2型糖尿病的干预

——中国2型糖尿病患者胰岛素治疗方案的应用针对不同人种2型糖尿病的干预策略陈露露主要内容东西方2型糖尿病患者特点

-β细胞功能与胰岛素抵抗饮食结构的差异血糖谱的差异中国T2DM胰岛素治疗策略胰岛素类似物在中国的临床应用基因易感性环境糖耐量正常糖耐量递减糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌受损第一时相胰岛素反应缺失胰岛素脉冲分泌受损β细胞衰减期β细胞衰竭期ModifiedfromLeahy”b-Cell

DysfunctioninType2DiabetesMellitus”in

Joslin’sDiabetesMellitus(2005)

2型糖尿病的两大发病机制Bagust,A.etal.QJM200396:281-288β细胞功能慢性进行性减退的模式图

β细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！BelfastDietStudy健康人群非西班牙裔白人非洲裔美国人华裔美国人日裔美国人样本数1359746210255平均年龄46±2.746±2.746±2.747±2.7平均BMIkg/m227.3±6.530.8±7.023.1±3.822.8±3.6平均腹围84±1591±1577±1073±9TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61

杨兆军、杨文英、《中华医学杂志》2003年第83卷第24期不同人种胰岛素抵抗、胰岛功能差异——被调查样本信息中国DM防治协作组调查资料库中有完整OGTT资料的成人NGTT2DM(IFH/IPH)7942162647±1154±1023.6±3.425.4±3.5--华裔及日裔美国人β细胞功能低于白种人

（校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素）TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61p=0.0011华裔美国人

Vs.

非西班牙裔白种人日裔美国人

Vs.

非西班牙裔白种人p=0.0025中美糖尿病患者腹型肥胖的差异腹型肥胖标准：腹围-美国：男＞102cm女＞

88cm

腹围-中国：男＞

90cm女＞

80cmUSAdatafromEarlS.etal.JAMA2002；287：356-359ChinadatafromDongfeng

Gu,etal.Lancet2005;365:1398–405日本正常人及IGT患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减退更为严重020406080100120140160180-300306090120150180210胰岛素浓度(μU/ml)Seino,Y:JapaneseJournalofClinicalMedicine52:2686-020406080100120140160180-300306090120150180210分钟NGT—白种人IGT—白种人NGT—日本人IGT—日本人日本人与白种人T2DM患者胰岛素分泌功能的差异YutakaSeino,JapanDiabetesSociety,2005

胰岛素水平(mU/ml)早在IFG阶段胰岛素分泌水平就有很的大差异美国白种人日本人针对不同人种2型糖尿病的干预策略针对欧美、白种人：起始干预目标——改善胰岛素抵抗为主针对亚洲人（中国人）：起始干预要针对β细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面

东西方人三大营养素饮食供能比

—中国人碳水化合物摄入高于西方人BFZhouetal.JournalofHumanHypertension(2003)17,623–630东西方饮食习惯的差别0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14碳水化合物脂肪血糖値饮食习惯的差异：东方人（碳水化合物为主）、欧美人（脂肪为主）

东方人（补充餐时胰岛素为主）、欧美人（补充基础胰岛素为主）时间亚洲与欧洲T2DM血糖异常分布特点DECODAStudyGroup,Diabetologia(2000)43:1470-1475亚洲T2DM患者，单纯空腹血糖升高的比率较西方人少！DECODE研究DECODA研究中国人群研究：年龄与新诊断糖尿病血糖异常类型分布（OGTT结果）患病率(%)0.20.70.30.90.41.21.10.53.11.50.63.53.30.74.93.30246810FPG>=7.0&2hPG>=11.12h-PG>=11.1FPG>=7.020-2930-3940-4950-5960-6970-年龄0.41.92.75.17.48.9JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):2862hPGFPG&2hPGFPH/PPHI-PPHI-FPH结论亚洲2型糖尿病患者β细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出亚洲2型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群东方人饮食结构以碳水化合物为主亚洲2型糖尿病患者的血糖异常分布以PPG升高更为突出不同人种2型糖尿病治疗策略应该有所不同主要内容东西方2型糖尿病特点β细胞功能与胰岛素抵抗饮食习惯的差异血糖谱的差异中国T2DM胰岛素治疗策略胰岛素类似物在中国的临床应用印度中国俄国德国日本巴基斯坦巴西墨西哥埃及意大利孟加拉国法国乌克兰土耳其泰国韩国菲律宾印度尼西亚波兰伊朗西班牙尼日利亚英国加拿大美国2007年糖尿病患者数量最多的25个国家每年糖尿病健康开支与糖尿病患者数量DIABETESATLASTHIRDEDITION,©INTERNATIONALDIABETESFEDERATION,2006数以百万计的糖尿病患者数及以亿计的糖尿病诊疗开支！糖尿病诊治开支

