多基因病（遗传学基础课件）

案例5-1患儿，女，2岁，第一胎第一产，足月顺产。父母非近亲婚配，身体健康，无酗酒和吸烟史，其母在孕期未患过疾病，无服药史。查体：患儿生长发育良好，智力正常。右侧先天性Ⅱ度唇裂，未伴有腭裂，全身检查无其他伴发畸形或异常。临床诊断：先天性单纯型唇裂。家族史：患儿父母、祖父母、外祖父母表型都正常，但患儿的祖母的姐姐患有先天性Ⅲ度唇裂，此外其外祖父的父亲患有先天性双侧唇裂（已故）。思考题：1、先天性唇裂的遗传基础是什么？2、先天性唇裂的遗传特点与单基因遗传有什么不同？案例5-1前言

一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。常见的多基因疾病近视、高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘…..本章节重点质量性状和数量性状多基因遗传的特征阈值学说多基因病的特点多基因病发病风险的估计第一节多基因遗传一、质量性状和数量性状质量性状(qualitativetrait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。120cm165cmaaAA或Aa垂体性侏儒和正常人的身高0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、携带者和正常人PAH的活性质量性状(qualitativetrait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。第一节多基因遗传数量性状(quantitativetrait)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数质量性状(qualitativetrait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。数量性状二、多基因假说（polygenehypothesis）多基因假说的主要论点：数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，而是两对以上的基因这些基因彼此之间没有显隐性之分，是共显性多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称微效基因，但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的表型效应，称基因的加性效应微效基因遵循孟德尔遗传定律表型效应除受多个微效基因的作用影响外，环境因素也起作用提炼基本概念：微效基因(minorgene)加性效应(additiveeffect)多基因遗传(polygenicinheritance)多因子遗传(multifactorialinheritance)二、多基因假说（polygenehypothesis）

微效基因（minorgene）人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。加性效应（additiveeffect）多个微效基因累加起来，可形成明显的表型效应多基因遗传（polygenicinheritance）性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病（complexdisease）。多基因遗传受环境因子的影响亲代极高个体极矮个体

AABBA’A’B’B’子1代中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’三、多基因遗传的特点AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’数量性状亲代极高个体极矮个体

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代总计0’1’2’3’4’5’6’1615201561三、多基因遗传的特点1.两个极端变异(纯种)的个体杂交2.两个中间类型的子1代个体之间杂交3.子一代随机杂交的群体20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮FGalton：统计遗传学回归(regression)：数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。第二节多基因遗传病一、易患性与阈值假说易感性(susceptibility)易患性(liability)阈值(threshold)

低高易患性605040302010变异数μ68.28%95.46%99.74%σ图7-6μ和σ关系图解

（P81）易患性的平均值和阈值距离与患病率关系

第二节多基因遗传病二、遗传率(h2)遗传率：多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小1.从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率2.从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率h2＝brb：患者亲属对患者的回归系数r：亲缘系数b＝Xg—Xragb＝Pc(Xc—Xr)acXgagXrTGR二、遗传率(h2)——Falconer公式Xg－一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xc－对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr－先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数ag－一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数r－－亲属系数ar－先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数qg－一般群体发病率qc－对照亲属发病率，Pc－1-qcqr－先证者亲属发病率从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率群体发病率为0.001从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率b＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466从患者和对照组一级亲属易患性的对比计算遗传率b＝Pc(Xc—Xr)ac例题1

先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率为0.1％，在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有669人(双亲200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人发病。先证者一级亲属的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群体患病率查得Xg和ag，再根据亲属患病率查得Xr，然后代入公式求出b值。q%=0.1X=3.090a=3.367q%=3.3%X=1.838

b=(3.090-1.838)/3.367=0.37r=0.5＝0.37/0.5=74%二、遗传率(h2)——Holgiger公式h2

＝CMZ—CDZ100—CDZ根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大。发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。例题

对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67％，双卵双生子的同病率为5％。代入上式：

第二节多基因遗传病三、多基因病的遗传特点1.包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。2.发病有家族倾向。4.近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。3.发病率有种族(或民族)差异。5.患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。6.随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。四、多基因病发病风险的估计1、发病风险与遗传率和群体发病率的关系相当多的多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％。这时可用Edward公式估计发病风险，即f＝P，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。0.10.20.40.60.81246810一般群体发病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一级亲属发病率(%)1009080706050403020100若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。四、多基因病发病风险的估计2、发病风险与患病人数的关系双亲患病数012群体遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.113139711151、发病风险与遗传率和群体发病率的关系四、多基因病发病风险的估计3、发病风险与病情严重程度的关系4、发病风险与发病率的性别差异Carter效应2、发病风险与患病人数的关系1、发病风险与遗传率和群体发病率的关系Carter效应阈值♀♂先天性幽门狭窄

