HER阳性转移性乳腺癌的治疗策略

主要内容HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展MBC不可治愈疾病,OS2-3年治疗策略内分泌治疗化疗靶向治疗HER2

17-30%过表达促进细胞的增殖和存活增加PD风险,减少PFS,OS不良的预后因子HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关Slamon

DJ.etal.Science1987,235:177–182.时间（月）总生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2扩增（>5个拷贝）HER-2扩增（>5个拷贝）HER-2扩增（>2个拷贝）HER-2扩增（>2个拷贝）曲妥珠单抗改善了HER2阳性MBC总生存

Dawoodetal201010080604020001224364860Timefromdiagnosis(months)HER2阳性,曲妥珠单抗(n=191)HER2阴性(n=1782)HER2阳性,不含曲妥珠单抗(n=118)Probabilityofsurvival(%)HER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2如今HER2阳性MBC和HER2-阴性MBC有相当的生存结果曲妥珠单抗单药治疗MBC的疗效周方案3周方案II期1核心研究

2II期3II期4患者数46222111105接受过的转移性化疗(中位数)是

(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位疗效持续时间(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NABaselga

J,et

al.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83.Baselga

J,et

al.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24.VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42.Baselga

J,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71.曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究HERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006辅助一线H0648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEA二线NOAHaMDACCaGeparQuattro大量PhaseII研究新辅助H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量PhaseII研究EBCMBC手术复发进展主要内容HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展Issues

1.一线方案的询证医学证据？2.是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？

H0648g目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗Her-2+MBC的疗效和安全性首要终点：TTP次要终点：ORR、DR、TTF,OS中位随访时间：30个月Slamonetal.NEnglJMed344:783-792,2001RHER2+(IHC2+/3+)MBC#既往未接受过蒽环类抗生素治疗；

&既往接受过蒽环类抗生素治疗。化疗+曲妥珠单抗#化疗+曲妥珠单抗（N=143）

&紫杉醇+曲妥珠单抗（N=92）仅化疗#化疗（N=138）

&紫杉醇单药（N=96）11H0648g:曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗

有着显著的生存获益Slamonetal.NEnglJMed344:783-792,2001事件

联合组(N=235)单纯化疗组(N=234)（亚组）化疗+曲妥珠单抗

(N=143)(亚组）化疗(N=138)（亚组）紫杉醇+曲妥珠单抗(N=92)（亚组）单药紫杉醇(N=96)TTP7.44.67.86.16.93.0P值<0.001<0.001<0.00195%CI0.51(0.41–0.63)0.62(0.47–0.81)0.38(0.27–0.53)ORR(%,[95%CI])118(50[44-57])74(32[26-38])80(56[48-64])58(42[34-50])38(41[31-51])16(17[9-24])

P值<0.0010.02<0.001DR9.16.19.16.710.54.5P值<0.0010.005<0.01OS25.120.326.821.422.118.4P值0.0460.160.17(95%CI)0.80(0.64-1.00)0.82(0.61-1.09)0.80(0.56-1.11)12H0648g:曲妥珠单抗+紫杉醇—OS延长最多

(紫杉醇亚组、HER23+)1.00.80.60.40.20 051015202530354045501825时间(月)+40%紫杉醇亚组分析

曲妥珠单抗

+紫杉醇紫杉醇总生存概率7个月13SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92M77001目的：曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+MBC的疗效和安全性主要终点

：ORR次要终点

：缓解时间,TTP,TTF,OSMichelMartyetalJClin

Oncol，Vol23,2005RHER2+(IHC3+/FISH+)MBC联合组

（N=92）多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期+曲妥珠单抗

4mg/kg→2mg/kg,qw，至PD单药组

（N=94）多西他赛

100mg/m2IV,q3W,6个周期14M77001:曲妥珠单抗+多西他赛较多西他赛单药显示出疗效的优势

终点

曲妥珠单抗＋多西他赛(n＝92)多西他赛

(n＝94)PORR，％61340.0002CR，％72PR，％5432SD，％2744DR(m)11.75.70.009TTP(m)11.76.10.0001OS

(m)31.222.70.0325MichelMartyetalJClin

Oncol，Vol23,200515M77001:OS1.036P=0.03258.5月22.7月31.2月曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛0.80.60.40.20.033302724211815129630时间(月)MichelMartyetalJClin

