肺部预防性抗真菌治疗

肺部念珠菌感染的预防及治疗

海南省人民医院林锋肺部念珠菌感染分类刘又宁，等.

近十年临床确诊肺真菌病的多中心回顾性调查.

中华结核和呼吸杂志.

2011,(2)曲霉菌,

37.9隐球菌,

15.6

念珠菌,

34.2中国肺真菌病十年流调

孢子菌,

4.8毛霉菌,

2.149.8%血液标本—菌种分布（2012年CHIF-NET：621株）隐球菌,3.10%

念珠菌,96.90%支气管原性继发性原发性Lehrnbecher

T,

et

al.

Journal

of

Infection

(2010)

61:259-265肺侵袭性真菌感染的研究关注继发性肺念珠菌病，关键是警惕念珠菌血症

高危因素

+

念珠菌检测

血液和血管装置培养

眼底检查念珠菌感染具有播散性

念珠菌性眼内炎

慢性播散性念珠菌病

泌尿道念珠菌感染

外阴阴道念珠菌病中枢神经系统念珠菌病

心血管系统念珠菌感染

念珠菌性骨关节感染

皮肤黏膜念珠菌病血培养累计检出率(%)60%85%95%100%80%60%40%20%

0%100%1234

同一部位反复培养白色念珠菌检出率增加•

研究结果：血培养≥3次，白念珠菌的检出率高•

如果要求检出率>99%，血培养应尽可能达到4次

培养4次

血培养次数Andrew

Lee,

et

al.

JOURNAL

OF

CLINICAL

MICROBIOLOGY.敏感性特异性阳性预测值阴性预测值念珠菌属定植部位数量2个部位1002244100＞2个部位735650773个部位45725068念珠菌定植指数1006966100校正念珠菌定植指数100100100100Pittet

D.Ann

Surg

1994，220(6):751-758•

一项为期6个月的前瞻性队列研究，研究对象为外科ICU和新生儿ICU患者多部位检出念珠菌的意义特异性更高2001,4.14-16.

Washington

D.C.

U.S.A.

Abstracts

P25Patricia

Munoz

et

al,Intermation

Journal

of

Antimicrobial

Agents

15,2000;83-90

念珠菌检出及血流感染

有相应高危因素

同时在两个部位，两次以上找到真菌，排除污染，即使患者无明显的发热等症状，也要考虑有深部真菌感染

在同一部位

2

次或

2

次以上发现同一真菌，其发生真菌血症的危险性大约是

30%-50%

这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加而增加•

肺部感染途径众多，除了关注原发性感染，不能遗漏继发性感染，

特别是警惕念珠菌血症播散•

念珠菌感染具有播散性，多次多部位能提高早期诊断率屏障破坏

解剖学屏障

免疫屏障

真菌多部位定植高密度定植肺部真菌感染机制

广谱抗生素使用念珠菌

感染

启动念

珠菌感

染治疗18念珠菌感染的发生—药物的选择作用腔道内念珠菌的比例很小念珠菌丢失了腔道益生菌群的定植抗力作用而大量繁殖广谱抗生素

量变

经过抗生素的作用

敏感菌株被杀灭，

念珠菌被选择,

质变念珠菌被选择为优势菌群念珠菌与曲霉菌感染屏障破坏因素比较侵袭性念珠菌病：定植+屏障破坏

屏障破坏

•

广谱抗菌药物

•

念珠菌定植

•

屏障破坏•

移植受者•

营养不良–––––皮肤屏障消化道屏障呼吸道屏障泌尿道屏障粒缺侵袭性曲霉菌病：细胞免疫缺陷

细胞免疫缺陷

•

原发性免疫缺陷

•

AIDS

•

长时间严重粒缺

•

皮质激素念珠菌感染高危因素——屏障破坏解剖学屏障

呼吸系统疾病

机械通气

深静脉置管

留置导尿管

肠外营养

腹腔大手术

胃肠道手术

免疫屏障血液系统恶性肿瘤

实体肿瘤

糖尿病

粒减念珠菌感染的独立危险因素及可能的原因危险因素可能的原因抗菌药物引起念珠菌定植化疗免疫抑制抑酸药应用念珠菌定植和移位深静脉导管念珠菌导管侵入全胃肠外营养念珠菌由导管侵入、高血糖中性粒细胞减少（小于500/mm）免疫抑制胃肠道手术手术感染肾功能衰竭及透析透析感染呼吸系统疾病造成气道解剖结构改变侵入性操作导致真菌感染的机制

侵入性操作

(如深静脉导管放置>

2

周、气管插管、气管切开、留置尿管/

胃管、腹腔引

流管及胸腔引流管等)真菌感染的机会增加1.

