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文档简介
第5章补体系统
(complementsystem)1第05章补体主要授课内容§1.概述(Introduction)§2.补体的激活**§3.补体活化的调控§4.补体的生物学作用*小结(summary)2第05章补体掌握补体的概念,了解补体系统的基本成份及命名,掌握补体系统的激活(经典激活途径、旁路激活途径、MBP途径、三条途径的比较),了解补体激活过程的调节(液相中灭活物质或抑制因子的作用、膜结合性调节分子的作用),了解补体的受体,掌握补体的生物学活性。了解血清补体水平与疾病的关系。3第05章补体§1.概述(introduction)JBordet4第05章补体
1894年Bordet发现免疫动物的新鲜血清具有溶解活性56℃,30min灭活补体的发现5第05章补体羊抗血清+霍乱弧菌细菌裂解加热的羊抗血清+霍乱弧菌细菌裂解destroyed无抗体的新鲜血清+restored细菌裂解unable6第05章补体补体,存在于新鲜血清中,能够裂解抗体包被的细胞(antibody(Ab)-coatedcells)。这种活性可以经加热56度,30分而灭活(失活)对热不敏感的特异性抗体热敏感的成分PaulEhrlich
将其命名为补体(complement),即补充抗体活性的血清成分.”7第05章补体中和毒素溶解细菌细菌正常血清加热血清中和毒素不溶解细菌动物血清8第05章补体补体的定义
新鲜血清与组织液中一组不耐热成分,可辅助抗体介导的溶菌作用,是抗体发挥溶细菌作用的必要补充条件。9第05章补体一、补体系统的组成1.补体固有成分2.调节蛋白3.补体受体10第05章补体1.补体固有成分:(1)经典激活途径:C1、C4、C2(2)MBL激活途径:
MBL,MASP,C2,C4(3)旁路激活途径:P、D、B因子(4)共同成分:C3、C5~C911第05章补体2.调节成分:(1)体液:C1抑制物、I因子H因子、C4bp、S蛋白12第05章补体(2)膜调节因子:膜辅助蛋白(MCP)衰变加速因子(DAF)同源限制因子(HRF)膜反应溶解抑制物13第05章补体3.补体受体:
CR1~5、C3aR、C5aR、C1qR14第05章补体
名
称分子量
(kDa)血清浓度(mg/ml)460808350835020060010220
经典途径C1qC1rC1sC4C2C3185130024901210替代途径D因子B因子凝集素途径MBP30x31终端成分C520470C612065C712055C816055C97060
调节因子C1-INH105200C4-bp550250H150480I8835P4x5620血清补体成分15第05章补体二、补体的理化性质1.补体的固有成分为糖蛋白,大多为β球蛋白2.人体肝细胞和巨噬细胞是主要合成细胞3.补体灭活:经56℃,30min处理,失去活性16第05章补体三、补体的命名
COMPLEMENTNOMENCLATURE1.“C”-补体的11种蛋白(C1,C2,etc.)2.
Factor-一些替代途径的成分(factorB)3.Overbar
-表示具有酶活性的蛋白活复合物(C4b2b)4.Lowercaseletters-表示蛋白酶裂解的片段(C3aorC5a)5.“R”-补体的受体(CR1orC5aR)17第05章补体§2.补体的激活补体激活的途径18第05章补体经典MBL旁路激活物识别阶段C3和
C5转化酶形成激活C5溶解和攻击活化阶段末端效应阶段19第05章补体补体激活的途径
ComplementActivation经典途径——抗原抗体复合物ClassicalPathway-Ag-AbComplexes甘露糖结合蛋白途径——甘露糖、N乙酰葡萄糖胺Mannan-BindingProteinPathway-Mannose,N-acetylglucosamine替代途径——LPS,脂多糖AlternativePathway-LPS,lipopolysaccharides20第05章补体一、补体活化的经典途径(Classicalpathway)1.识别阶段2.活化阶段3.末端效应阶段21第05章补体IgG分子结合抗原前后的构象变化Fab段Fc段C1q结合位点被屏障结合抗原之前
CH1
CH2暴露的C1q结合位点结合抗原之后IgMCH3区,IgGCH2区22第05章补体补体活化的经典途径
C1sC1q
C1rC1qr2s2
<40nm
抗原抗体
抗原C1分子的结构与功能C1由一个C1q、两个C1r和个C1s分子的共同组成。一个C1q分子如果同时与两个以上抗体的Fc段结合将造成其构象的变化,继之使C1r和C1s活化,启动补体活化的经典途径。C123第05章补体1、识别阶段(C1与Ag+Ab结合)
C1qC1rC1s(C1)24第05章补体图5-3
C1分子(C1q、C1r和C1s)的结构(示意图)25第05章补体26第05章补体Ca++C1rC1sC1q
C4C4abClassicalPathway
GenerationofC3-convertase27第05章补体经典途径
C3转化酶形成
C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q
C2C2bC2abC4b2b是C3转化酶28第05章补体经典途径C5转化酶形成C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q
