类风湿关节炎20年综述及展望课件

类风湿关节炎20年综述及展望南方医科大学附属珠江医院风湿免疫科于清宏2011.8.13类风湿关节炎20年综述及展望

>200万，美国。2030,20%,700万OA。65,x-rayOA。45,男性多于女性。NationalInstituteofArthritisandMusculoskeletalandSkinDiseases关节炎数据类风湿关节炎20年综述及展望9,500死亡750,000住院800万活动受限3600万急诊4900万就医诊断关节炎510亿美元医疗费860亿美元总损失关节炎数据TheCenterofDiseaseControlreports类风湿关节炎20年综述及展望关节炎数据类风湿关节炎20年综述及展望发病机制研究深入早期分类标准建立靶标治疗体系形成疗效评估系统完善新型治疗药物叠出类风湿关节炎20年综述及展望肉眼所见RA增生滑膜类风湿关节炎20年综述及展望类风湿结节RA滑膜血管翳RA滑膜血管翳显微镜下滑膜组织正常滑膜类风湿关节炎20年综述及展望类风湿关节炎20年综述及展望

类风湿关节炎20年综述及展望美国欣凯公司爱若华病友会血管翳类风湿关节炎20年综述及展望RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化纤维母细胞样滑膜细胞类风湿关节炎20年综述及展望滑膜内有大量OC形成[a]GeorgSchettCellsofthesynoviuminrheumatoidarthritis-Osteoclasts,ArthritisResearch&Therapy2007,9:203[b]GeorgSchett,ErosivearthritisArthritisResearch&Therapy2007,9(Suppl1):S2ab软骨下骨盐部分软骨下骨表层软骨炎性滑膜（血管翳）类风湿关节炎20年综述及展望破骨细胞分化的条件：血管翳的形成类风湿关节炎20年综述及展望

瓜氨酸化蛋白

*Immunol,2003,171:538-541与HLA-DRB1*0401的结合力增强产生瓜氨酸化蛋白抗体

类风湿关节炎的发病机理类风湿关节炎20年综述及展望PADI催化蛋白质的瓜氨酸化修饰类风湿关节炎20年综述及展望与HLA-DRB1结合力增强特异性抗体产生类风湿关节炎20年综述及展望

15141312111098765432106050403020100RForCCPCCPIgM-RF

PercentageYearsbeforethestartofsymptoms

Arthritis&Rheumatism2004,50(2):381-5类风湿关节炎20年综述及展望抗瓜氨酸化蛋白抗体对RA的诊断价值90%50.3%Cit-CII99%32%Cit-CI92.6%55.8%ACF95%40%Sa98%40-60%CCP99%41%AFA88-99%36-59%AKA73-99%49-91%APF特异性敏感性抗体MCV82%97%类风湿关节炎20年综述及展望ACPA对RA有较高的特异性和敏感性在RA临床症状出现前即可检测到与骨侵蚀性病变有关ACPA可能是未分化型关节炎(UA)发展成RA的血清学标记瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)在RA中意义类风湿关节炎20年综述及展望CCP抗体的致病作用在胶原诱导的鼠关节炎模型(CIA)中，抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)可出现于发病前。在CIA造模之前预先静脉注射瓜氨酸相关肽可以减少CIA的发病率，并且减轻病情。给CIA鼠输注瓜氨酸化纤维蛋白原抗体可以使关节炎加重。

V.M.Holers,etal.StandfordUniversity,UnitedStates.JClinInvest.2006,116:961-973类风湿关节炎20年综述及展望IL-17活化在RA发病机制中作用类风湿关节炎20年综述及展望血小板与IL-8在RA发病机制中作用类风湿关节炎20年综述及展望类风湿关节炎20年综述及展望RA新的易感基因PADI4AnnRheumDis2005;64:587–593.在法国白色人种中，PADI4与RA的发病无关

Migliorini等法国AnnRheumDis2006;65(SupplII):127

RA患者白细胞内的PAD活性明显高于健康对照组，并且与疾病活动性相关。Cay等土耳其ArthritisRheum,2004,50(4):1117－121.