刘雪燕,等.中华医院感染学杂志.2005;15(1):31-322.

杨亚梅,等.护理研究.2009;23(6):1631-1632

自然、局部机械

防御机制被破坏1屏障功能受损真菌易在管壁附着

形成生物膜操作过程中被污染2

将真菌带入体内2全胃肠外营养易致真菌感染的机制

胃肠外营养(TPN)营养匮乏性肠黏膜萎缩肠道屏障功能受损肠道真菌感染的机会增加肠道细菌、真菌易位周竹超

等.中国抗感染化疗杂志2004;4(4):219-22TPN

溶液为高渗液体，PH

值偏酸性适宜真菌生长念珠菌首先必须识别宿主细胞表面的相应受体，是念珠菌定植的关键念珠菌要长期生存必须有一定的定植环境

识别宿主细胞表面相应受体

念珠菌定植相当数量的念珠菌

一定的定植环境念珠菌感染高危因素——念珠菌定植吴文娟，等.诊断学理论与实践.2009;8(5):481-483.念珠菌正常部位定植-感染

我国社区与院内白色念珠菌正常部位定植（%）口咽部肠道皮肤泌尿道阴道社区健康人群住院患者7.0823.036.6018.910.994.291.557.274.6313.57

其他念珠菌，隐球菌，曲霉菌，接合菌及新月孢子菌等一般

不属于正常菌群，一旦阳性并排除污染后即有意义95%的粒细胞减少的病人，84%的非粒细胞减少的病人中所发生真菌感染都与他们先前所寄殖的真菌是一致的。

Presented

Focus

on

Fungal

infections

II.

2001,4.14-16.一项为期4年的研究，纳入6个中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。定植菌检出率最多为白念珠菌(68.7%)，其次是光滑念珠菌(20.1%)和热带念珠菌(13.1%)。1.Ergin

F,et

al.

Mikrobiyol

Bul.2013

Apr;47(2):305-17.2.Azoulay

E,et

al.Chest.2006

Jan;129(1):110-7.

念珠菌定植在住院患者中最常见念珠菌可在健康人群中少量定植，而住院患者念珠菌定植率可高达80%1，呼吸道定植最为常见，以白色念珠菌为主2。

20.1%13.1%68.7%白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌导管相关性尿路感染%7.07.84.710.46.38.7010Christine

Geffers,

et

al.Dtsch

Arztebl

Int

2011;

108(6):

87–93

泌尿系念珠菌定植发生率高

586个ICUs中导管相关性尿路感染

-

白色念珠菌继大肠杆菌，肠球菌和绿脓杆菌排第四位

-

白色念珠菌ICU导管相关性尿路感染率为8.7%

-

内科ICU最高12.5%

流行病学数据来自于

KISS

(德国院内感染监测系统)

20

12.5

10.0Meersseman

W,

et

al.

Intensive

Care

Med.2009

Sep;35(9):1526-31.一项为期2年的研究，对ICU死亡患者进行尸检，有135例病例确诊肺部感染，其中77例(57%)存在念珠菌定植。

重症监护患者是念珠菌定植的重灾区重症监护病房有多达57%的患者存在念珠菌定植。

57%检出念珠菌

判断念珠菌定植与感染——念珠菌定植指数美国IDSA

2009年念珠菌感染治疗指南指出，呼吸道分泌物中分离到的念珠菌并不意味着侵袭性念珠菌病。目前有研究探讨“念珠菌定植指数(CI)”及“念珠菌校正定植指数(CCI)”的临床应用：中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007;11(46):960-966.••每周两次筛查包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位，标本进行定量培养，计算阳性标本所占比例–