Oncol，Vol23,2005SO16M77001:OSMichelMartyetalJClin

Oncol，Vol23,20051.0OS0.80.60.40.20.03633302724211815129630曲妥珠单抗

+多西他赛

(n=92)多西他赛交叉至曲妥珠单抗

(n=53)多西他赛

(n=41)16.6月30.3月31.2月月17H0648gSlamonetal.,2001（n=469）M77001Martyetal.,2005,2006（n=186）曲妥珠单抗+紫杉醇

or仅化疗紫杉醇or化疗曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛ORR

(%)50326134p<0.001p=0.0002DR

(m)9.16.111.75.7p<0.001p=0.009TTP

(m)4.74.611.76.1p<0.001p=0.0001OS

(m)25.120.331.222.7p=0.046p=0.0325a两项关键性研究的结论Slamon2001；Martyetal2005181.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据---紫杉类!曲妥珠单抗+长春瑞滨:ORR作者Jahanzebetal.2002*Bernardoetal.2002*Bursteinetal.2003*Bursteinetal.2001Untchetal.2004*Bayoetal.2004长春瑞滨剂量30mg/m225mg/m225mg/m225mg/m230mg/m225mg/m2285例数403555406946ORR(%)78846875596659~8419HERNATA专题

JCO2010研究设计患者特征有效性耐受性结论NorthEuropeJCO,2011,264-271曲妥珠单抗+长春瑞滨/

曲妥珠单抗+多西他赛HERNATA长春瑞滨 30-35*mg/m²D1,D8+曲妥珠单抗8mg/kgD1

6 mg/kgq3w多西他赛 100 mg/m²D1+曲妥珠单抗 8mg/kgD1

6 mg/kgq3wn(ITT)MedianagePS0-1HR+Sites

31415793.6%60.3%44.7%1435692.3%53.1%53.8%MediancyclesRelativedoseintensity10.593%886%TTP(主要目标)OS1-YSTTFOR15.3m38.8m88%7.7m59.3%12.4m35.7m88%5.6m59.3%p=0.67P=0.98Andersson,JCO2010*2/3的患者接受30mg/m²D1,D8q3w，1/3接受35mg/m²D1,D8q3w研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少p<0.0001p=1.00曲妥珠单抗+长春瑞滨/多西他赛HERNATA3-4度毒性(%患者数)长春瑞滨 30-35*mg/m²D1,D8+曲妥珠单抗8mg/kgD1

6 mg/kgq3w多西他赛 100 mg/m²D1+曲妥珠单抗 8mg/kgD1

6 mg/kgq3w白细胞减少中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少21%42%10.8%40.3%43.9%37.4%恶心感染

腹泻

神经病变水肿指甲病变乏力发热

2.2%13%3.6%3.6%00.7%7.9%03.6%23.7%8.6%30.9%5.8%7.9%12.9%4.3%由于毒性反应而治疗中断:多西他赛20.1

vs

长春瑞滨

6.5%(p<0.001)p<0.001p=0.81p<0.001p=0.006p=0.003p<0.0001p=0.72p=0.03p=0.3p=0.0053p=0.11Andersson,JCO2010亚组分析更多试验:曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗—生存获益O’Shaughnessyetal.ClinBreastCancer.2002;3(suppl1):17-20

Christodoulouetal.ProcAmSocClin

Oncol.2003;22:42.Abstract166.ORR(%)CRPR中位TTP(月)中位OS(月)O’Shaughnessyetal.2004(n=61)Christodoulouetal.2003(n=28)383355.814.7364327.818.724Issues

1.一线方案的询证医学证据？2.是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？

曲妥珠单抗(qw)