PADI4与RA无关，其PADI4单体型在健康人和RA患者中分布并无不同。Barton等英国ArthritisRheum.2006Jan;54(1):90-6.PADI4与RA的易感性相关。Kang等韩国Am.J.Hum.Genet.7:1044–1060,2005PADI4是RA的易感基因。Robert等美国MolMed,2004,82(11):762－767.PADI4主要的单体型分布与日本人的相似，在健康白种人中有高度变异性。Hoppe等德国NatGenet,2003,

34(4):395－402.PADI4与RA的易感性相关。Suzuki等日本文献结论研究者类风湿关节炎20年综述及展望PADI4与RA及对照组相关性的比较0.0004664543.646.59.982137.047.016.0padi4-950.000008464639.047.213.882229.250.520.3padi4-940.0004665537.546.915.682329.350.520.2padi4-92

P

No22(%)12(%)11(%)No22(%)12(%)11(%)SNPIDAllele1versusallele2

Genotypeofcontrol

Genotypeofcase

NatGenet,2003,34(4):395－402.类风湿关节炎20年综述及展望RA新的易感基因PTPN22GenesImmun.2005Mar;6(2):129-33PTPN22R620W与RF阳性RA相关，与HLA-DRB1共同表位无相关性Lee等美国Rheumatology.2006Aug;45(8):1009-11.PTPN221858T等位基因与RF阳性的RA相关，与HLA-DRB1共同表位无相关性Harrison等英国ArthritisResTher.2005Dec22;8(1):R19PTPN221858T等位基因与RA相关，并且与抗CCP抗体相关。Rantapaa-Dahlqvist瑞典Am.J.Hum.Genet.77:1044–1060,2005PTPN22是RA的易感基因，与抗CCP抗体高度相关Robert等美国ArthritisResTher.2005;7(6):R1200-7.PTPN22620W与RF阳性RA相关Dieude等法国ArthritisResTher.2006;8(3):R75.PTPN221858T等位基因与RA相关；在男性患者中，该基因与HLA-DRB1共同表位具有相关性Pierer等德国Am.J.Hum.Genet.75:330–337,2004PTPN22与RA相关Begovich等美国文章结论研究者类风湿关节炎20年综述及展望2.15×102.18(1.76-2.70)0.08713125

90.1756823620

NARAC0.00151.30(1.09-1.54)016108138943

EIRATPTPN22(R620W)POR(95%CI)Frequency2/21/21/1Frequency2/21/21/1

Controls

CasesAllele

Gene（Variant）

collection－13Robert,etal.Am.J.Hum.Genet.2005,77:1044–1060.EIRA：SwedishEpidemiologicalInvestigationofRheumatoidArthritisNARAC:NorthAmericanRheumatoidArthritisConsortiumPTPN22与RA的相关性类风湿关节炎20年综述及展望发病机制研究深入早期分类标准建立靶标治疗体系形成疗效评估系统完善新型治疗药物叠出类风湿关节炎20年综述及展望类风湿关节炎20年综述及展望ACR-87标准的制定：不利于早期诊断病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病RA平均病程7.7年针对病程长、症状典型者OA32%SLE20%其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

类风湿关节炎20年综述及展望ACR-87标准的制定：不利于早期诊断Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

晨僵>1小时，持续至少6周

多关节炎，14个区域中至少3个区域的关节受累，持续至少6周

手关节炎，持续至少6周

对称性关节炎，持续至少6周

类风湿皮下结节

类风湿因子阳性

X线提示关节骨质破坏等改变类风湿关节炎20年综述及展望病例：

女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF++++，晨僵40分钟

ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年ACR-87标准：特异性类风湿关节炎20年综述及展望病例：