CI的诊断阈值为口咽/直肠拭子标本培养≥1CFU、胃液/尿≥102CFU/ml、痰

≥104CFU/ml–

对于CCI则需口咽/直肠拭子标本培养≥102CFU、胃液/尿液/痰≥105CFU/ml当定植指数(CI)≥0.5或校正定植指数(CCI)≥0.4时有意义朱迎钢，瞿介明.中国呼吸与危重监护杂志.2011;9(10):421-423.通常来说,临床常见念珠菌-细菌交互感染部位念珠菌定植是发生院内感染的先兆。

口腔

呼吸道和肺烧伤伤口生殖系统皮肤和血管腹腔内泌尿道与导管

念珠菌定植是发生院内感染的先兆定植菌的致病性是相对的,

临床上无法通过患者的临床表现经验诊断至属或种,

实验室亦无法单纯依赖培养鉴定技术确定其是感染病原菌还是定植菌。进展为IC的百分比(%)13.288.42.81.20024610

81214尿道肺部直肠念珠菌定植无念珠菌定植P

=

0.02P

=

0.04P

=

0.01

念珠菌定植可进展为侵袭性念珠菌病念珠菌定植患者进展成侵袭性念珠菌病的百分比显著高于非念珠菌定植患者。

一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入182例患者，均在ICU住院≥3天，随机接受氟康唑或安慰剂治疗，收集不同部位标本进行真菌培养，观察发展为侵袭性念珠菌病的可能性。S.S.Maglll,et

al.Dlagnostic

Mlcroblology

and

infectious

disease

55(2006):293-301.百分比(%)呼吸道念珠菌定植促进VAP发展22.7917.54.85010152025发展为VAP发展为假单胞菌VAP念珠菌定植无念珠菌定植P

=

0.04呼吸道念珠菌定植在接受机械通气治疗＞2天患者中常见，且增加发展为假单胞菌VAP的风险。

P

=

0.07

一项为期4年的研究，纳入6个中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。观察两组患者病情进展情况。Azoulay

E,et

al.Chest.2006

Jan;129(1):110-7.患者生存率(%)

一项前瞻性观察研究，纳入2006年1月至2010年5月323例VAP患者，均接受机械通气治疗＞48h，其中181例(56%)

存在念珠菌呼吸道定植。念珠菌定植患者死亡率较无念珠菌死亡患者显著增高。Hamet

M,et

al.

Intensive

Care

Med.2012

Aug;38(8):1272-9.

念珠菌定植VAP患者死亡率显著增高念珠菌定植被认为是继年龄及APAHⅡ后引起VAP患者死亡的又一独立危险因素(OR=1.721;Cl

1.054-2.810;P=0.03)。定植组患者较非定植组死亡率明显升高(44.2%vs

31.0%;P=0.02)。

念珠菌定植

无念珠菌定植呼吸道病原菌检出百分比(%)

念珠菌定植可促进MDR菌感染呼吸道念珠菌定植可促进MDR产生，Logistic分析结果提示，在MDR组中，念珠菌气道定植(OR=1.79;Cl

1.05-3.05;P=0.03)和患者从入住ICU起至VAP发生之间的时间段(OR=1.04;Cl

1.02-1.06;P＜0.001)均为预测MDR发生的独立因素。

一项前瞻性观察研究，纳入323例VAP患者，其中181例(56%)存在念珠菌呼吸道定植，根据有无念珠菌定植分为2

组，2组患者一般情况、一线抗菌药物使用以及VAP严重程度无明显差异。定植组患者中MDR发生率为31.5%，非

定植组为23.2%。Hamet

M,et

al.

Intensive

Care

Med.2012

Aug;38(8):1272-9.31.528.217.723.221.115.5010403020MDR菌肠杆菌铜绿假单胞菌念珠菌定植无念珠菌定植P

=

0.13P

=

0.19P

=

0.71死亡率(%)/治疗时间(天)38.604030201050706028天死亡率ICU死亡率住院死亡率机械通气治疗时间(天)ICU治疗时间(天)住院时间(天)n=73n=407

P

=

0.0823.7

16.4

P

=

0.0621.1

13.9

P

=

0.00334.2

21

P

=

0.0610.9

8.1

P

=

0.0714.1

11.6P

=

0.006n=27n=86n=24n=73n=39n=110n=91n=447n=88n=439念珠菌定植(n=114)无念珠菌定植(n=525)

念珠菌定植使患者死亡率显著增高念珠菌定植增加患者治疗时间

59.9

一项回顾性研究，纳入呼吸机相关性肺炎患者共639例，根据有无呼吸道念珠菌定植分为2组，114例患者存在念珠

菌定植，另525例患者无念珠菌定植，比较两组患者死亡率及治疗天数。Delisle

MS,et

al.