C2aC2bC3
C3abC4b2b3b是C5转化酶29第05章补体30第05章补体C1,C4,C2Ab+AgC3转化酶C3,C5转化酶C5,C6,C7,C8,C9MAC膜攻击31第05章补体二、补体活化的MBP途径Thepathwayisactivatedbythebindingofmannose-bindinglectin,MBL,(alsocalledmannose-bindingprotein,MBP)tomannoseresiduesonglycoproteinsorcarbonhydratesonthesurfaceofthemicroorganisms**Independentontheantibody**themechanismismorelikethatoftheclassicalpathway?甘露糖结合凝集素MBL(mannose-bindinglectin(Protein),也叫甘露糖连接蛋白MBP
)与微生物表面的糖蛋白的甘露糖残基或糖结合,则激活补体的MBP途径。32第05章补体
C1sMBPC1qThefunctionandstructureofMBParesimilartothethatofC1qinthecomplementpathway.MBP的功能和结构在补体激活的途径上与C1q相似。CleavageandactivationofC4.裂解和激活C433第05章补体二、补体活化的MBL途径MBL+病原体甘露糖残基丝氨酸蛋白酶C4C2MASPC4a+C4bC2a+C2bC4b2b(C3转化酶)MASP(MBL-associatedserineprotease,MBL相关的丝氨酸蛋白酶)…...34第05章补体甘露糖苷MBPC4C4a+C4bC2C2a+C2bC4b2b(C3转化酶)+MASPMASPMBP甘露糖苷MBP途径MASP:MBP-associatedserineprotease
(MBP相关的丝氨酸蛋白酶)35第05章补体36第05章补体三、旁路途径
(alternativepathway)1.激活物质细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等2.旁路途径可以识别自己与非己3.旁路途径是补体系统重要的放大机制37第05章补体图5-6
C3分子的结构(模式图)38第05章补体C3自发激活C3H2OBDC3C3abC3转化酶形成ThisC3bmoleculehasaveryshorthalflifeb39第05章补体Ba:33KDaⅢⅠⅡBb:63KDa酶活性位点CD因子图5-12
B因子的结构(模式图)注Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ为3个SCRSCRSPMFIM模件40第05章补体BDbC3bC3转化酶C3-activation
theamplificationloopC3C3abC3激活的放大循环P41第05章补体C3aC3aBbC3bnBbBbC3aC5转化酶C3bC3b42第05章补体替代途径的C3转化酶为C3bBb、C5转化酶为C3bnBb(n≥2),其余与经典途径相同。43第05章补体图5-9
C5分子的结构(模式图)44第05章补体45第05章补体46第05章补体47第05章补体C5转化酶形成,溶解途径开始至膜攻击复合体(membraneattackcomplex,MAC)形成,导致细胞膜裂解四、补体活化的共同终末效应48第05章补体
补体活化的终末途径三条途径C5转化酶C5C5a+C5bFormationofMembrane-AttackComplex形成膜攻击复合物(MAC)49第05章补体Lyticpathway
C5-activationC3b
C2bC4bC5bC5a
50第05章补体MAC组装C5b
C6C751第05章补体MAC插入细胞膜C5b
C6C7C8
C9C9C9C9C9C9C9C9C9MAC52第05章补体53第05章补体MACs
造成的细胞膜损伤
C5bC9多聚体C5b+C6+C7+C8+C9=MACs补体膜攻击单位结构
C7C6C854第05章补体MAC对细胞膜的溶解图MAC55第05章补体补体攻膜单位细胞膜表面的C3b5b与C6、C7、C8依次结合形成C5b678复和物。该复合物诱发C9在细胞膜表面共聚,形成膜表面的通道结构MACs,造成胞膜的穿孔损伤。70~100A°56第05章补体57第05章补体经典途径MBP途径替代途径抗原-抗体C1qr2s2C1qr2s2C4C4bC4aC4b2bC4b2b3bC2C2b微生物表面成分C3C3bC3aFactorDBBaC3bBbC3bBb3bC5C5bC5a(C3转化酶)(C5转化酶)C6C7C8C9MACMBLMASP微生物细胞壁成分活化的C1类似物C3C3bC3aC3a58第05章补体三种途径的比较经典途径MBP途径旁路途径参与的C1~C9C2~C9C3,C5~C9,B因子,补体部分D因子,P因子所需离子Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Mg2+C3转化酶C4b2bC4b2bC3bBb作用参与特异性体液免疫的应答阶段参与非特异性免疫感染早期发挥作用参与非特异性免疫在感染早期发挥作用激活物质Ag-Ab复合物MBP