糖尿病患者中国糖尿病患者HbA1c达标的比例仅有25%中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2779例达标率%25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%<7.5%>7.5%达标率%25%35%010%20%30%40%50%<6.5%<7.5%>7.5%40%DiabCareStudy2006,Dataonfile潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%面对大量的T2DM患者，

中国医生需要解决……如何针对糖尿病不同发病机制？如何更有效的重塑1相分泌？如何兼顾餐后和空腹血糖？如何快速、持久控制血糖达标？有针对性的胰岛素治疗方案！DatafromMonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881-885.同时补充基础及餐时胰岛素，全面控制血糖

——纠正基础和餐后高血糖的重要性趋于“正常人”的血糖控制目标最新IDF2007餐后血糖管理指南血糖控制目标GuidelineforManaGeMentofPostMealGlucose，IDF2007中国T2DM胰岛素治疗策略基于中国2型糖尿病患者的特点——尽早使用胰岛素，保护β

细胞，补充体内胰岛素需求同时控制空腹及餐后血糖，以现实血糖的全面达标应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素需求，模拟早时相分泌诺和锐®

30的组成决定其控制血糖更全面

——可同时满足基础及餐时胰岛素需求诺和锐®30每日2次注射可满足早、晚餐时及基础胰岛素需求

注射诺和锐®30

或甘精胰岛素注射诺和锐®30050100150200250300350400-149141924时间(h)血浆胰岛素(pM)诺和锐®30甘精胰岛素Luzioetal.Diabetologia

2006Jun;49(6):1163-8.

n=122型糖尿病患者

注射剂量0.5U/kg

中国T2DM患者β细胞分泌功能差，早时相受损更为严重胰岛素抵抗明显低于西方人群中国人饮食结构以碳水化合物为主血糖异常分布以餐PPG升高更为突出选择可以同时控制空腹及餐后血糖的预混胰岛素是有必要的诺和锐®30同时提供基础与餐时胰岛素，更适合中国T2DM患者诺和锐®30

——适合中国T2DM的胰岛素起始治疗方案NEJM2007;357:Thisarticle(10.1056/NEJMoa075392)was

publishedat

onSeptember

21,2007.三种胰岛素起始治疗方案预混胰岛素类似物一天两次注射基础胰岛素类似物一天一次注射餐时胰岛素类似物一天三次注射4-T研究设计第2和第3年如果HbA1c>6.5%停用磺脲类药物并增加第二种胰岛素类似物708

T2DM

服用两种

OAD第1年3种胰岛素类似物与口服药联用的比较*开放，随机，对照，多中心二甲双胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM平均HbA1c8.5±0.8%平均病程9年平均BMI29.8±4.6kg/m2预混胰岛素类似物每日两次餐时胰岛素类似物每日三次基础胰岛素类似物

每日一（或二）次R中午增加餐时胰岛素睡前增加基础胰岛素三餐前增加餐时胰岛素*在第一年如果血糖过高则增加另一种胰岛素样本基线资料

预混胰岛素

餐时胰岛素

基础胰岛素

N=235

N=239

N=234年龄(years)61.7±8.961.6±10.561.9±10.0糖尿病病程(years)*9(6-2)9(6-4)9(6-12)

体重(kg)

86.9±16.8

84.9±14.4

85.5±16.3BMI指数(kg/m2)

30.2±4.8

29.6±4.5

29.7±4.6

HbA1c(%)

8.6±0.8

8.6±0.8

8.4±0.8FPG(mmol/l)

