肺间质疾病（一）

第一章

间质性肺疾病(一)第一章

一、间质性肺疾病的分类CONTENTS1概述2诊断01.概述第二节概述疾病概述包含200多种急慢性肺部疾病，病因大多不明确，涵盖临床常见病与少见病。分类（2002年ATS/ERS分类）已知原因的ILD：病因明确的一类间质性肺疾病。特发性间质性肺炎（IIP）病因不明的间质性肺炎。2013年ATS/ERS进一步分类：主要的特发性间质性肺炎少见的特发性间质性肺炎未能分类的特发性间质性肺炎肉芽肿性ILD：具有肉芽肿病理特征的一类。其他罕见ILD：不常见的其他类型间质性肺疾病。间质性肺疾病的分类间质性肺疾病（ILD）已知原因ILD特发性间质性肺炎（IIP）肉芽肿性ILD其他/罕见ILD职业、环境暴露相关药物相关结缔组织疾病相关主要特发性间质性肺炎罕见特发性间质性肺炎不能分类的特发性间质性肺炎结节病过敏性肺炎肺淋巴管平滑肌瘤病肺朗格汉细胞组织细胞增生症肺泡蛋白沉积症特发性间质性肺炎的分类特发性肺纤维化（IPF）/CFA非特异性间质性肺炎（NSIP）provisional呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）脱屑性间质性肺炎（DIP）隐原性机化性肺炎（COP）急性间质性肺炎（AIP）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）2002年分类（ATS/ERS）2013年分类（ATS/ERS）主要的特发性间质性肺炎特发性肺纤维化（IPF）特发性非特异性间质性肺炎

（iNSIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）脱屑性间质性肺炎（DIP）隐源性机化性肺炎（COP）急性间质性肺炎（AIP）罕见的特发性间质性肺炎特发性淋巴细胞性间质性肺炎（iLIP）特发性胸膜肺弹力纤维增生症（iPPFE）未分类的特发性间质性肺炎慢性纤维化性IP吸烟相关IP急性/亚急性IP02.诊断第二节一、临床表现症状：呼吸困难/气短最常见症状，多数隐匿起病。早期活动时出现，随疾病进展进行性加重。咳嗽多为持续性干咳，咯血、胸痛和喘鸣少见。全身症状发热、皮疹、肌肉关节疼痛、关节肿胀、口干、眼干等可能提示潜在结缔组织疾病。一、临床表现相关病史疾病史结缔组织疾病、肿瘤、脏器移植、心脏病等。药物应用史胺碘酮、甲氨蝶呤、抗肿瘤靶向治疗（如EGFR-TKI）、免疫治疗（如PD-1/PD-L1单克隆抗体）等可诱发肺纤维化的药物。家族史肺纤维化家族史。吸烟史每天吸烟支数、烟龄及戒烟时间。环境暴露史职业或家居环境暴露史，禽类及发霉环境接触史。二、影像学评价X线胸片绝大多数ILD病人显示弥漫性浸润性阴影，但无诊断意义。X线胸片正常也不能排除ILD。胸部高分辨率CT（HRCT）重要性更细致显示肺实质异常程度和性质，能发现X线胸片不能显示的病变，是诊断ILD的重要工具。表现网格影、蜂窝影、弥漫性微结节影、牵拉性支气管扩张、磨玻璃样变、肺泡实变、小叶间隔增厚、胸膜下线、囊性病变等。UIP三、肺功能总体特征以限制性通气功能障碍和气体交换障碍为特征。限制性通气功能障碍表现肺总量（TLC）、肺活量（VC）和用力肺活量（FVC）均减少。肺顺应性降低。第一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）正常或增加。气体交换障碍表现肺一氧化碳弥散量（DLCO）减少。静息时或运动时肺泡-动脉血氧分压差［P（A-a）O2］增加和低氧血症。四、实验室检查血液检查全血细胞学、生物化学及肝肾功能、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）自身抗体检查结缔组织疾病相关自身抗体，如类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗环瓜氨酸肽抗体、炎性肌病抗体等。酌情检查项目感染相关检查、巨细胞病毒（CMV）、肺孢子菌（机会性感染）、肿瘤相关检查、肿瘤细胞（怀疑肿瘤）检查目的这些检查对ILD的病因或伴随疾病具有提示作用。五、支气管镜检查检查方法及作用支气管镜检查并进行支气管肺泡灌洗（BAL）或/和经支气管肺活检（TBLB）/经支气管冷冻肺活检（TBLC），对了解弥漫性肺部渗出性病变性质、鉴别ILD分型有很大帮助。支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞学分类及意义正常分类巨噬细胞＞85%，淋巴细胞≤7%-15%，中性粒细胞≤3%，嗜酸性粒细胞≤1%。异常意义淋巴细胞、嗜酸性粒细胞或中性粒细胞增加各自具有特定临床意义，可帮助缩小鉴别诊断范围。五、支气管镜检查不同活检方法特点经支气管肺活检（TBLB）取材较小，很多情况下不足以诊断ILD具体类型。经支气管冷冻肺活检（TBLC）可取得较大块肺组织，更好观察肺脏结构变化，对ILD诊断分型有更大帮助，有较好临床应用前六、外科肺活检活检方法包括开胸肺活检（OLB）和电视辅助胸腔镜肺活检（VATS-SLB）。适用情况对于基于临床、胸部HRCT特征，以及BAL和TBLB/TBLC等检查仍不能明确诊断的ILD通常需要外科肺活检来明确病理改变和确诊。第一章