群体患病率较低即阈值较高的那种性别罹患，则患者亲属的发病风险较高。

例如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率为0.5％，女性患病率为0.1％，男性的患病率比女性高5倍，即男性发病阈值低于女性。男性患者的儿子患病率是5.5％，女儿的患病率2.4％。如为女性患者，其儿子的患病率达到19.4％，女儿的患病率达到7.3％。表明女性患者比男性患者带有更多的致病基因。Carter效应阈值♀♂先天性髋关节脱位案例5-1分析讨论时间思考题：1、先天性唇裂的遗传基础是什么？2、遗传特点与单基因遗传有什么不同？第3节多基因病研究策略多基因病又称为复杂病（complexdisease)

有些复杂病，他们受控于一种多基因背景上其主要作用的易感主基因，或者是有是受主要环境因素的影响，有人将这类疾病称为寡基因病（oligogenicdisease)目前，多基因病的易感基因的分子遗传学研究已经形成了一套模式。一方面是以基因组上随机DNA或基因多的态性标记进行疾病与标记间的非亲缘关系群体关联分析及家系连锁分析；另一方面，用候选基因检测法或遗传标记来定位主基因，并用定位克隆法来鉴定这些主基因。一、优势对数计分法（Lod法）1955年Morton利用似然性估计的原理提出了优势对数法(Logoddsscoremethod)，简称Lod法。二、受累同胞对分析法受累同胞对分析（affectedsib-pairanalysis)是连锁分析的一种形式，其特点是无需直到遗传病的遗传方式，即可以对同胞对中某一遗传标记与疾病易感基因做出连锁关系的判断。两个亲本：abcd子女中：ac、ad、bc、bd三、关联研究关联（association）与连锁是完全不同的两种现象。连锁是指两个基因位于同一染色体上，并处于检出的的距离之内；关联则指在某种疾病或某种性状中，某一特定的基因的出现频率较高。关联研究是基于群体中无亲缘关系的病例组和表型正常的对照组在某个遗传病标记上会出现不同的频率而设计的。通过二者频率的不同，就能推测出所研究的遗传病标记和某个遗传病的易感位点之间是否存在因果关系或连锁不平衡精神分裂症（schizophrenia,SP）一、临床特征联想障碍情感淡漠、情感不协调意志活动减退、缺乏幻觉、妄想和紧张缺乏自知力常见多基因病举例病例-1病例-1

病例-1画家梵高为精神分裂症患者病例-1二、遗传因素SP与遗传有关的依据：患者子女患病机率为35%~68%，正常人群仅为0.86％~1％。遗传度：70%~80%同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍病例-1主要易感基因：

DRD基因

5-HTRA2HLAKCNN3

病例-1DRD基因（dopaminereceptor）DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能与SP相关；DRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达，与感情与思维相关；DRD4定位于11p15.5，51位C→T可能与SP发生相关。病例-15-HTRA213q14，基因产物为G蛋白藕联受体分布于带状核、嗅结体、新皮质等目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的。病例-1HLA（6p21.31）

某些SP患者存在自身免疫现象，推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程；研究证实HLA－A1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相关；HLA-DR4、DQB1与精神分裂症呈负相关。病例-1其他相关基因茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，22q11.2）KCNN3（1q21）细胞色素P450（cytochromeP450，CYP。7q21.2-q21.3）载脂蛋白E（ApolipoproteinE，ApoE。19q13.2）单胺氧化酶基因（monoamineoxidase，MAO，Xp21.3）病例-1病例-1三、环境因素

病例-1糖尿病（diabetesmellitus）一、临床表现胰岛素依赖型糖尿病（IDIM）

也称为I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情；非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM）

常发生于中年以后，称为II型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。病例-21型DM和2型DM主要特征比较特征1型DM2型DM发病年龄胰岛素分泌胰岛素抵抗自身免疫肥胖单卵双生一致性同胞再发风险通常小于40岁无不有不常见0.35～0.501%～6%通常大于40岁部分有有无常见0.9010%~15%病例-2二、遗传因素

与遗传有关的依据：家族史：25%-50%近亲结婚遗传度：75%同卵双生：45-96%，异卵双生：3%病例-2糖尿病的候选基因核基因胰岛素基因定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5