9.7±2.8

9.6±2.7

9.5±2.6各组间基线特征无显著性差异各组治疗后HbA1c

值分布状态

——多次胰岛素注射有利于血糖达标HbA1c(%)—预混胰岛素—餐时胰岛素—基础胰岛素23.9%,p=0.08

vs.预混胰岛素8.1%,p=0.001

vs.预混，<0.001

vs.餐时HbA1c<6.5%比例17.0%—Atbaseline分布密度468100.10.20.30.40.50.0

HbA1c<7.0%比例

41.7%27.8%48.7%需要增加第二种胰岛素的患者比例患者高血糖“不能接受”时增加第二种胰岛素：（治疗24周或以上；HbA1c>10%，或连续两次>8.5%）预混胰岛素：8.9%(n=21)餐时胰岛素：4.2%(n=10)基础胰岛素：17.9%(n=42)，P<0.001Vs.预混或基础各治疗组达到HbA1c≤6.5%可能性评估

Oddsratio,95%CI pBaselineHbA1c>8.5%

基础胰岛素vs.预混胰岛素 0.21,0.07-0.65 0.007餐时胰岛素vs.

预混胰岛素 1.24,0.62-2.51 0.54BaselineHbA1c≤8.5%

基础胰岛素vs.

预混胰岛素 0.50,0.24-1.03 0.06餐时胰岛素vs.

预混胰岛素 1.76,0.96-3.26 0.07

基线HbA1c

≤8.5%时，预混胰岛素与基础胰岛素治疗控制血糖疗效相似基线HbA1c＞大于8.5%时，预混胰岛素治疗较基础胰岛素能更有效的降低高血糖4-T研究结论“入组患者基线HbA1c＜8.5%时，三种胰岛素类似物治疗方案对血糖的控制水平没有明显差别，而当基线HbA1c大于这一水平时，则能观察到这三种治疗方案的差异”主要内容东西方2型糖尿病特点β细胞功能与胰岛素抵抗饮食结构的差异血糖谱的差异中国2型糖尿病胰岛素治疗策略诺和锐®30在中国的临床应用诺和锐®30一天二次注射显著降低HbA1c水平*为推算值，原本未提及该数值12345*1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–5,2.Garberetal.DiabetesObes

Metab2006;8:58–66,3.Yangwenyingetal.Diabetescare20084.LieblAetal.Diabetes2006:55(suppl.1):A123,

5.Raskinetal.Diabetes2006;55(suppl.1):A131PRESENT研究参与国家*科威特、阿拉伯联合酋长国和卡塔尔来自于15个国家的2013位医生参与了此项研究研究始于2004年9月，于2006年6月结束非干预、观察性研究N(%)中国印度伊拉克约旦黎巴嫩罗马尼亚俄罗斯沙特阿拉伯及海湾国家*南非韩国土耳其116623559188834955191221502226147358283041(34.7%)(10.6%)(5.6%)(1.0%)(1.6%)(2.7%)(6.4%)(6.6%)(4.4%)(17.3%)(9.0%)ShestakovaetalDiabetes2007;56(Suppl.1):0632-P患者基线资料N(%)所有国家中国安全性人群21,97711,662平均年龄（年）55.27±12.1553.39±11.46男性：女性（%）49.9%:50.1%56.2%:43.8%平均体重（kg）73.49±15.7467.67±9.99平均BMI（kg/m2）27.12±5.1224.29±2.68患糖尿病时间（年）9.71±6.815.02±4.51平均糖化血红蛋白(%)9.52±1.909.08±1.75ShestakovaetalDiabetes2007;56(Suppl.1):0632-P各种治疗方案转为诺和锐®30治疗后HbA1c均明显下降（中国数据）ShestakovaetalDiabetes2007;56(Suppl.1):0632-P入组前基线治疗方案ShestakovaetalDiabetes2007;56(Suppl.1):0632-P*p<0.05129630HbA1c(%)基线治疗3个月后单用口服药单用胰岛素口服药+其它胰岛素

-2.0HbA1c

下降值(%)0-1-2-3-41-1.8-1.9*9.18.88.97.17.07.1**PRESENT研究：口服药控制不佳的T2DM患者开始诺和锐®

30治疗ShestakovaetalDiabetes2007;56(Suppl.1):0632-PShestakovaetalDiabetes2007;56(Suppl.1):0632-P诺和锐®30

起始治疗全面控制血糖

——显著改善空腹、餐后血糖及HbA1c水平

9.857.6612.347.7817.1510.33平均HbA1c(%)平均FPG(mmol/L)平均PPG(mmol/L)0-1-2-3-4-5-6-7-8改变值(基线－6个月)P<0.001P<0.001P<0.001转换为诺和锐®30低血糖事件发生率低1.0640.546严重低血糖低血糖事件变化值（事件/人/年）

