STP-FX-GY-004-01 冠通片工艺风险评估报告2021

冠通片生产工艺风险评估报告第18页冠通片生产工艺风险管理评估报告编号：STP-FX-GY-004-01制订人：日期：审核人：日期：日期：日期：批准人：日期：********药业有限公司2021年目录1. 概述2．风险管理的目的3.适用范围4.风险各因素评分标准5.风险级别评判标准6.风险管理成员及其职责7.各项风险评估8.风险评估结论9.风险控制10、风险评审最终审核意见

1.概述1.1.产品名称：冠通片1.2.剂型：片剂1.3.批准文号：国药准字Z220236931.4.功能主治：增加冠状动脉血流量，降低冠状动脉阻力，减少心肌耗氧量，并有降低血压的作用。用于冠状动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛及高血压等。1.5.用法用量：口服，一次5片，一日3次。1.6.贮藏：密封。2.风险管理的目的为确认口服固体制剂生产系统能够达《药品生产质量管理规范》2010版的要求，并同时满足本企业冠通片的生产要求，引入风险管理机制，对口服固体制剂生产系统的影响因素进行评估，对可能的危害进行判定,对于每种危害可能产生损害的严重性和危害的发生概率进行了估计,在某一风险水平不可接受时，建议采取了降低风险的措施，并在验证或日常管理中进行控制。3.适用范围适用于冠通片生产工艺的风险评估。4.风险各因素评分标准4.1风险因素标准评定4.1.1风险评估方法：遵循FMEA技术（失效模式效果分析）4.1.2失效模式效果分析(FMEA)由三个因素组成：风险的严重性（S）、风险发生的可能性（P）、风险的可检测性（D）。

4.1.2.1严重性（S）:主要针对可能危害产品质量数据完整性影响（1～5分）严重性（S）风险系数风险可能导致的结果极高5直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动高4直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能导致产品召回或退回；不符合GMP原则，可能引起检查或审核中产生偏差中3尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或跟踪性低2尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量因素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或跟踪性仍产生较小的影响无影响1此类风险不对产品或数据产生最终影响，同时对产品质量因素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或跟踪性也不会产影响4.1.2.2发生的可能性(P):测定风险产生的可能性，为建立统一基线，建立以下等级（1～5分）：可能性(P)风险系数风险可能导致的结果极高5极易发生高4偶尔发生中3很少发生低2发生可能性极低极低1不可能发生

4.1.2.3可发现性(D):在潜在风险造成危害前，检测发生的可能性（1～5分）。可检测性(P)风险系数风险可能导致的结果极低5难以检测低4需要专职人员检测中3操作员工能够检测高2一般人员容易检测极高1通过仪器容易检测5.风险级别评判标准5.1RPN=严重性（S）×可能性（P）×可检测性（D）5.2风险评级及措施要求测量范围1-5RPN风险等级描述严重性×发生可能性×可测性1～8低此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施严重性×发生可能性×可测性9～36中此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采取的措施可以是规程或技术措施，但均应通过验证。37～125高此为不可接受风险，必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能带来降低最终风险水平。验证应先集中确认已采用控制措施且持续执行。

风险管理成员及其职责序号成员部门职务职责1质量受权人管理组组长批准风险管理计划；②批准风险管理报告。2质量负责人组员①负责对参与风险管理人员的资格认可；②全面监督、组织实施风险管理活动；③参与风险分析和评价。3生产负责人组员提供生产过程与风险有关的相关信息；②参与风险分析和评价。4质量部QA组员①对风险控制措施的结果组织验证；②组织实施风险管理活动；③审评风险管理报告；5质量部QC组员提供检验过程与风险相关的信息;②参与风险分析和评价6生产部组员①参与胶囊剂生产系统的质量跟踪，并反馈相关信息；②参与风险分析和评价。7工程部组员①参与产品与设备相关的工艺参数的制定，并反馈相关信息；②参与风险分析和评价。7、风险评估7.1风险识别7.1.1生产工艺流程及区域划分图

饮片饮片破碎破碎渗漉渗漉回收、浓缩回收、浓缩QC检验QA检查原辅料及包材收膏收膏干燥干燥粉碎粉碎抗坏血酸、抗坏血酸、异去氧胆酸、玉米淀粉制粒制粒中间产品检验品检验总混中间产品检验品检验总混中间产品检验压片中间产品检验压片中间产品检验包衣物料包衣中间产品检验包衣物料包衣待包装品检验品检验PVC、铝箔待包装品检验品检验PVC、铝箔内包装成品检验外包装成品检验外包装D级洁净区QC检验原辅料及包材D级洁净区