女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分钟ACR-87标准：敏感性类风湿关节炎20年综述及展望“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学类风湿关节炎20年综述及展望MTX可以阻断部分未分化关节炎的演为“RA”类风湿关节炎20年综述及展望识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分

化关节炎早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的

“RA”建立新分类标准的目的类风湿关节炎20年综述及展望受累关节数(0-5)

1中大关节0

2-10中大关节1

1-3小关节2

4-10小关节3

>10至少一个为小关节5血清学抗体检测(0-3)

RF或抗CCP均阴性0

RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2

RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间(0-1)

<6周0

6周1急性期反应物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高16分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2009年RA诊断标准类风湿关节炎20年综述及展望2009RA分类标准同ACR87标准的区别排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件类风湿关节炎20年综述及展望诊断RA必备的条件：未分化关节炎关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常类风湿关节炎20年综述及展望其他注意事项：受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1stCMC）关节和第一跖趾关节（1stMTP）中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1stIP）

、跖趾关节2-5（MTP2-5）

、腕关节类风湿关节炎20年综述及展望0分1分2分3分5分关节受累1个中/大的关节2-10个中/大关节1-3个小关节4-10个小关节＞10个小关节血清学RF/抗CCP均阴性至少一个阳性，滴度≤3倍正常高值至少一个阳性，滴度＞3倍正常高值滑膜炎持续时间＜6周≥6周

急性期反应物CRP和ESR均正常CRP或ESR异常每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分类风湿关节炎20年综述及展望满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎）有无典型侵蚀改变关节受累数

血清阳性CRP/ESR病程新标准使用的流程类风湿关节炎20年综述及展望病例：

女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF++++，晨僵40分钟

ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年排除其它疾病:未分化关节炎类风湿关节炎20年综述及展望病例：

女，25岁，右腕关节肿痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕关节间隙均匀狭窄典型影像学改变类风湿关节炎20年综述及展望使用新标准的流程1个以上关节炎否非RA是能否用其他疾病解释?否是诊断为非RA有无典型的影像学改变?否是应用分类标准诊断为RA类风湿关节炎20年综述及展望RA诊断流程图10个以上关节炎（有小关节）否是4-10个小关节血清阳性+/++肯定RA否是血清阳性+/++1-3个小关节否是血清阳性+/++2-10个大关节否是血清阳性+/++根据急性期炎症反应物和病程类风湿关节炎20年综述及展望病例：

女，48岁，左膝关节肿痛1年，RF和抗CCP均高滴度阳性，CRP和ESR异常，影像学无骨侵蚀改变，诊断？新标准的不足类风湿关节炎20年综述及展望类风湿关节炎20年综述及展望早早期RA未分化关节炎

抗CCP抗体阳性类风湿关节炎20年综述及展望发病机制研究深入早期分类标准建立靶标治疗体系形成疗效评估系统完善新型治疗药物叠出类风湿关节炎20年综述及展望类风湿关节炎20年综述及展望1RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。2RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。3对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。4如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、注射金等。类风湿关节炎20年综述及展望5未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。6糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。7生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。8生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选TNF

抑制剂，并与MTX联合使用；类风湿关节炎20年综述及展望9当一种TNF

抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF

抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗。10难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等药物治疗。11尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个RA患者我们都应当采用早期强效的药物治疗策略。张文、赵岩.中华内科杂志，2010类风湿关节炎20年综述及展望12如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时。13如果病人病情持续缓解，医生可与病人商量，谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs。14有预后不良因素存在的患者，应考虑MTX和生物制剂联合治疗。15在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进行性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性等因素。张文、赵岩.中华内科杂志，2010类风湿关节炎20年综述及展望达到临床缓解或低活动度为首要目标MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标治疗（Treat-to-Target）类风湿关节炎20年综述及展望Smolen,etal.AnnRheumDis;2010;69:631–637类风湿关节炎20年综述及展望RA疾病活动和关节破坏的关系早期治疗的窗口期治疗临床缓解临床缓解前骨破坏临床缓解后骨破坏长期临床缓解骨破坏停止疾病活动度骨破坏Smolen,etal.AnnRheumDis;2010;69:631–637类风湿关节炎20年综述及展望类风湿关节炎20年综述及展望EULARRecommendations:PhaseⅠForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

