作用于凝血系统药物专家讲座

第三十三章作用于凝血系统药品第一节抗凝血药第二节纤维蛋白溶解药第三节抗血小板药第四节促凝血药第五节血容量扩充药作用于凝血系统药物第1页

[要求]熟悉血液凝固与纤维蛋白溶解过程动态平衡；熟悉抗凝血药肝素和双香豆素、抗血小板药双嘧达莫、纤维蛋白溶解药链激酶、促凝血药维生素K和氨甲苯酸作用、用途及其主要不良反应；了解其它影响血液系统药品作用及应用。教学要求（2课时）作用于凝血系统药物第2页[内容]血液凝固和纤维蛋白溶解过程动态平衡及作用于血液和造血系统药品分类。抗血栓药有抗凝血药肝素、双香豆素药理作用、作用特点、作用机制、临床应用及用药注意，基因重组水蛭素及（抗血小板药）双嘧达莫、噻氯匹啶、阿司匹林、阿昔单抗（纤维蛋白溶解药）链激酶、尿激酶等药理作用与用途。作用于凝血系统药物第3页促凝血药维生素K和抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸药理作用、作用机制和临床应用。作用于凝血系统药物第4页概述一、血液凝固与抗凝血液凝固与抗凝既相互对立又相互统一，即凝血与抗凝血、纤维蛋白溶解和抗纤溶，二者保持动态平衡，共同维持血液在血管内正常流动，一旦平衡失调，则会因凝血亢进，造成血管内凝血，形成血栓栓塞性疾病，或者因抗凝亢进而出现出血性疾病。作用于凝血系统药物第5页

促凝血药（coagulants）可经过激活凝血过程一些凝血因子而防治一些凝血功效低下所致出血性疾病；抗凝血药（anticoagulants）是经过抑制凝血过程一些凝血因子而阻止血栓形成，主要用于防治血栓形成和扩大。二者均是经过影响机体血液凝固与纤维蛋白溶解过程而产生作用。

作用于凝血系统药物第6页Ⅰ

纤维蛋白原Ⅱ

凝血酶原

Ⅲ

组织凝血激素

Ⅳ

Ca2+Ⅴ

前加速素Ⅶ

前转变素

Ⅷ

抗血友病因子Ⅸ

血浆凝血激酶

Ⅹ

Stuart-Prower因子Ⅺ血浆凝血激酶前质

Ⅻ

接触因子ⅩⅢ

纤维蛋白稳定因子参加血液凝固凝血因子（bloodclottingfactors）Ka前激肽释放酶HMWK高分子激肽原PL血小板磷脂作用于凝血系统药物第7页瀑布样链反应凝血过程作用于凝血系统药物第8页Χ→→Χa凝血酶原Ⅱ→→凝血酶Ⅱa纤维蛋白原Ⅰ→→纤维蛋白Ⅰa凝血过程：三阶段作用于凝血系统药物第9页血液中抗凝血物质1、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）2、肝素3、其它：有10余种抗凝蛋白质，如蛋白质C系统等。4、纤维蛋白溶解系统：纤溶酶原→→纤溶酶→→纤维蛋白溶解作用于凝血系统药物第10页作用于血液和造血系统药品1、与抗凝相关药品：抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药2、与止血相关药品：促凝血药和抗纤维蛋白溶解药3、抗贫血药4、促白细胞增生药5、血容量扩充药等。作用于凝血系统药物第11页由D-葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列而成为直链粘多糖分子量为5—30kDa，平均12kDa药用肝素大多数是由猪小肠粘膜和牛肺提取第一节抗凝血药一、肝素（heparin）类[化学结构与起源]作用于凝血系统药物第12页肝素基本化学结构作用于凝血系统药物第13页

肝素是带大量阴电荷大分子，口服不被吸收。常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量相关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。【体内过程】作用于凝血系统药物第14页

1、肝素在体内、体外都有强大抗凝作用。能够延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。其抗凝作用与增强抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）作用相关。【药理作用】ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸蛋白酶抑制剂，其与凝血酶经过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成ATⅢ凝血酶复合物而使酶灭活；肝素可加速这一反应达千倍以上。作用于凝血系统药物第15页

肝素与ATⅢ所含赖氨酸结合后引发ATⅢ构象改变，使ATⅢ所含精氨酸残基更易与凝血酶丝氨酸残基结合。一旦肝素-ATⅢ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子ATⅢ结合而被重复利用。ATⅢ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性作用与肝素分子长度相关。分子越长则酶抑制作用越大。

作用于凝血系统药物第16页2、抗血小板聚集、释放－抗凝。3、抗动脉粥样硬化作用：经过降脂等而产生作用，也有利于抗凝。4、其它：含有抗炎、降低血液粘度和促进纤维蛋白溶解等作用。作用于凝血系统药物第17页

1、血栓栓塞性疾病，预防血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。

2、弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，预防因纤维蛋白原及其它凝血因子耗竭而发生继发性出血。