7.1.2冠通片生产工艺是否设计合理，对生产产品是否能确保，按照冠通片生产工艺系统的工作流程，运用质量风险管理程序逐一识别其潜在的质量危害，以及判定危害产生后的严重程度，以便及时、正确地采取有效措施进行降低或消除风险。7.2冠通片生产系统风险分析与评价7.2.1人流与物流序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1人流未经批准的人员进入车间未进行正确更衣厂房使用不当产品污染、来自于外部环境的活粒子及非活性粒子污染厂房进入控制设计不当不符合OP缺乏培训32212中2物流非预期物料进入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当物料包装的污染导致厂房与产品污染进入控制设计不当不符合OP缺乏培训42216中7.2.1.1风险评价人流、物流进入车间都存在污染的中等风险，通过对操作人员的培训和控制（比如采用监控的方式），风险已经降至可接受水平。7.2.2工艺设备循环设施序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1纯化水纯化水质量不当有颗粒和化学残留设施污染32212中2压缩空气压缩空气质量不当微生物污染设施污染使用点过滤器损坏44348高7.2.2.1风险评价工艺设备循环系统的纯化水和压缩空气存在中风险和高风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物和细菌内毒素监测。7.2.3前处理工序序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1称量投料物料品名、规格、数量差错，原料称量、投料操作不规范或未遵循顺序。投料错误，产品质量不合格，造成整批产品报废没有按操作规程进行核对，物料信息没有按规定标示54240高整批产品报废或导致法规风险计量器具未经校验或称量范围不适用投料顺序不正确53345高2破碎设备问题故障或操作人员不认真粗粉粒度筛网不符合规定设备故障未按SOP操作3216低3渗漉设备问题故障或操作人员操作不当2.渗漉时间不对流速、时间不准设备故障未按SOP操作3216低4清场尚有上批物料、产品或其他残留发生差错、混淆不按清场操作规程进行清场43224中7.2.3.1风险评估结论片剂的前处理工序是关键操作步骤存在高风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。7.2.4收膏工序序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1收膏密度过大或过小可能是浓缩时间或温度不适易使有效成分变质参数不当浓缩控制系统不当未按SOP操作43224中7.2.4.1风险评估结论片剂的收膏工序是关键操作步骤存在高风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。

7.2.5配料工序序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1称量投料物料品名、规格、数量差错，原料称量、投料操作不规范或未遵循顺序。投料错误，产品质量不合格，造成整批产品报废没有按操作规程进行核对，物料信息没有按规定标示54240高整批产品报废或导致法规风险没有按称量规程进行称量、复核，计量器具未经校验或称量范围不适用投料顺序不正确53345高2制粒筛网目数不符合规定、筛网破损粒度不合格，影响后工序操作领用的筛网目数错误，过筛前后未按操作规程检查、确认筛网的完好性43224中3干燥干燥温度、时间超出工艺规定范围成分破坏、水分不合格，产品不合格或返工设备故障、设备性能达不到要求未按规程操作工艺规定的干燥温度范围和时间不合理、设备故障、设备性能达不到要求43224中4整粒、总混不当的操作参数（筛网目数、总混时间、总混速度）筛网破碎半成品均匀度、粒度不合格，影响后工序操作。领用的筛网目数错误，过筛前后未按操作规程检查、确认筛网的完好性、总混参数不当、总混控制系统不当43224中5生产前后清洁、清场设备化学残留物、微生物超标化学残留物、微生物超标造成污染、交叉污染1、没有严格执行设备清洁过程；2、制定的设备清洁规程不符合工艺卫生要求53345高尚有上批物料、产品或其他残留发生差错、混淆不按清场操作规程进行清场43224中7.2.5.1风险评估结论片剂的配料是关键操作步骤存在高风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。7.2.6压片工序序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1旋转式压片机及其附属设备的清洁消毒清洁方法未包括清洁所有药物接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染交叉污染清洁规程的设计不当员工使用方法的不当32212中2片重差异片重过小或片重过大产品超出标准片重范围参数不当片重调节器性能不当在线控制不当53115中3素片外观片面麻面、松片、粘冲。含量、外观不合格，不能进行下一工序片重压力调节不当颗粒细粉太多颗粒水分过低或过高在线控制不当53115中4人员操作在D级区操作颗粒或微生物污染药物设备运行不正常，人裸手操作33218中5生产前后清洁、清场设备化学残留物、微生物超标化学残留物、微生物超标造成污染、交叉污染没有严格执行设备清洁；2、制定的设备清洁规程不符合工艺卫生要求53345高尚有上批物料、产品或其他残留发生差错、混淆不按清场操作规程进行清场43224中7.2.6.1风险评价旋转式压片机清洁消毒和压片工序存在中等风险，发生的可能性较大高，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测及生产中的检查来降低风险水平。