紫杉醇(175mg/m2q3w)曲妥珠单抗(qw)紫杉醇(175mg/m2q3w)卡铂(AUC6q3w)(a)Robertetal.,SanAntonio2002;(b)Forbesetal,ASCO2006HP194(a)36%TTP曲妥珠单抗(q3w)

多西紫杉醇(100mg/m2q3w)曲妥珠单抗(q3w)多西紫杉醇(75mg/m2q3w)卡铂(AUC6q3w)HDHDC263(b)73%10.5个月有显著差异无显著差异USOncology,BCIRG007HPCRRRR52%6.9个月11.2个月73%10.5个月27CHAT目的：曲妥珠单抗+多西他赛加或不加卡培他滨一线治疗HER2+MBC主要终点：ORR次要终点：PFS；TTP；OS；安全性AndrewetalJCO.2008.21.6531HER2+（IHC3+orFISH+）MBC/LABCN=225曲妥珠单抗(H):8mg/kg负荷剂量→6mg/kg,q3w多西他赛(T):75mg/m2,q3w卡培他滨(X):950mg/m2bidDay1-14,q3w至PD曲妥珠单抗(H)

8mg/kg负荷剂量→6mg/kg,q3w多西他赛(T):100mg/m2q3w至PDR28CHAT:HTXvHTHTX

(n=112)HT

(n=110)

p值ORR(%)70.572.70.717CR(%)23.216.4PR(%)47.356.4SD(%)25.016.4PD(%)3.69.1mDR(月)15.913.4NCmPFS(月)17.912.80.045mTTP(月)18.613.60.033

2yOS0.750.66AndrewetalJCO.2008.21.65312912.817.9月1.00.80.60.40.200

5

10

15 20

25

30 35

40

45

50

PFSCHAT:HTX延长PFSHTXHT7685Events0.725HR0.53~0.9995%CI.0449P

valueAndrewetalJCO.2008.21.65313013.618.6月TTPHTXHT7182Events0.704HR0.51~0.9795%CI.0328PvalueCHAT:HTX延长

TTPAndrewetalJCO.2008.21.65311.00.80.60.40.200

5

10

15 20

25

30 35

40

45

50

31亚组分析HTXvHTCRPFSER+20.0%v5.1%19.7mv12.8mER-25.0%v24.2%15.2mv14.6m2.曲妥珠单抗能否与双药化疗联合应用?

---可以!

但是,还取决于…Issues

1.一线方案的询证医学证据？2.是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？

TAnDEM患者人群绝经后IV期HER2+,ER+and/orPgR+既往未针对MBC进行过化疗允许既往对MBC进行过内分泌治疗随机化曲妥珠单抗(H)4mg/kg负荷剂量

2mg/kgqw

+阿那曲唑(A)

1mg/day

直到疾病进展(n=103)阿那曲唑(A)1mg/day

直到疾病进展(n=104)Kaufmanetal.JClin

Oncol2009;27:5529-5537.目的

：阿那曲唑加或不加曲妥珠单抗一线治疗HR,HER-2同时阳性的MBC主要终点：PFS次要终点：CBR,ORR,TTP,DR,OS、2y年生存率、安全性

（包括心脏功能）351.00.80.60.40.2051015202530354045505560months0.0103483117141311941100A+H10436229542100000ANo.atrisk95%CI3.7,7.02.0,4.6p值0.0016中位PFS4.8月2.4月Events8799A+HAKaufmanetal.JClin

Oncol2009;27:5529-5537.PFSTAnDEM:PFS

翻倍

36*阿那曲唑（A）单药组中，70%（73/104）的患者后来也接受了曲妥珠单抗的治疗。0.8051015202530354045505560月95%CI22.8,42.418.2,37.4P值0.325中位OS28.5月23.9月Events58641.00.60.40.20.010391837663493624124300A+H1049687735842342252110ANo.atriskA+HATAnDEM:OSOSKaufmanetal.JClin