（基线–6个月后）0.1070.218夜间低血糖所有低血糖2.3871.991ShestakovaetalDiabetes2007;56(Suppl.1):0632-PShort-acting(SHI)2.0%Intermediate-acting(IHI)23.7%Long-acting(LHI)7.1%Premixed(PHI)51.9%Combination(CHI)15.3%平均胰岛素剂量:40.38±16.68U/day剂量(U/kg)

=0.57±0.226months剂量(U/kg)=0.61±0.24转为诺和锐®3002型糖尿病患者(n=4125)人胰岛素治疗血糖控制不佳平均糖尿病病程=10.8years平均BMI=26.5kg/m2平均基线HbA1c=9.4%Badgandi

etalDiabetes2007;56(Suppl.1):2234-POPRESENT研究：由人胰岛素转换为诺和锐®

30治疗的T2DM患者诺和锐®30治疗6个月后:23.9%ofpatientshadHbA1c<7%HbA1creductionwassimilarregardlessofpreviousHIregimenBadgandi

etalDiabetes2007;56(Suppl.1):2234-POp<0.001改变值

(基线–6个月)11.179.377.7915.5710.58p<0.0018.13MeanHbA1c(%)MeanFPG(mM)MeanPPG(mM)p<0.001人胰岛素转为诺和锐®30

治疗血糖近一步下降

——显著改善空腹、餐后血糖及HbA1c水平

3.020.53严重低血糖0.030.54夜间低血糖所有低血糖9.242.30Badgandi

etalDiabetes2007;56(Suppl.1):2234-PO低血糖事件变化值（事件/人/年）

（基线–6个月后）人胰岛素转换为诺和锐®30低血糖事件发生率降低PRESENT研究结果诺和锐®30在2型糖尿病临床治疗中体现如下优势：有效改善血糖控制（空腹、餐后、糖化血红蛋白）低血糖发生率低药物不良反应发生率低——是更为有效、安全的胰岛素起始治疗方案——多中心、随机、开放性、平行组研究观察口服药控制欠佳的T2DM患者改用每日两次或每日三次诺和锐®

30治疗的有效性和安全性

Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008诺和锐®30皮下注射

Tid诺和锐®30皮下注射Bid随机筛查随访

1234567891011121314151617181920OOOOOOPOPOPOPOPOPOPO随访类型

时间(周)

-20123456789101112141618202224治疗目标:餐前血糖<4.4~6.1mmol/L

研究设计Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008（停用所有口服药）胰岛素初始剂量和血糖控制目标根据FBG确定初始胰岛素剂量血糖目标:餐前血糖:4.4–6.1mmol/l诺和锐®30初始每日剂量的比例:每日两次治疗组(0.4u/kg/d):早餐前:晚餐前=1:1早餐前血糖

晚餐时注射剂量

晚餐前血糖

第二天早餐时注射剂量每日三次治疗组(0.41u/kg/d):早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2早餐前血糖晚餐时注射剂量

午餐前血糖第二天早餐时注射剂量

晚餐前血糖第二天午餐时注射剂量Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008诺和锐®30Bid诺和锐®30Tid性别N(%)N(%)女性72(45.0%)82(50.9%)男性88(55.0%)79(49.1%)

均值(SD)均值(SD)年龄（岁）54.4(9.13)55.3(8.79)BMI（kg/m2）24.3(3.20)

24.3(3.10)

病程（年）7.7(5.05)8.0(4.78)基线HbA1c

（%）9.5(1.44)9.6(1.50)研究对象基线特征Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008HbA1c的改变情况HbA1c(%)治疗时间（周）基线Tid:9.6%Bid:9.5%终点Bid:7.0%

Tid:6.7%HbA1c=7.0Tid

下降:2.82%Bid下降

:2.52%诺和锐®30Bid诺和锐®30

Tid55.566.577.588.599.51010.51111.5-4-202468101214161820222426HbA1c达标患者的百分比Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008末次访视时每公斤体重的餐时胰岛素剂量（U/kg）诺和锐®30Bid诺和锐®30Tid早餐

晚餐早餐午餐晚餐N151151157156157均值(SD)0.40(0.15)