3、心血管手术、心导管、血液透析等体内外抗凝。【临床应用】作用于凝血系统药物第18页

1、自发性出血（用药过量所致）解救：注射鱼精蛋白（protamine）2、血小板缺乏和过敏3、脱发、骨质疏松和自发性骨折【不良反应】

毒性低，不良反应少作用于凝血系统药物第19页

低分子量肝素(low-molecuIar-weightheparins，LMWHs)依诺肝素、替地肝素等糖单位小于18，其抗凝作用主要与抗Ⅹa活性相关，而对Ⅱa抑制作用较弱。与血浆蛋白、基质蛋白等亲和力低，有更加好量效关系。tl／2比肝素长2-4倍。较少诱导血小板降低，出血性不良反应亦较少；有促进组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放作用；骨Ca2+丢失轻，骨质疏松副作用轻。作用于凝血系统药物第20页

为口服抗凝药，基本结构：4-羟基香豆素。二、香豆素类惯用药品有：

双香豆素（dicoumarol）

华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）作用于凝血系统药物第21页作用于凝血系统药物第22页

为维生素K拮抗剂，抑制肝脏合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子。抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K重复利用。影响含有谷氨酸残基凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性前体阶段。【药理作用】作用于凝血系统药物第23页

口服有效，仅在体内有效，对已形成凝血因子无抑制作用，故其抗凝作用出现时间较慢而持久。如：需8～12小时后发挥作用；1～3天到达高峰；停药后抗凝作用尚可维持数天。

特点作用于凝血系统药物第24页

口服吸收快速完全；与血浆蛋白结合率为90%～99%；t1/2为10～60小时；主要在肝中代谢及经肾排泄。【体内过程】作用于凝血系统药物第25页与肝素同，可预防血栓形成与发展。

【临床应用】作用于凝血系统药物第26页①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素（影响细胞生产维生素K）可使本类药品作用加强。②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药品发生协同作用。③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药品作用加强。④巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶，避孕药因增加凝血作用可使本类药品作用减弱。【药品相互作用】作用于凝血系统药物第27页三、凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素(r—hirudin)由水蛭素基因重组而成，相对分子量为7000，是当前作用最强特异性凝血酶直接抑制药；经过抑制凝血酶，以及抑制纤维蛋白等因子激活，抑制凝血酶介导血小板聚集，产生强大抗凝作用；作用产生不需要抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），不影响血小板其它功效，抗血栓作用强而持久。主要用于体内抗凝和体外抗凝（血液透析）。作用于凝血系统药物第28页

水蛭唾液中抗凝成份为强效、特异凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性基因重组水蛭素作用与天然水蛭素相同。水蛭素(hirudin)作用于凝血系统药物第29页第二节纤维蛋白溶解药（纤溶药）(fibrinolyticdrugs)使纤溶酶原从Arg560-Val561之间断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药(thrombo1yticdrugs)；治疗急性血栓栓塞性疾病；对形成已久并已机化血栓难已发挥作用。作用于凝血系统药物第30页

当前应用纤溶药主要缺点是对纤维蛋白作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血。组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。为加强特异性以降低出血并发症，并延长半衰期，采取生物工程学方法研制开发高效而特异新纤溶药工作正在进行。作用于凝血系统药物第31页C组β溶血性链球菌产生分子量为47kDa蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。因人体内常有链球菌抗体，尤其是近期有链球菌感染者含量更多，可中和链激酶，故首次剂量宜大以中和抗体。链激酶(streptokinase，SK)作用于凝血系统药物第32页

静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗死面积降低，梗死血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞都有疗效。须早期用药，血栓形成不超出6h疗效最正确。作用于凝血系统药物第33页

由人肾细胞合成，无抗原性。肝、肾灭活。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效显著。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。不良反应为出血及发烧，较SK少。禁忌证同SK。

尿激酶(urokinase，UK)作用于凝血系统药物第34页为含527个氨基酸残基丝氨酸蛋白；内源性t-PA由血管内皮产生；对血栓部位有一定选择性；组织型纤溶酶原激活物(t-PA)对循环血液中纤溶酶原作用弱，对与纤维蛋白结合纤溶酶原作用则强数百倍。作用于凝血系统药物第35页对血小板有抑制作用。作用机制为：抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶并抑制磷酸二酯酶使cAMP（含有抗血小板凝集作用）浓度增高。

一、磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫(dipyridamole、潘生丁persantin)第三节抗血小板药作用于凝血系统药物第36页为强效血小板抑制剂；能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引发血小板聚集。作用机制为干扰血小板膜糖蛋白GPЏb／Шa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。

噻氯匹定(ticlpidine)作用于凝血系统药物第37页二、环加氧酶抑制药

阿司匹林(Aspirin，乙酰水杨酸)抑制花生四烯酸代谢，降低对血小板有强大促聚集作用血栓素A2(TXA2)产生，使血小扳功效抑制。作用于凝血系统药物第38页抑制血管内皮产生前列环素(PGI2)，后者对血小板有抑制作用。对血小板中环氧酶抑制是不可逆，只有当新血小板进入血液循环才能恢复。作用于凝血系统药物第39页激活腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高。既能抑制各种诱导剂引发血小板聚集与分泌，又能扩张血管，有抗血栓形成作用。

三、血小板GpⅡb/Ⅲa受体阻断药阿昔单抗和阿伯西马（自学）前列环素(prostacyclin，PGl2)作用于凝血系统药物第40页第四节

促凝血药一、促凝血因子活性药维生素K（vitaminK）基本结构为甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