精准医学与MEN1课件

精准医学与MEN1多发性内分泌腺瘤病1型

（Multipleendocrineneoplasiatype1,MEN1）同一患者身上同时出现或先后发生两种或两种以上内分泌腺瘤或增生而产生的一种临床综合征常染色体显性遗传性肿瘤综合征,发病率1/3万-1/5万。外显率高,临床表现非常多样MEN1又称为Weber综合征，其男女发病率相等，80%的患者在50岁以前发病MEN1以甲状旁腺、胰腺内分泌肿瘤和垂体肿瘤组成为特征，其症状和体征取决于累及患者肿瘤的类型历史1953年Erdhim描述了肢端肥大症合并三个甲状旁腺增大的病例1954年Underdahl报道了8个合并垂体、甲旁腺和胰岛细胞瘤的病人1959年Wermer发现上述综合征为显性遗传模式1961年Hazard首次描述了甲状腺髓样癌的病例1966年Sipple首次描述了合并甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例1974年Sizemore将MEN2分为MEN2A和MEN2B1993/1997年1903年1968年Williams首次描述了合并神经粘膜瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬的病例Steiner提出MEN概念，Wermer综合征/MEN1，Sipple综合征/MEN2MEN1和MEN2的致病基因发现发病机制MEN1基因定位在11号染色体11q13编码一个由610个氨基酸组成的蛋白质，称为"多发性内分泌腺瘤蛋白"，又称为menin蛋白该蛋白为一种在多种组织表达的核蛋白，其正常功能尚不明确，根据MEN1中menin基因缺陷的状况可推测其为肿瘤抑制基因。约29%散发性甲状旁腺瘤及一部分散发性胰腺内分泌癌、肺类癌也可出现menin基因突变，但此种突变只发生在肿瘤组织而患者体内的正常细胞并没有发生突变，故不形成疾病家族性聚集现象MEN1是抑癌基因

Multipleendocrineneoplasiatype1(MEN-1)isapredispositiontohyperplasiaoftheparathyroidglands,andtohyperplasiaortumoursoftheanteriorpituitaryandtheendocrinepancreas,andisinheritedasanautosomaldominanttrait.HerewemaptheMEN-1locustochromosome11byfamilystudies,anddemonstratetightlinkagewiththehumanmusclephosphorylasegene.BycomparingconstitutionalandtumourtissuegenotypesofinsulinomasfromapairofbrotherswhohadinheritedMEN-1fromtheirmother,wehaveshownthatoncogenesisinthesecasesinvolvesunmaskingofarecessivemutationatthislocus.发病机制1、两次打击学说：除通过遗传见于全身细胞的基因缺陷外，在MEN1肿瘤组织中常发现menin另一等位基因也发生缺失，这样在肿瘤组织中menin两个等位基因都发生突变，一个是遗传的，全身细胞都存在，在一些出现肿瘤的特定组织中发生的获得性突变，于是在这些组织中menin两个等位基因功能皆丧失，导致细胞增殖，发生肿瘤2、癌基因激活假说：刺激性G蛋白（Gs）的亚基基因突变，结果使gsp突变，使腺苷环化酶激活，从而导致肿瘤发生。3、染色体不稳定假说：从MEN-1病人所得的淋巴细胞有gsp和染色质型异常，且姐妹染色质交换频率增加，染色体的裂解比正常对照者增多。这些现象常见于有恶变倾向的常染色体隐性遗传性疾病中。但是MEN-1为常染色体显性遗传性疾病，因此，这一假说是否适用MEN-1的发病机制未能确定。抑癌基因与肿瘤发生

Knudson的两次打击学说抑癌基因导致肿瘤发生的经典模型MEN1的临床特点常染色体显性遗传50岁以前发病甲状旁腺、胰岛细胞和/或垂体肿瘤为特征其他：肾上腺肿瘤、胸腺类癌等两个以上MEN1肿瘤或者一个肿瘤加阳性家族史即可明确MEN1的临床诊断MEN1肿瘤组分2003.5-2014.1年瑞金医院共诊断51例MEN1患者共发现131个肿瘤，最常见的肿瘤组分是甲旁腺（29.8%）、垂体瘤（22.9%）和胰岛素瘤（12.2%）MEN1-甲旁亢治疗原则手术指征：血钙>3.0mmol/L，尿路结石，代谢性骨病手术原则：全切或者3.5个腺体切除，原位或前臂种植同时切除胸腺不推荐微创手术MEN1-胰岛素瘤10%MEN1发病，10%的胰岛细胞瘤是MEN1临床表现和定性诊断：低血糖三联症定位：胰腺灌注CT、胰腺MRI、生长抑素受体扫描、术中超声、选择性动脉插管钙刺激静脉采血(arterystimu-latingandvenoussampling,ASVS)、术中血糖/胰岛素监测治疗：手术、二氮嗪、生长抑素MEN1-腺垂体肿瘤1/3患者有腺垂体肿瘤，5%散发腺垂体肿瘤患者患有MEN160%泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴PRL分泌，20%无功能瘤，5%ACTH瘤PRL瘤是MEN1第三常见的肿瘤，比散发瘤更大，药物反应更差GH瘤表现同散发瘤MEN1-胃泌素瘤MEN1-胃泌素瘤40%MEN1发病，25%的Zollinger-Ellisonsyndrome是MEN1症状包括腹泻、食管反流，消化道溃疡等诊断包括空腹血清胃泌素升高，secretin刺激实验胃泌素水平升高114pmol/L(200pg/mL)以上胃镜和超声胃镜可以评估溃疡和肿瘤发生情况发病年龄早于散发病例10年，20%患者出现远处转移，以肝脏为主，肝脏转移患者5年生存率50%因为多灶性和局部转移，手术难以治愈内科治疗包括氢离子泵抑制剂和生长抑素类似物，但需要定期随访MEN1-肠胰内分泌肿瘤治疗治疗目标：手术治愈有症状的功能性肿瘤术前充分评估手术范围非转移性胃泌素瘤可以考虑手术治疗，转移性肿瘤建议内科治疗或者局部手术，不建议Whipple胰十二指肠切除。内科治疗包括离子泵抑制剂以及定期内镜监测。对于大于1cm或者生长迅速的无功能肿瘤可行手术治疗。肿瘤应该由有经验的病理专家进行TNM分期。不能手术/转移肿瘤可以选用生长抑素、化疗或者酪氨酸激酶受体抑制剂（如索坦或者依维莫司）等MEN1-预后51例MEN1，中位随访时间56个月，7例死亡MEN1-基因