Thetreatmenttargetisclinicalremissionor,ifremissionisunlikelytobeachievable,atleastlowdiseaseactivityPhaseⅠ

ClinicaldiagnosisofrheumatoidarthritisStartmethotrexateCombinewithshort-termloworhighdoseglucocorticoidsStartleflunonmide,intramusculargoldorsulfasalazine±±Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅠ:gotophaseⅡYesContinueSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010NocontraindicationformethotrexateContraindicationformethotrexate类风湿关节炎20年综述及展望第1步诊断RA（ACR87或ACR/EULAR2010)使用来氟米特、SASP或注射金使用MTX没有MTX禁忌证有MTX禁忌证第1步失败:转入第2步否在3-6个月内达标是继续原方案短期联合低或高剂量糖皮质激素±±类风湿关节炎20年综述及展望EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

Thetreatmenttargetisclinicalremissionor,ifremissionisunlikelytobeachievable,atleastlowdiseaseactivityPhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiologicaldrug(especiallyaTNF-inhibitor)StartasecondSyntheticDMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy(withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove)

Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅡ:gotophaseⅢYesContinuePrognosticallyunfavourablefactorspresentPrognosticallyunfavourablefactorsabsentsuchasRF/ACPA,esp.athighlevels;veryhighdiseaseactivity;earlyjointdamageAchievetarget*within3-6months

NoSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010类风湿关节炎20年综述及展望第2步第1步治疗失败单独使用第2种传统DMARD或联合治疗(±糖皮质激素)加用TNF拮抗剂有预后不良因素无预后不良因素第2步失败:转入第3步无在3-6个月内达标是继续治疗高滴度RF/抗CCP病情高度活动早期骨破坏否在3-6个月内达标类风湿关节炎20年综述及展望ChangesinHandBoneMineralDensityareAssociatedwiththeLevelofDiseaseActivityMethodMetacarpalbonemineraldensity(mBMD)measurementswereperformedin145outof508patientsfromtheBeStstudyResultsContinuousremissionandageareindependentpredictorsofmBMDgainContinuoushigherdiseaseactivityisinverselyassociatedwithincreaseinmBMD(OR0.595%CI:0.3-0.8)BeStForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

100%80%60%40%20%0%70%68%44%6%11%35%DAS>2.41.6≥DAS≥2.4DAS<1.6BMDlossBMDstableBMDincreaseIncreaseinmBMDcanoccur,primarilyinpatientsincontinuousremission(DAS44<1.6),andthereforeremissionshouldbethetreatmentgoalDirvenL,etal.EULAR10FRI0162.类风湿关节炎20年综述及展望EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

PhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiologicaldrug(especiallyaTNF-inhibitor)StartasecondSyntheticDMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy(withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove)

Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅡ:gotophaseⅢYesContinuePrognosticallyunfavourablefactorspresentPrognosticallyunfavourablefactorsabsentsuchasRF/ACPA,esp.athighlevels;veryhighdiseaseactivity;earlyjointdamageAchievetarget*within3-6months

NoSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010“Treatmentshouldbeaimedatreachingtargetofremissionorlowdiseaseactivityassoonaspossibleineverypatient;treatmentshouldbeadjustedbyfrequent(every1-3months)andstrictmonitoring”类风湿关节炎20年综述及展望EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

PhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiologicaldrug(especiallyaTNF-inhibitor)StartasecondSyntheticDMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy(withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove)

Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅡ:gotophaseⅢYesContinuePrognosticallyunfavourablefactorspresentPrognosticallyunfavourablefactorsabsentsuchasRF/ACPA,esp.athighlevels;veryhighdiseaseactivity;earlyjointdamageAchievetarget*within3-6months

NoSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010“Ifapatientisinpersistentremission,onecanconsidertaperingbiologicalDMARDs,especiallyifthistreatmentiscombinedwithasyntheticDMARD”“Incasesofsustainedlong-termremission,cautioustitrationofsyntheticDMARDdosecouldbeconsidered”类风湿关节炎20年综述及展望第2步治疗失败转换其它生物制剂在3-6个月内达标是继续治疗否第3步生物制剂±传统DMARD类风湿关节炎20年综述及展望药物选择-MTX：活动性RA首选之一MTX：核心药物（AnchorDrug）小剂量（7.5-15mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物大剂量（20－30mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w合并使用叶酸明显减少胃肠副作用ChanESL,CronsteinBN.Molecularactionofmethotrexateininflammatorydiseases.ArthritisRes2002;4:266–73.DonahueKE,etal.Systematicreview:comparativeeffectivenessandharmsofdisease-modifyingmedicationsforrheumatoidarthritis.AnnInternMed2008;148(2):124–34.PincusT,YaziciY,SokkaT.Areexcellentsystematicreviewsofclinicaltrialsusefulforpatientcare?NatClinPractRheumatol2008;4(6):294–5.类风湿关节炎20年综述及展望药物选择：其它传统DMARDsMTX有禁忌或不能耐受者可选择LEF、SSZ、注射金等抗疟药，联合用药时抑制骨破坏不肯定雷公藤多甙？JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.类风湿关节炎20年综述及展望药物选择：单药治疗和联合用药总体评价联合用药不明显优于单药治疗联合用药方案中常有激素副作用增加，如肝毒性JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.类风湿关节炎20年综述及展望药物选择：皮质激素大剂量（40－60mg/d）可作为诱导缓解激素>10mg/d长期使用应避免小剂量（<5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等PincusT,SokkaT,SteinCM.Arelong-termverylowdosesofprednisoneforpatientswithrheumatoidarthritisashelpfulashighdosesareharmful?AnnInternMed2002;136(1):76–8.BoersM,etal.Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,methotrexateandsulphasalazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet1997;350:309–18.类风湿关节炎20年综述及展望MTX+TNFa拮抗剂是治疗RA的金标准

（GoldenStandardTherapy）近十年RCT临床研究：JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.类风湿关节炎20年综述及展望可以不用TNFa拮抗剂患者处于临床缓解或低度活动（治疗或非治疗）无预后不好的因素血清阳性：RF和抗CCP疾病明显活动（复合评价指标评定）已有骨侵蚀JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.类风湿关节炎20年综述及展望RA治疗有待解决的问题激素联合除MTX以外的DMARDs的疗效？如GC+SSZ，GC+TNFB不同TNFB联合MTX的疗效区别？对TNFB疗效不好者换用其它生物制剂时的疗效区别？长期缓解者能否减停药物？如何减停药？JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.类风湿关节炎20年综述及展望RA治疗有待解决的问题起始单药MTX治疗与联合治疗的区别？临床缓解和低度活动间临床、功能、影像学区别有多大？有无预测DMARDs疗效的因素或标志？抗疟药联合MTX或联合MTX+SSZ的作用？JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.类风湿关节炎20年综述及展望1981年ACR就提出了RA治疗的最终目标：

诱导RA完全缓解美国FDA指南中的定义缓解：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在不用药之下连续维持≥6个月完全缓解：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在用药之下维持≥6个月PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.FDA.February1999..美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）[1]无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵≤15分钟血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需满足6项中的5项,并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项类风湿关节炎20年综述及展望2002年ACR关于RA治疗指南缓解临床缓解（Clinicalremission）影像学缓解（imagingremission）临床疗效反应并不一定与放射学反应一致临床缓解但影像学进展，临床不缓解但影像学好转类风湿关节炎20年综述及展望影像学评价的缺点检查繁琐，需专业人员评价敏感性差，不能及时反映疗效如x光平片缺少统一简单的评价体系，如超声和核磁重复性有待提高，如超声类风湿关节炎20年综述及展望ACR1996和2002已认同