二、特发性肺纤维化CONTENTS1概述2病理改变3病因和发病机制4临床表现5辅助检查6诊断与鉴别诊断7治疗8自然病程、预后01.概述第二节概述疾病概述是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎。组织学和/或胸部HRCT特征性表现为UIP。病因不清，好发于老年人。流行病学美国情况是临床最常见的特发性间质性肺炎，发病率呈上升趋势。患病率为（14-42.7）/10万人口，年发病率为（6.8-16.3）/10万人口。我国情况缺乏相应流行病学资料，但临床实践中病例明显增多。02.病理改变第二节病理改变病理类型普通型间质性肺炎（UIP）是IPF的特征性病理改变类型。组织学特征病变分布呈致密纤维化、斑片状分布，主要累及胸膜下或小叶间隔。病变时相低倍镜下病变时相不一，表现为纤维化病变和正常肺组织相邻存在，致密的纤维瘢痕区伴散在的成纤维细胞灶形成。病理：UIP03.病因和发病机制第二节病因和发病机制病因目前仍不清楚，但遗传易感、衰老、吸烟、环境暴露、病原微生物、慢性吸入等增加发病风险。发病机制总体认识起源于肺泡上皮反复微小损伤后的异常修复。病因和发病机制发病机制主要机制老化加速相关端粒酶基因变异、端粒缩短，导致老化加速。局部促纤维化微环境形成肺泡上皮损伤和异常激活，细胞自噬降低，产生促纤维化因子如转化生长因子β（TGF-β）、血小板源生长因子（PDGF）等，干扰上皮再生。纤维瘢痕与蜂窝囊形成成纤维细胞增生激活转变为肌成纤维细胞，产生过量细胞外基质沉积，导致纤维瘢痕与蜂窝囊形成，肺结构破坏和功能丧失。病因和发病机制发病机制其他相关因素肺脏巨噬细胞M1型向M2型转化、MUC5B和TOLLIP基因变异、微生态改变以及宿主对微生物的反应在肺纤维化形成中发挥重要作用。04.临床表现第二节临床表现发病情况多于50岁以后发病，隐匿起病。症状呼吸系统：主要为活动性呼吸困难，渐进性加重，常伴干咳。全身症状：不明显，可有不适、乏力和体重减轻等，很少发热。临床表现相关病史75%的病人有吸烟史。体征杵状指：约半数病人可见。Velcro啰音：90%的病人可在双肺基底部闻及吸气末细小的Velcro啰音。晚期体征：疾病晚期可出现明显发绀、肺动脉高压和右心功能不全征象。05.辅助检查第二节胸部X线胸部X线通常呈现以下特征：双肺外带、胸膜下和基底部分布明显的网状或网结节模糊影。伴有蜂窝样变。下叶肺容积缩小。胸部HRCTUIP特征性改变典型UIP表现：病变呈网格、蜂窝样改变伴或不伴牵拉支气管扩张。病变以胸膜下、基底部分布为主，与病理诊断UIP符合率大于90%。可能UIP表现：病变呈网格改变伴牵拉支气管扩张，缺乏蜂窝样改变。病变以胸膜下、基底部分布为主，与病理诊断UIP符合率达70%-89%。诊断意义HRCT已成为诊断IPF的重要方法，可以替代外科肺活检。其他情况不符合上述UIP特征性分布和表现形式则可能为不确定UIP或非UIP，需要活检病理诊断。肺功能总体特征主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭。早期表现早期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表现为P（A-a）O2增加和氧分压降低。血液化验KL-6增高血液涎液化糖链抗原（KL-6）增高。其他指标异常红细胞沉降率（ESR）、抗核抗体和类风湿因子可能轻度异常，但没有特异性。鉴别作用结缔组织疾病相关自身抗体检查有助于IPF的鉴别。BALF/TBLCBALF细胞分析BALF细胞分析多表现为中性粒细胞和/或嗜酸性粒细胞增加。活检情况TBLB对IPF无诊断意义。随着TBLC应用增加，在有经验的中心可考虑用TBLC替代SLB（推测这里SLB指外科肺活检）。外科肺活检（SLB）适用情况对于HRCT呈不确定UIP或非UIP改变，诊断不清楚且没有手术禁忌证的病人，应考虑外科肺活检。IPF的组织病理类型及诊断标准IPF的组织病理类型是UIP。UIP的病理诊断标准为：致密纤维化伴肺结构破坏（如损毁性瘢痕组织和/或蜂窝）。胸膜下和/或间隔旁分布为主的纤维化。斑片肺实质纤维化。成纤维细胞灶。06.诊断与鉴别诊断第二节诊断特发性肺纤维化（IPF）诊断标准过去或现在诊断IPF1个月内发生显著的呼吸困难加重CT表现为UIP背景下出现新的双侧磨玻璃影伴或不伴实变影不能完全由心衰或液体过载解释诊断特发性肺纤维化急性加重（AEIPF）诊断标准：过去或现在诊断IPF。1个月内发生显著的呼吸困难加重。CT表现为UIP背景下出现新的双侧磨玻璃影伴或不伴实变影。不能完全由心衰或液体过载解释。IPF诊断：需要解决的关键问题IPF的概念需要与ILD和IIP进行区分间质性肺疾病(ILD)是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称特发性间质性肺炎(IIP)是一种病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病IPFIIP分为主要的IIP、罕见的IIP和未分类的IIPIPF是主要的IIP中最为重要的一种类型IPF诊断：需要解决的关键问题