7.2.7包衣工序序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1包衣机及其附属设备的清洁消毒清洁方法未包括清洁所有药物接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染交叉污染清洁规程的设计不当员工使用方法的不当32212中2包衣时间和层数包衣时间不足包衣层数不足外观不合格形成裂片、花片或霉变不能层层干燥包衣层数不符合要求未按sop进行操作43224中3生产前后清洁、清场设备化学残留物、微生物超标化学残留物、微生物超标造成污染、交叉污染1、没有严格执行设备清洁消毒过程；2、制定的设备清洁规程不符合工艺卫生要求53345高尚有上批物料、产品或其他残留发生差错、混淆不按清场操作规程进行清场43224中7.2.7.1包衣工序存在中风险，通过批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测和生产过程中的检查监控来降低风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控的重点。7.2.8内包装工序序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1控制系统不准各参数的控制不准确温度传感器布置不合理成型泡罩不合格成型泡罩与热封模具不吻合控制温度和压力传感器显示不准确未能达到预定的温度和压力53345高2批号批号字码更换不认真批号印字不准确批号不清楚、错误或不显示，整批产品返工，造成包材浪费字码参差不齐，批号更换后没有复核，设备故障，打印字粒松动、脱落53230中3缺片、烂粒料斗内物料跑空、铝塑工序半成品有残次品缺片、烂粒现象，残板、不合格品多。料斗内不能及时上料、振动感应器失灵、在铝塑片粒时未及时挑拣32212中4生产前后清洁、清场设备化学残留物、微生物超标化学残留物、微生物超标造成污染、交叉污染1、没有严格执行设备清洁消毒过程；2、制定的设备清洁规程不符合工艺卫生要求53345高尚有上批物料、产品或其他残留发生差错、混淆不按清场操作规程进行清场43224中7.2.8.1泡罩成型控制系统、批号控制和布料斗布料控制存在中高风险，通过采用校验仪表、验证、培训和生产过程中的检查监控来降低风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控的重点。7.2.9外包装工序序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1印字信息（批号有效期不清晰或错误缺乏生产批次的可跟踪性，整批产品返工，造成包材浪费没有按操作规程进行检查、核对，调试错误，设备故障，打印字粒松动、脱落53230中2包装使用其他产品的说明书产品或说明书缺失产品标识不当缺乏病患所需信息产品缺失使用错误说明书的人为失误43224中清场不彻底发生差错、混淆不按清场操作规程进行清场55250高7.2.9.1外包线存在高风险，主要是发生的可能性高，通过加强现场监控和变更复核来降低了风险，使风险处于可控。