RA治疗的最终目标和当前目标达到完全缓解如果未能达到完全缓解，当前的治疗目标是：控制疾病活动，达到临床缓解减轻疼痛维持从事日常活动和工作的功能尽可能地改善生活质量ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum2002;46:328-346.类风湿关节炎20年综述及展望以控制临床疾病活动度达到临床缓解为最高目标MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60基于现状，提出RA治疗的首要目标是：类风湿关节炎20年综述及展望发病机制研究深入早期分类标准建立靶标治疗体系形成疗效评估系统完善新型治疗药物叠出类风湿关节炎20年综述及展望RA疾病活动度的评价体系反应率（ACR20/50/70和EULAR反应率）缓解率（DAS44/28、CDAI或SDAS临床缓解）VanGestelAM,etal.ArthritisRheum1996;39:34–40FelsonDT,etal.ArthritisRheum1995;38:727–35AletahaD,etal.ArthritisResTher2005;7:R796–806PrevooML,etal.ArthritisRheum1995;38:44–8类风湿关节炎20年综述及展望ACR20RA改善标准≥20%改善TJC，SJC，和Atleast3ofthefollowing：ESRorCRPInvestigatorassessmentofglobaldiseaseactivityPatientassessmentofpainPhysicaldisabilityAdaptedfromvanGestelAM,etal.JRheumetol1999,26:705-711.2.AmericanCollegeofRheumetologySubcommitteeonRheumatoidArthritisGuidelines.ArthritisRheum.类风湿关节炎20年综述及展望EULARResponseCriteria:DAS44andDAS28¹-³DAS44atEndPointImprovementinDAS44FromBaseline>1.2>0.6and≤1.2≤0.6≤2.4GoodResponse>2.4and≤3.7ModerateResponse>3.7NoResponseDAS28atEndPointImprovementinDAS28FromBaseline>1.2>0.6and≤1.2≤0.6≤3.2GoodResponse>3.2and≤5.1ModerateResponse>5.1NoResponse1.VanGestelAM.etal.ArthritisRheum.1993,41:1845-1850.2.VanderHeijdeDMFM.etal.JRheumetol.1993,20:579-581.3.VanGestelAM.etal.JRheumetol.1999,26:705-711.4.VanGestelAM,etalArthiritisRheum,1996,39:34-40.类风湿关节炎20年综述及展望常用RA疾病活动度评分系统比较ACRDAS28SDAICDAIPAS/RAPID#Tenderjoints√√√√--#Swollenjoints√√√√--MDglobal√-√√--ESRorCRP√√√----Patientfunction√------√Patientpain√------√Patientglobal√√√√√类风湿关节炎20年综述及展望

疾病活动度的分度

指

标

评分范围低中高28个关节疾病活动度评分(DiseaseActivityScorein28joints)0-9.4≤3.2>3.2且≤5.1>5.1简化的疾病活动度指标(SimplifiedDiseaseActivityIndex)0.1-86.0≤

11>11且≤26>26临床疾病活动度指标(ClinicalDiseaseActivityIndex)0-76≤10>10且

≤

22>22RA疾病活动度指标(RADiseaseActivityIndex)0-10<2.2＞2.2且

≤

4.9>4.9#患者活动评分PatientActivityScale,PAS或PASII0-10<1.9＞1.9且

≤

5.3>5.3常规患者评估指标数据(RoutineAssessmentPatientIndexData)0－30<6＞6且≤

12>12类风湿关节炎20年综述及展望DAS28=0.56*√(TJC28)+0.28*√(SJC28)+0.70*lnESR+0.014*总体评价DAS评分系统(DiseaseActivityScore,DAS)

