气滞血瘀型和脾肾两虚型。由于结石治疗病程时间较长，况且中医临证时尚须兼顾到患者的体质、年龄、性别、饮食习惯、职业范围等因素，病情也有不断的发展及变化，治疗较为复杂，需要有一定经验的中医师才能辨证定期观察医治，因此难以推广使用。4、治疗尿路结石的中成药目前临床上常用于治疗尿路结石的中成药有:A.NJ排石冲剂（南京同仁制药厂）主要成分：连钱草、车前子(盐水炒)、关木通、徐长卿、石韦、瞿麦、忍冬藤、滑石、苘麻子、甘草。功效：清热利水、通淋排石。用于输尿管结石、膀胱结石等症属下焦湿热证者。用法：开水冲服：一次1袋、一日3次。或遵医嘱。B.肾石通冲剂主要成分：金钱草、王不留行（炒）、扁蓄、瞿麦、海金沙、丹参、鸡内金（烫）、延胡索（醋制）、牛膝、木香。功用主治：清热利湿，活血止痛，化石，排石。用于肾结石，肾盂结石，膀胱结石，输尿管结石。用法用量：温开水冲服，一次1袋，一日2次。C.结石通主要成分：广金钱草、白茅根、海金沙、石韦、车前草、玉米须、花苔、鸡骨草。功用主治：清热利湿，利尿通淋。用于石淋、尿血、尿痛等症。现代多用于泌尿系结石、肾盂肾炎、膀肮炎、泌尿系感染。用法：糖衣片：0．25g／片，5片／次，3次／日，饭后温开水送服。D.五淋化石丸主要成分：海金沙、车前子、琥珀、鸡内金、甘草、泽泻、石韦等功用主治：通淋利湿，化石止痛。用于淋证，癃闭，尿路感染，尿路结石，前列腺炎，膀胱炎，肾盂肾炎，乳糜尿。用法：口服，一次5丸，一日3次。E.金甲排石胶囊主要成分：三棱(制)、莪术、车前子、白芷、广金钱草、赤芍、桃仁(制)、川牛膝、乳香(炒)、青皮、皂角刺、枳壳(炒)等16味。功用主治：适用于治疗肾结石、胆结石、输尿管结石、膀胱结石症，以及由结石引起的肾盂积水，尿路感染等。F.石淋通冲剂主要成分：广金钱草。功用主治：清热利湿，通淋排石。用于膀胱湿热，石淋涩痛，尿路结石，泌尿系感染属肝胆膀胱湿热者。用法用量：开水口服，一次15g，一日3次。G.消石素（德国）主要成分：是新一代内服消石素综合制剂，是不含化学物及绝无毒性之草药制剂，经多年研究从多种名贵草药提练而成。功用主治：肾石、尿道石、膀胱结石、胆石、肾脏和膀胱炎、胆管炎、手术后预防结石之形成等。服法﹕成人每日二次，每次一粒。5、各治疗药物的作用、副作用及使用的局限性：吗啡及度冷丁：为阿片类受体激动剂，镇痛主要作用于中枢神经系统，连续使用可成瘾，需慎用。为麻醉类、毒品类药物。消炎痛栓：抗炎镇痛药，长期使用可引起肝功能损害，抑制造血系统，并有过敏反应。阿托品：抗胆碱药。副作用有口干，眩晕、心率加快、烦躁等。黄体酮：为孕激素类药。不能连续长期使用。中成药类：需辨证治疗，无特别明显止痛效果，疼痛发作时需结合西医上述药物治疗。6、项目治疗对照试验结果根据本项目治疗的实际使用情况，与现有的一般内科治疗相比，具有明显的效果，先后进行23例尿路结石所致肾绞痛急性发作患者对比试验，结果如下：甲组为试验组，使用本项目药物；乙组为对照组，使用度冷丁50毫克肌注与阿托品0.5毫克肌注合并使用。对比数据如下：尿路结石急性发作人数23人试验组9人对照组13人止痛起效时间8－15分钟5－10分钟止痛持续时间3－10小时1.5－2.5小时注：由于试验组使用本项目药物剂量不一、使用时间不定，可对比性缺少科学依据。病例1：某男，32岁，放射科医生。左上腹部绞痛3小时，经B超检查确诊为左肾轻度积液、左上段输尿管结石，大小约7×4mm。予本项目药方5剂。嘱第一剂浓煎急服，后煎水不限量以代茶饮。服1剂后约10分钟痛止，服第4剂后排出黄豆大小结石一粒。排石过程中未发生疼痛及任何不适。后经B超检查正常。