,CRPLPS,凝集素,抗体C5转化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bBb3b激活蛋白酶C1sMASPD因子59第05章补体补体系统在抗感染中的作用时相途径时相旁路途径即刻MBL途径早期急性炎症反应经典途径适应性免疫60第05章补体补体三条激活途径比较项目经典MBL旁路激活物Ag+Ab甘露糖LPS参与成分C1~C9MBL,MASPC2~9C3,C5~9,B,D,P因子C3转化酶C4b2bC4b2bC3bBbC5转化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bnBb抗感染辅助Ab早期早期61第05章补体思考题:试比较三条补体激活途径的异同点试述补体系统在机体抗感染过程中所发挥的作用62第05章补体第三节补体活化的调节补体激活过程中的一些中间产物极不稳定,成为级联反应的重要自限因素。
一、补体的自身调控63第05章补体64第05章补体1.C1抑制物
(一)经典途径的调节二、补体调节因子的作用65第05章补体Ca++C1rC1sC1q
C4C4abC1抑制物的作用
C2b66第05章补体2.抑制经典途径C3转化酶的形成C4bp与CR1、I因子、MCP、DAF(一)经典途径的调节67第05章补体C4bC2b抑制经典途径C3转化酶形成C4bpCR1DAF竞争性结合68第05章补体C4b抑制经典途径C3转化酶形成I因子C4dC4cMCP增强69第05章补体(二)旁路途径的调节抑制C3转化酶的组装和形成、促进C3转化酶的解离对旁路途径的正性调节作用70第05章补体对旁路途径C3转化酶的调节物名称作用机制效应H因子与B竞争结合-I因子灭活C3b-CR1,DAF促Bb从C3bBb解离与B因子竞争-P因子增强C3bBb功能+71第05章补体Controlofspontaneous
C3activationviaDAFC3bDAFpreventsthebindingoffactorBtoC3bBAutologouscellmembraneDAFCR172第05章补体DAF,CR1对C3激活的调节DAF,CR1
将C3b和Bb解离BbbC3bAutologouscellmembraneDAFCR1Bb73第05章补体DAF(CD55)DAF是Nicholson-Weller等(1981)用正丁醇提取后,再以层析法从人和豚鼠红细胞基质中纯化的一种膜蛋白。因其具有促进C3转化酶衷变的活性故名。经在还原条件下做SDS并以过碘酸-Schiff试剂染色表明,纯化的DAF为单链膜糖蛋白。人和豚鼠的DAF分了量不同分别为70kDa和60kDa。现已按白细胞分化抗原将其归为CD55。Davitz等(1986)通过用磷脂酰肌醇(PI)特异性的磷脂酶C(PI-PLC)处理人外周血细胞可释放DAF的事实探明,DAF是经糖磷脂酰肌醇(glycosylphodphatidylinositol,GPI)锚而固定于细胞膜中的。74第05章补体抑制MAC的形成C8bp、CD59阻止末端补体成分插入细胞脂质双层膜S蛋白调节MAC的溶细胞能力SP40/40(三)MAC形成的调节75第05章补体HRF抑制MAC形成C5b
C6C7C8C9C9C9C9MACHRF76第05章补体(四)MCP,DAF,HRF的意义正常组织细胞表达三种分子77第05章补体病原体表面无三种分子C5b
C6C7C8
C9C9C9C9C9C9C9C9C9MAC78第05章补体表5-2补体调节分子的特性及生物学活性调节分子分子量血清浓度作用的分子生物学活性C1INH104200C1r,C1s与C1r和C1s共价结合使C1失活;
(serpin)
与C1结合阻止其自发激活:抑制激肽释放酶、纤溶酶及凝血因子Ⅻa、ⅪaC4bp550(12个SCR)250C4b抑制CP中的C3转化酶形成;加速CP中的C3、C5转化酶衰变;作为I因子裂解C4b的辅助因子H因子155(20个SCR)480C3b作为I因子裂解C3b的辅助因子;加速AP中的C3转化酶衰变I因子8835C4b,C3b在辅助因子协同下,裂解C4b和C3bAI31(羧肽酶N)35C3a,C4a,C5a水解C末端精氨酸残基,灭活过敏毒素S蛋白83(Vitronectin)505C5b~7与C5b~7结合形成SC5b~7,使之失去膜结合活性SP40/4080(异二聚体)50C5b~9调控MAC的组装;保护精子活性79第05章补体表5-2补体调节分子的特性及生物学活性调节分子分子量血清浓度作用分子生物学活性MCP(CD46)40~70(4个SCR,GPI锚)除红细胞外的血细胞、上皮细胞、内皮细胞C3b,C3b作为I因子裂解C3b和C4b的辅助因子DAF(CD55)70(4个SCR,GPI锚)绝大多数血细胞、内皮细胞、粘膜上皮细胞C4b2a,C3bBb抑制C3转酶形成促进CP和AP中的C3转化酶衰变HRF(C8bp)65(GPI锚)红细胞、PMN、单核细胞、淋巴细胞、血小板C8、C9抑制C9与C8结合及C9聚合;阻止MAC插入自身细胞膜CD59(MIRL)18~20(GPI锚)红细胞、PMN、淋巴细胞、血小板C7,C8,C9通过与C7、C8或C9结合而阻止MAC的组装,防止MAC溶解同种或自身细胞80第05章补体第四节补体的生物学作用一、
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