7.2.10纯化水系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1设计材质不适与材质相互作用或材质有利于微生物活动而污染制备及配送系统的设计不当51525中安装中存在盲管生物膜滋生导致的水污染制备及配送系统的设计不当42324中水与非控制环境接触颗粒或微生物引起的水污染制备及配送系统的设计不当33218中2工艺参数流量不足生物膜滋生导致的水污染制备及配送系统的设计不当工艺参数不当32212中3消毒工艺消毒工艺不当消毒温度不当消毒效率低，微生物污染水消毒工艺设计不当工艺参数不当32212中7.2.10.1纯化水系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。7.2.11压缩空气序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1设计材质不适于压缩空气产品污染制备及配送系统的设计不当53460高非无油压缩机油含量超出规格。产品污染制备系统的设计不当53460高2工艺参数压力不足设备故障工艺参数不当43336中7.2.11.1压缩空气系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。7.2.12空调净化系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1设计所供应的空气质量不当颗粒引起的产品污染及车间微生物污染过滤器压差不当53460高空气速度小于设定值流向不单一产品污染层流设计不当气流维护不当53345高2工艺参数风量不当空气不流通区域换气次数减少房间之间的压差不当产品污染进风口和排风口位置错误，形成空气不流通区、过滤器堵塞造成压差平衡问题进/排风阀调节错误44456高温湿度超出所设定的限制舒适环境缺失工艺参数不当34112中消毒不彻底微生物污染消毒周期不恰当消毒方法不当34224中7.2.12.1空调系统存在高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控和在线监测来降低风险水平。7.2.13物料系统序号风险项目风险描述风险可能导致的结果产生风险原因风险分析风险等级SPDRPN1供应商资质不符合规定原材料和包装材料质量不符合规定存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品未进行供应商评估或评估流于形式54240高发运过程不符合要求原材料和包装材料发运过程中破损原材料和包装材料受到污染对发运方式未做要求44348高检验物料不符合标准或工艺要求不符合要求的物料用于生产，影响产品质量未按规定进行验收取样不能代表整批物料的质量5115低2贮存环境不符合要求物料受到污染被污染的原材料和包装材料用于生产未按要求贮存43112中2贮存管理混批产品质量不能追溯产生劣药未按规程管理52440高3领用路线、环境、清洁消毒过程不符合规定物料污染环境或环境中的微粒、微生物污染物料被污染的原材料和包装材料用于生产产品不合格人为原因监控不到位42216中称量或使用过程不符合规定微粒、微生物污染物料原材料和包装材料受到污染未按SOP进行操作43224中7.2.13.1物料的采购、储存和发放过程中，存在的高风险，主要是供应商选择、物料发运和储存管理的环节，通过加强供应商审计和物料的发运与贮存管理，可减低风险水平。