Oncol2009;27:5529-5537.37ClemensM,etal.Posterpresentedat

ASCOBCSymposium2007(Abstract231)*Wilcoxontestgivesmoreweighttoearlytimepointsthanthelog-ranktestusedinthepre-plannedanalysesTAnDEM：OS月排除了从阿那曲唑组转到赫赛汀组治疗组的患者11.395%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxon

pvalue*0.048mOS(m)28.517.2Events5820A+H(n=103)A(n=31)

0

5 101520

25

3035

40 4550

55601.00.80.60.40.20概率384.芳香化酶抑制剂是否可以联合

曲妥珠单抗?

---可以,

但是…帕妥珠单抗HER2曲妥珠单抗细胞核PPPPPP帕妥珠单抗CLEOPATRACLEOPATRA:

PFS主要内容HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展曲妥珠单抗进展后再治疗：

Hermine研究HER2+MBC患者入组（n=623)H一线治疗（n=221)H二线治疗（n=138)H三线治疗（n=243)未知既往治疗（n=21)第1次进展后继续H治疗>30天（n=107)进展或疾病进展30天以内停止H治疗（n=70)未知进展日期（n=8)研究期间无进展（n=36)H：赫赛汀ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-809主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS7年后开始H一线治疗2年一线患者的

总生存率估计：58%年P<0.0001220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17％，中位OS为2.5年

Hermine研究：曲妥珠单抗治疗进展后继续使用曲妥珠单抗的获益—7年随访E.Charles-Antoine:2011ASCO,Abstract617HER2阳性MBC既往一线曲妥珠单抗+紫杉类或曲妥珠单抗单药或非紫杉类(n=156)GBG-26研究vonMinckwitzetal2008HER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2;

MBC,metastaticbreastcancer;R,randomisation;

bid,twiceaday;q21d,every21days;q3w,every3weeks卡培他滨1250mg/m2bidd1-14q21d+继续曲妥珠单抗

6mg/kgq3w

(n=78)卡培他滨1250mg/m2bid

d1-14q21d(n=78)RTrialconductedby:GBG,AGO,CEGOG,BOOG,Slovenia,DBG,CR-UK,BIG既往使用蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗以前未用过卡培他滨可测量病灶LVEF正常拉帕替尼1250mg/dpoqd

+

卡培他滨2000mg/m2/d

po1-14q3wk卡培他滨

2500mg/m2/d

po

第1-14天q3wk分层病灶部位病变分期*转移性病变必须用曲妥珠单抗治疗n=528随机分组EGF100151:曲妥珠单抗治疗进展后卡培他滨±拉帕替尼治疗HER2阳性MBC的随机研究EMEAlapatinib

SmPC;USlapatinibPI2007;Ryanetal2008A中位TTP(月)

患者既往都接受过紫杉类，蒽环类和曲妥珠单抗EGF100151:曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼+卡培他滨显著延长了HER2阳性MBC的TTP1.3月时间(周)1002040506070801003018.3

(4.2)a23.9

(5.5)a拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨Hazardratio=0.72

p=0.00890020406080100进展概率(%)GBG-26研究—曲妥珠单抗一线治疗进展，换用卡培他滨继续联合曲妥珠单抗延长TTPvonMinckwitzetal2007曲妥珠单抗+卡培他滨卡培他滨TTP概率24.3

(5.6)a36.9

(8.5)a1201002040506070801003090110时间(周)a中位随访时间:11.8月1.00.80.60.40.20联合赫赛汀

治疗，无进展生存时间更具优势HR0.69P=0.03GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存74

77666850593347212710

15863

12

120.4aHR=0.76(双侧检验p=0.26;

单侧检验p=0.13)25.5aa中位生存月vonMinckwitzGetal.JClin

Oncol(2008;26:abs1025.曲妥珠单抗+卡培他滨卡培他滨01.00.80.60.40.2010203040自第一次进展起时间(月)OS概率研究结果显示，患者一线都使用赫赛汀