临床缓解：DAS28＜2.6简化的疾病活动性评分（SDAI)SDAI=SJC+TJC+PGA+EGA+CRP临床缓解：SDAI<3.3临床疾病活动性评分（CDAI)

CDAI=SJC+TJC+PGA+EGA

临床缓解：CDAI<2.8类风湿关节炎20年综述及展望DAS评分系统的优点DAS是连续范围，能生动地反映疾病活动性（与ACR改善值的区别）DAS是一个绝对数值，可用来很好的比较和衡量个体疾病的状态（区别于ACR改善率）其参数核心主要反映了疾病的活动度，符合目标治疗类风湿关节炎20年综述及展望DAS评分系统的缺点中长病程患者的自身总体评价较差压痛关节受关节不可逆损害和纤维肌痛的影响类风湿关节炎20年综述及展望CRP较ESR更能反映病情活动度：DAS28-CRP类风湿关节炎20年综述及展望ESR(0.7*LN)压痛关节数(0.555*SQR)肿胀关节数(0.284*SQR)病人总体评价(0.142*)MFBakker,etal.

AnnRheumDis2007;66;56-60不同参数对DAS28评分的贡献有待进一步探讨类风湿关节炎20年综述及展望疾病活动水平:DAS44和DAS28的比较DAS44AetalaD,etal,ClinExpRheumetol.2005,23(suppl39)S100-108.VanGestelAM.etal.ArthritisRheum.1993,41:1845-1850.≤1.6>1.6to≤2.4>2.4to≤3.7>3.7缓解低度活动中度活动高度活动<2.6≥2.6to≤3.6>3.6to≤5.5>5.5缓解低度活动中度活动高度活动DAS28临床缓解不等于没有疾病活动类风湿关节炎20年综述及展望例：患者压痛关节1、无肿胀关节、ESR=10、自我评估15％

DAS28评分为2.56因此，目前也有建议将DAS28的临床缓解定义为<2.4，并将临床缓解改名为极低疾病活动度（VLDA）类风湿关节炎20年综述及展望未计数关节肿痛的评分？类风湿关节炎20年综述及展望

无关节肿胀

无关节压痛CRP正常也有建议：RA的临床缓解标准类风湿关节炎20年综述及展望发病机制研究深入早期分类标准建立靶标治疗体系形成疗效评估系统完善新型治疗药物叠出类风湿关节炎20年综述及展望Figure1AschematicshowingthesimplifiedpathophysiologicpathwaysinrheumatoidarthritisandtheirmainclinicalconsequencesvanVollenhoven,R.F.(2009)Treatmentofrheumatoidarthritis:stateoftheart2009Nat.Rev.Rheumatol.doi:10.1038/nrrheum.2009.182类风湿关节炎20年综述及展望类风湿关节炎20年综述及展望BiologicagentsapprovedforthetreatmentofrheumatoidarthritisvanVollenhoven,R.

F.(2011)UnresolvedissuesinbiologictherapyforrheumatoidarthritisNat.Rev.Rheumatol.doi:10.1038/nrrheum.2011.22类风湿关节炎20年综述及展望新的治疗靶点：TNFa抑制剂：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumabpegol,golimumabIL-1抑制剂：anakinraB细胞清除：rituximabIL-6抑制剂：tocilizumab类风湿关节炎20年综述及展望TNF-

单克隆抗体全人源1st鼠源2nd嵌合3rd人源10%鼠蛋白人源

(无鼠蛋白)25%鼠蛋白100%鼠蛋白英夫利西单抗CDP571CDP870(certolizumab,Cimzia)MAK195阿达木单抗类风湿关节炎20年综述及展望单抗命名类风湿关节炎20年综述及展望RA炎症通路的研究：类风湿关节炎20年综述及展望类风湿关节炎20年综述及展望类风湿关节炎20年综述及展望Januskinase(JAK)andspleentyrosinekinase(SyK)inhibitor