所有的IPF都为UIP

并不是所有的UIP都是IPF

UIPIPF/UIP环境暴露(HP，

尘肺，

石棉肺)药物相关结缔组织疾病相关UIP：排除其他原因07.治疗第二节IPF治疗目的

减轻症状

改善生活质量

延缓疾病进展预防急性加重

延长生存期

减轻症状降低死亡风险IPF的治疗推荐非药物治疗IPF病人应尽可能进行肺康复训练静息状态下存在明显的低氧血症（PaO2＜55mmHg或SpO2＜88%）的病人还应该实行长程氧疗一般不推荐使用机械通气治疗IPF所致的IPF的治疗推荐抗纤维化药物治疗吡非尼酮（pirfenidone）作用机制：是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。治疗效果：循证医学证据表明它能减慢IPF患者肺功能下降，在IPF治疗中发挥重要作用，目前已在临床广泛应用。尼达尼布（nintedanib）作用机制：是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板源生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）。治疗效果：和吡非尼酮一样，临床研究证明其可以减慢IPF患者肺功能下降，在临床治疗IPF中应用广泛。乙酰半胱氨酸常规用途：通常作为一种祛痰药使用。特殊作用机制及适用人群：高剂量（1800mg/d）时具有抗氧化作用，进而有抗纤维化作用。研究证实对部分呈TOLLIP基因CC型患者可能有用。IPF的治疗推荐抗纤维化药物治疗吡非尼酮（pirfenidone）作用机制：是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。治疗效果：循证医学证据表明它能减慢IPF患者肺功能下降，在IPF治疗中发挥重要作用，目前已在临床广泛应用。尼达尼布（nintedanib）作用机制：是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板源生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）。治疗效果：和吡非尼酮一样，临床研究证明其可以减慢IPF患者肺功能下降，在临床治疗IPF中应用广泛。乙酰半胱氨酸常规用途：通常作为一种祛痰药使用。特殊作用机制及适用人群：高剂量（1800mg/d）时具有抗氧化作用，进而有抗纤维化