J

Crit

Care.2008

Mar;23(1):11-7.

念珠菌定植增加患者死亡率、延长治疗时间重症患者念珠菌定植将增加患者死亡率，并延长治疗时间。对于念珠菌定植患者，使用抗真菌治疗可产生有益作用。

呼吸道念珠菌定植患者的早期干预•

真菌可与细菌交互作用•

病原体定植是发生院内感染的先兆•

呼吸道念珠菌定植促进VAP发展•

念珠菌定植增加患者死亡率、延长治疗时间•

念珠菌定植可进展为侵袭性念珠菌病呼吸道念珠菌定植不可小觑•

念珠菌定植可促进MDR菌感染•

念珠菌定植VAP患者死亡率较无定植组显著增高•

念珠菌定植增加院内腹膜炎死亡率念珠菌感染发病率(%)治疗失败/感染或定植加重发生率(%)5.81650101520安慰剂32672010

0304060508070预防用药安慰剂P

＜0.001P

＜0.001Garbino

J,et

al.

Intensive

Care

Med.2002

Dec;28(12):1708-17.

对定植患者抗真菌治疗可降低真菌感染发生率对存在念珠菌定植患者进行抗真菌治疗组患者念珠菌感染发病率显著低于安慰剂组。一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入接受机械通气治疗至少2h患者204例，其中98例存在念珠菌定植，随机将患者分为两组，分别给予氟康唑100mg/日(n=103)或安慰剂(n=101)治疗，观察两组患者念珠菌感染情况。预防用药百分比(%)70%60%50%40%30%20%10%

0%

62%

P

=

0.04

15%新发生的念珠菌定植

氟康唑组(n=23)

P

=

0.06

35%

9%侵袭性念珠菌感染

安慰剂组(n=20)

P

=

0.23

50%30%

死亡率

一项随机、双盲、安慰剂对照研究，对43例接受腹部手术患者进行的评价，随机给予氟康唑400mg/日(n=23)或安慰剂

(n=20)治疗，用药至腹部疾病缓解，观察氟康唑在外科手术患者的治疗作用。Eggimann

P

et

al.

Crit

Care

Med.

1999;27:1066-72.

对定植患者抗真菌治疗可改善患者预后对腹部手术后高危患者进行预防性抗真菌治疗可有效防止外科手术患者发生念珠菌感染免于铜绿相关机械通气天数接受预防性抗真菌治疗组患者免于铜绿相关机械通气天数少于对照组一项为期1年的回顾性病例对照研究，纳入102例患者，均接受机械通气治疗＞48h，且存在支气管念珠菌定植，其中36例应用抗真菌药物，66例未接受治疗，比较两组患者免于铜绿相关机械通气的天数。21131510

5

02520抗真菌治疗(n=36)未抗真菌治疗(n=66)对定植患者抗真菌治疗可降低免于铜绿相关机械通气天数Nseir

S,et

al.

Intensive

Care

Med.2007

Jan;33(1):137-42.念珠菌定植指数机械通气患者预防性应用氟康唑组与对照组相比，念珠菌定植指数随治疗天数降低安慰剂氟康唑时间(天)一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入接受机械通气治疗至少2天患者220例(研究开始时有98例存在念珠菌定植)，随机给予氟康唑或安慰剂治疗，每日评估两组患者念珠菌定植指数，氟康唑组患者念珠菌定植指数随治疗时间下降，而安慰剂组呈上升趋势(图中空圈为每日平均值)。定植指数(CI)，若CI≥0.5，认为有侵袭性念珠菌感染可能9预防性抗真菌治疗可降低机械通气患者念珠菌定植指数Garbino

J,et

al.

Intensive

Care

Med.2002

Dec;28(12):1708-17.中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007;11(46):960-966.IDSA《念珠菌病治疗指南2009版》认为以下患者需要预防性抗真菌治疗：1、对于接受肝脏、胰腺、小肠移植的患者，推荐给予氟康唑或者脂质体两性霉素至少7-14天，作为术后预