小分子有机化合物，剂型的改进可以口服均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血、高血压等），安全性有待进一步观察类风湿关节炎20年综述及展望DMARD治疗RA的循证依据

Panayi等人对1975－2004年进行的36项RCT研究进行了荟萃分析，结果显示：多数研究提示DMARD联合用药疗效优于单药治疗；MTX联合TNF抑制剂、MTX联合SSZ或抗疟药疗效/风险比显著(favorablebenefit/riskratio)。

Rheumatology.2005;44(11):1414-21.类风湿关节炎20年综述及展望CombinationtherapywithsyntheticDMARDsAuther

Year#patientsTreatmentarmsDurationOutcomeGibsonBunchTaggartScottPorterWilloamsTrnavskyCleggHaagsmaHaagsmaDougadosWillkensTugwellGerardsFerracioliMarchesonKremerO’DellO’Dell1987198419871989199219921993199719941997199919921995200320022003200219962002725630101142335401414010520520914812012661263102171CHL/D-PENvs.CHL.vs.D-PENHCQ/D-PENvs.HCQvs.D-PENSSZ/D-PENvs.SSZGold/HCQvs.goldGold/HCQvs.goldAUR/MTXvs.AURvs.MTXMTX/HCQvs.HCQHCQ/MTXthenMTXvs.HCQSSZ/MTXvs.MTXSSZ/MTXvs.MTXSSZ/MTXvs.SSZvs.MTXMTX/AZAvs.MTXvs.AZAMTX/CSAvs.MTXMTX/CSAvs.CSASSZvs.MTX/CSA/SSZMTX/CSAvs.MTXMTX/LFLvs.MTXMTX/SSZ/HCQvs.SSZ/HCQvs.MTXMTX/SSZ/HCQvs.MTX/HCQvs.MTX/SSZ12M24M6M12M6M48W6M60W24W52W52W24W6M48W36M12M24W24M24MNoadvantagetoCOMBNoadvantagetoCOMBSmallbenefittoCOMBSmallbenefittoCOMBNoadvantagetoCOMBNoadvantagetoCOMBClinical/radiograpgicvariblesfavoredCOMBAllimprovedonCOMBHCQmaintainedbenefitFavoredCOMBNoadvantagetoCOMBNoadvantagetoCOMBNoadvantagetoCOMBClinicalvariablesfavoredCOMBRadiographicvariblesfavoredCOMBFavored“step-up”therapywithMTX/CSA/SSZSlowerradiographicprogressionwithCOMBClinicalvariablesfavoredCOMBClinicalvariablesfavoredtripletheraphyClinicalvariablesfavoredTripletherapy类风湿关节炎20年综述及展望ClinicalresponseincombinationtherapyormonotherapyAuthor/Therapy/YearACR20%ACR50%ACR70%Tugwelletal1995

MTXMTX+CSAGerardsetal2003

CSACSA+MTXKremeretal2002

MTX+LEFMTXSmolenetal1999

LEFSSZStrandetal1999

LEFMTXEmeryetal2000

LEFMTX164847574620555652465165

----254826633303423--------1220102----209----A&R,2005;52(10:2975-83)类风湿关节炎20年综述及展望TICORA(RA强化治疗)试验设计SASP2-3g/dMTX7·5mg/worHCQ0.2–0.4g/dMTX<25mg/wprednisolone7·5mg/dalternativeDMARDstherapy(lef,etc)单盲随机对照

入选患者111例

研究期18个月

Lancet2004;364:263-69类风湿关节炎20年综述及展望强化常规EULARresponseEULARremissionACR20ACR70ACR50缓解率（％）强化治疗与常规治疗效果的比较(18-monthassessment)82%44%95%14%91%64%84%40%71%18%0%20%40%60%80%100%类风湿关节炎20年综述及展望TherapeuticagentTradenameMechanismofactionStageindev