病例2：某男，33岁，五官科医生。左上腹部绞痛2小时，并肉眼血尿及膀胱刺激症。有肾病综合症病史5年及双肾多发性结石病史多年。经B超确诊为双肾多发性结石并左肾中度积水，左侧肾盂出口处结石（大小约13×7mm）。予本项目药方5剂，嘱第一剂浓煎急服，后煎水不限量以代茶饮。1剂后约5分钟疼痛减轻可忍受，10分钟后痛止。第二天肉眼血尿消失，复查B超左肾积水明显减少，肾盂出口处结石位置稍下移。服第3剂后出现疲倦感，改为二天一剂，有痛感时加服。继续服药20剂后排出花生大小结石一粒，自服药开始至排石过程未发生明显疼痛，在结石下移过程中输尿管行程有蚁行感。后复查B超双肾结石无明显改变双肾未见积液。患者疲倦感考虑为脾肾虚及电解质流失所至，嘱加强营养，停药5天后未经任何处理恢复正常。在此后近10年中多次因结石所致疼痛服用此药皆效，已服用此药约100余剂。除有疲倦感外未发现其它任何不适。此医生兄妹4人都有结石病史，结石发作时皆服用此药。病例3：某男，42岁，口腔科医生，右肾区绞痛12小时，B超确诊右肾轻度积液，右上段输尿管结石（大小约9×6mm）。曾予654-2、颅痛定等止痛药欠效而用度冷丁，注射度冷丁后稍减痛止，约1小时后又复如故，12小时内已反复使用度冷丁3支。予本项目药方5剂，第一剂浓煎服药后约8分钟疼痛缓解，有轻松感，20分钟痛止，后遂停用一切止痛药，以药代茶饮。3剂后复查B超示右肾未见积液，输尿管未见扩张，X线检查示右侧中段输尿管结石，考虑已改变为非梗阻型输尿管结石。继续服药10剂后排出黄豆大小结石一粒。从服药始至排石为止未发生疼痛现象及疲劳感。病例4：某女，28岁，妊娠6月并右腰部剧痛2天伴尿痛呕吐。经B超确诊为右肾轻度积液，右侧上段输尿管结石（大小约7×5mm）。予本项目药方1剂淡煎服后约10分钟后诸证减缓，30分钟痛止，因恐伤胎气，嘱痛则多服，2～3天一剂。第16天后即排出黄豆大小结石一粒，从服药始至排石为止未发生疼痛现象及其它任何不适，4月后顺产一健康男婴。病例5：某女，48岁，护士。右腹部绞痛5小时。经B超及X线确诊为右肾轻度积液、右侧上段输尿管结石（大小11×7mm）。曾使用阿托品、颅痛定、黄体酮等药欠效改用度冷丁，注射度冷丁后痛稍减，约2小时后又复如故，10小时内已反复使用度冷丁3支。予本项目药方1剂浓煎服后即痛止，后无任何不适，第三天后多次复查B超示双肾未见积液，双侧输尿管未见扩张，考虑已改变为非梗阻型输尿管结石。连续服用20天复查B超及X线均未见结石显示，疑结石溶解后排出。四、尿路结石的治疗进展近十年来肾结石的治疗有了突破性的进展，却局限于以体外冲击波碎石(ESWL)及腔内泌尿外科为主，受其治疗的适应症限制，只有少数病例需要采用手术治疗，应用较广泛的体外冲击波碎石术后仍需要配合中、西药物综合治疗。近年来新开发的中、西类药物较多，但都因为在治疗上止痛效果方面没有重大的突破而难以推广使用。五、结石对劳动能力的影响肾结石多发生在中壮年，20－50岁之间约占72.8%。男性多于女性。肾结石可能长期存在可无症状，特别是较大的结石。较小的结石活动范围大，当小结石进入肾盂输尿管连接部或输尿管时，引起输尿管剧烈的蠕动，以促使结石排出，于是出现绞痛和血尿。40％—50％的病人都有间隙发作的疼痛史，绞痛发作时劳动能力丧失呈现虚脱状态。另一方面尿路结石的病程较长及复发率高，发作不定的特点，致使患者工作、生活、心理及生理上都能造成一定的负面影响。六、技术可行性结论通过以上分析，我们得到以下线索：1、尿路结石逐渐上升的高发病率及高复发率，已经到了日趋严重的需要迫切解决的境地。本项目的开发，正是顺应市场的需要。2、目前尿路结石常用的速效止痛药