8.风险评估结论：主要高风险点存在于配料、压片、包衣、内包、外包、空调、物料系统，生产中应做为检查监控的重点，质量部应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。9．风险控制9.1风险降低风险项目风险描述风险等级风险控制措施是否会产生新的风险人流未经批准的人员进入车间未进行正确更衣中风险人工控制记录设计上只有经过更衣室，才能进入车间OP到位否物流非预期物料进入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当中风险物料进入控制OP到位否纯化水纯化水质量不当中风险周期性取样在线监测（电导率、酸碱度）否压缩空气压缩空气质量不当高风险周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试否前处理工序领料、投料物料品名、规格、数量差错，原料称量、投料操作不规范或未遵循顺序。高风险领料严格按操作规程进行，发放人和领用人均应仔细核对物料信息称量前有双人根据生产指令进行对物料核对。称量后有他人独立复核，并有记录并签名确认。设置专人加强对计量器具的日常管理，使用前对天平的精度范围及校验有效期进行确认。否生产前后清洁、清场设备化学残留物、微生物超标高严格按照批准的设备清洁规程进行清洁、消毒；2、对设备清洁方法进行验证，对设备待清洁放置时限、已清洁设备保存时限进行验证，并根据验证结果修订清洁规程。否尚有上批物料、产品或其他残留中生产前确认已清场合格并在有效期内；生产后严格按清场规程清场，QA检查合格后签发合格证。否提取、收膏工序投料物料品名、规格、数量差错，原料称量、投料操作不规范或未遵循顺序。高风险领料严格按操作规程进行，发放人和领用人均应仔细核对物料信息称量前有双人根据生产指令进行对物料核对。称量后有他人独立复核，并有记录并签名确认。设置专人加强对计量器具的日常管理，使用前对天平的精度范围及校验有效期进行确认。否收膏浓缩密度过大或过小中调整并制定技术参数调整收膏控制系统严格按SOP操作否配料工序称量投料物料品名、规格、数量差错，原料称量、投料操作不规范或未遵循顺序。高领料严格按操作规程进行，发放人和领用人均应仔细核对物料信息称量前有双人根据生产指令进行对物料核对。称量后有他人独立复核，并有记录并签名确认。设置专人加强对计量器具的日常管理，使用前对天平的精度范围及校验有效期进行确认。否配料工序制粒筛网目数不符合规定、筛网破损中领用、安装筛网前检查、确认筛网目数符合要求，过筛前后均检查筛网完好性否配料工序干燥干燥温度、时间超出工艺规定范围中严格按岗位操作规程操作，生产过程QA及车间管理人员加强检查。生产工艺经过验证，干燥温度及干燥时间经验证确定生产前确认设备的完好性；按设备预防性维护维修计划定期维护保养；设备经确认，设备性能达到工艺要求。否配料工序整粒、总混不当的操作参数（筛网目数、总混时间、总混速度）筛网破损中领用、安装筛网前检查、确认筛网目数符合要求，过筛前后均检查筛网完好性，确认总混技术参数，记录并审核批记录中的工艺参数否生产前后清洁、清场设备化学残留物、微生物超标高严格按照批准的设备清洁规程进行清洁、消毒；2、对设备清洁方法进行验证，对设备待清洁放置时限、已清洁设备保存时限进行验证，并根据验证结果修订清洁规程。否尚有上批物料、产品或其他残留中生产前确认已清场合格并在有效期内；生产后严格按清场规程清场，QA检查合格后签发合格证。否旋转式压片机及其附属设备的清洁消毒清洁方法未包括清洁所有药物接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序中清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测、记录否片重差异片重过小或片重过大中工艺中调整控制参数校正片重调节器性能加强在线控制，在批记录中记录关键参数否素片外观片面麻面、松片、粘冲。中调整片重压力控制颗粒细粉率加强在线检测颗粒水分否人员操作在D级区操作中调整设备SOP到位培训到位否生产前后清洁、清场设备化学残留物、微生物超标高严格按照批准的设备清洁规程进行清洁、消毒；2、对设备清洁方法进行验证，对设备待清洁放置时限、已清洁设备保存时限进行验证，并根据验证结果修订清洁规程。否尚有上批物料、产品或其他残留中生产前确认已清场合格并在有效期内；生产后严格按清场规程清场，QA检查合格后签发合格证。否包衣机及其附属设备的清洁消毒清洁方法未包括清洁所有药物接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序中清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测、记录否包衣时间和层数包衣时间不足包衣层数不足中要求层层干燥严格控制包衣层数按sop进行操作，否生产前后清洁、清场设备化学残留物、微生物超标高严格按照批准的设备清洁规程进行清洁、消毒；2、对设备清洁方法进行验证，对设备待清洁放置时限、已清洁设备保存时限进行验证，并根据验证结果修订清洁规程。否尚有上批物料、产品或其他残留中生产前确认已清场合格并在有效期内；生产后严格按清场规程清场，QA检查合格后签发合格证。否控制系统不准各参数的控制不准确温度传感器布置不合理高校验仪表系统维护合理布置探头否批号批号字码更换不认真批号印字不准确中按规定认真装载字码，严格按岗位操作规程操作，调试后有另1人及QA进行复核，包装过程随时检查，设备性能经过确认。否缺片、烂片料斗内物料跑空铝塑工序半成品有残次品中料斗内及时上料调试校正振动感应器加强人员培训，在铝塑片剂时及时铝塑和挑拣残次品否印字批号字码更换不认真批号印字不准确中按规定认真装载字码，严格按岗位操作规程操作，调试后有另1人及QA进行复核，包装过程随时检查，设备性能经过确认。否包装使用其他产品的说明书产品或说明书缺失中包装操作开始时进行目检包装工艺中进行在线控制否清场不彻底高生产前确认已清场合格并在有效期内；生产后严格按清场规程清场，QA检查合格后签发合格证。否纯化水系统设计材质不适中使用规定的材质（304不锈钢）否安装中存在盲管中按GMP和设计要求进行安装否水与非控制环境接触中密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性否纯化水系统工艺参数流量不足中安装流量计和压力计采用变频控制系统规程规定取样方案否纯化水系统消毒工艺消毒工艺不当消毒温度不当中制定消毒规程定期用纯蒸汽消毒系统系统装有UV灯规程规定取样方案否压缩空气系统设计材质不适于压缩空气高管路系统使用304不锈钢管关键使用点前安装阻截颗粒及微生物的过滤器否非无油压缩机高规程规定取样方案过滤器过滤油污否压缩空气系统工艺参数压力不足中安装仪表否空调净化系统设计所供应的空气质量不当高仪表安装空调系统控制系统完整性测试否空气速度小于设定值流向不单一高空调控制系统完整性测试（适用于HEA过滤器）否空调净化系统工艺参数风量不当空气不流通区域换气次数减少房间之间的压差不当