0.41(0.16)0.29(0.14)0.22(0.11)0.36(0.14)比例50%50%33.3%25.3%41.4%总剂量0.81U/Kg0.86U/KgYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008研究中低血糖情况

诺和锐®30BidN(%)Event诺和锐®30

TidN(%)Event暴露的患者人数160161

严重1(1%)13(2%)5

轻度37(23%)9130(19%)65*不同治疗方案低血糖的危险没有显著性差异Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008严重和轻度低血糖随时间和治疗方案的变化情况0-44-88-1212-1616-2020-24严重和轻度低血糖事件治疗时间(周)诺和锐®30Bid诺和锐®30

TidYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008研究结论诺和锐®30每日两次治疗是口服药控制欠佳的T2DM患者胰岛素初始治疗有效和安全的选择。与每日两次注射相比，诺和锐®30每日三次注射可以作为简单的胰岛素强化治疗方案，同时此方案并不增加低血糖风险、胰岛素剂量和体重Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,20081-2-3研究:一天一次，一天两次，一天三次注射诺和锐®30的研究晚餐前

x16周晚餐时起始剂量12UHbA1c≤6.5%一天一次1期结束试验如果

HbA1c>6.5%,开始一天两次,

停用促泌剂早餐前

&晚餐

x16周早餐增加6U并逐渐调整一天两次2期结束试验HbA1c≤6.5%如果

HbA1C>6.5%,开始一天三次一天三次

x16周午餐增加3U并逐渐调整一天三次3期Garberetal.DiabetesObes

Metab2006;8:58–66根据日程安排每三天调整一次n=1002型糖尿病大于12个月且HbA1c7.5~

10%,2种口服药

or1种口服药加一天一次基础胰岛素

(最多60U)诺和锐®30可使77%的患者血糖达标HbA1c≤6.5%(AACE,IDFgoal)HbA1c<7.0%(ADAgoal)HbA1c

达标率（%）Garberetal.DiabetesObes

Metab2006;8:58–66不同注射次数段低血糖的发生率相似

阶段1

OD阶段2BID阶段3TID轻度低血糖事件的发生率**15.422.412严重夜间低血糖事件的发生率000**低血糖发生率=低血糖事件/人/年低血糖的发生率与胰岛素注射次数无关Garberetal.DiabetesObes

Metab

2006;8:58–66诺和锐®

30治疗方案的起始和调整均简单方便（1→2→3针），一种胰岛素可以解决绝大多数患者的血糖控制问题，不同治疗方案的调整与转换更方便对于大部分2型糖尿病患者而言，诺和锐®30是一种能够使血糖达标的灵活有效的胰岛素治疗选择1-2-3研究的启示：更加简单可行的胰岛素治疗方案Garberetal.DiabetesObes

Metab

2006;8:58–662型糖尿病住院患者每日三次诺和锐

30注射的血糖控制研究天津地区协作组天津医科大学总医院天津医科大学代谢病医院天津医科大学第二附属医院天津市第一中心医院天津市第二医院天津大港油田总医院冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007研究目的观察采用三餐前皮下注射诺和锐

30治疗对新住院的2型糖尿病患者血糖控制的有效性和安全性冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007研究方法停用原治疗方案，改为三餐前皮下注射诺和锐

30，可与除胰岛素促泌剂、其他类型胰岛素或类似物以外的任何口服降糖药联合应用。观察期为2周。研究者根据血糖检测自行调整治疗方案（包括诺和锐

30剂量和联合治疗药物的种类、剂量），并建议每3天调整一次诺和锐

30剂量直至取得满意疗效。冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007治疗目标值为空腹/餐前/睡前血糖≤6.1mmol/L，餐后两小时血糖≤8.0mmol/L；年龄65岁以上或有其他特殊情况者酌情放宽，但原则上空腹/餐前/睡前血糖不应＞8.0mmol/L，餐后两小时血糖不应＞10.0mmol/L入院时检测HbA1c；入院时、治疗1周和2周时检测三餐前、后和睡前血糖；平时酌情检测血糖以调整治疗方案观察低血糖及其他不良反应发生情况。研究方法冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007研究对象新入院2型糖尿病患者254例，其中男性138例（54.3%）女性116例（45.7%）年龄60.17±11.04岁；病程9.0±7.07年；入院时HbA1c为

9.07±2.55%；冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