侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗专家讲座

军事医学科学院从属医院骨髓移植科全军造血干细胞移植中心胡亮钉

侵袭性真菌感染(IFI)

预防和治疗侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第1页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第2页3侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第3页CAUSESOFDEATHAFTERUNRELATEDDONORTRANSPLANTS1994-1999SUM02_41.ppt%OFDEATHS100020406080Primary

DiseaseGVHDIPnInfectionOrgan

FailureOther侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第4页

100%50%ChangeofTherapyat72hoursResponsetoInitialregimenNoresponseResponsetochangeofantibacterialdrugs7%18%ResponsetogranulocytetransfusionFurtherchangeoftherapyat4-6daysResponsetoantifungaltherapy

5%

50%25%Noresponse:died10%Neutrophilrecovery5%Responsetoantiviralagents(orsurgery)5%0246810+DayFeverNoresponse侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第5页Persistentfeverduringfirst3-5

daysoftreatment:noetiologyReassesspatientondays3-5ChangeantibioticsAntifungaldrugwithorwithoutantibioticchangeIfprogressivediseaseifcriteriaforvancomycinaremetIffebriledays5-7andresolutionofneutropeniaisnotimminent侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第6页MortalityDuetoInvasiveMycosesMcNeilMM,etal.ClinInfectDis;33:641-7UnitedStates,1980-1997侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第7页NosocomialCandidemia:EpidemiologyPappasPGetal,ClinInfectDis;37:634-43N=1593侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第8页InvasiveAspergillosisMortality

ReviewofLiteratureafter1995Reviewof1941Patientsfrom50StudiesLinS-Jetal,ClinInfectDis;32:358-66侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第9页PrimaryDiagnosisinPatientswithInvasiveAspergillosis(595patients)PattersonTF,etal.Medicine,;79:250-60侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第10页EpidemiologyofInvasiveAspergillosisinHematopoieticStemCellTransplantationWaldA,etal.JInfectDis1997;175:1459-66DaysfromTransplanttoDiagnosisofInvasiveAspergillosisOnly31%neutropenic96%increasedincidence侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第11页真菌感染存在问题1真菌感染诊疗？2那些是侵袭性真菌感染高危原因？3试验室检验？4临床常见真菌检测结果判断？5怎样合理使用抗真菌药品？6抗真菌感染疗效评价？侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第12页真菌感染诊疗1确诊（Proveninvasivefungalinfections)2可能（Probableinvasivefungalinfections)3可疑（Possibleinvasivefungalinfections)侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第13页真菌感染高危原因低：自体BMTPBSC儿童急淋（卡肺除外）中低：粒缺100-500小于3W老年患者或导管中高：定植大于1个部位或1个部位屡次急非淋或TBI异基因同胞间相合BMT高：粒缺小于100大于5W定植（热念）无关移植GVHD激素大于1mg/kg和粒缺小于100大于1W激素大于2mg/kg大于2W大剂量AraC、Fludarabine

侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第14页粒缺或器官移植患者肺部感染检验呼吸道症状和体症疾病状态粒缺/BMT肺X-ray/CT器官移植DSBAL肺X-rayFLneedle/biopsyDSBALCAresectionFLCTbiopsy侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第15页试验室检验霉菌：痰涂片、BAL、活检物镜检呼吸道分泌物和活检物培养GM检测（FDA）

ß-1，3-D-glucanPCR侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第16页试验室检验念珠菌：体液和组织活检血和体液培养呼吸道分泌物培养PCR

ß-1，3-D-glucanprecipitinCandidamannanby-ELISAanti-CandidamannanbyELISA

侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第17页试验室检验血清学检验：半乳甘露聚糖Galactomannan）抗原检测是FDA批准检测曲霉菌特异、敏感方法。半乳甘露聚糖快速从循环以免疫复合物形式中被去除或被肝脏Kupffer’s细胞吞噬，故在高危患者最少每七天检测2次半乳甘露聚糖抗原检测有许多优势：1无创2方法简单3定量4特异侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第18页试验室1-3-beta-D-葡聚糖抗原检测是一个新、有前景检测全部真菌感染方法，包含酵母菌和霉菌，当前未被FDA同意。PCR是检测各种组织曲霉菌核酸一个敏感方法，当前尚无商品化产品、价格昂贵及假阳性率高。侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第19页放射学诊疗评定X光诊疗不可靠，30%患者死亡前一周肺部X光正常高分辨肺部CT和筛窦CT对高危患者诊疗有帮助，肺部曲霉菌感染包含：

1光晕症伴有曲霉菌血管侵润性出血性结节（粒缺期）2空气新月症（造血恢复期）侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第20页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第21页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第22页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第23页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第24页脑曲霉菌感染侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第25页UtilityofGalactomannanDetectioninBALSamples#patients160Sensitivity(%)Specificity(%)PositivePredictiveValue(%)NegativePredictiveValue(%)Serum47937382BAL8510010088GMdetectioninCT-basedbronchio-alveolarlavage(BAL)fluidhashighutilityfordiagnosinginvasivepulmonaryaspergillosisearlyinuntreatedpatientsBeckeretal.BrJHaematol;121:448侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第26页检测方法比较Kawazu()96pts(11proven/probIA):galactomannan(GM)vsPCRvs-glucanGMmoresensitivethanPCR(100%vs55%)EarlierdetectionwithGMat0.6cutoff(median10dayssooner)Pazos()40pts(9proven/probIA):GMvs-glucanIdenticalsensitivity(87.5%),specificity(89.6%)-glucanpositiveearlierCombinationimprovedspecificity(100%)Kawazuetal,JClinMicro;42:2733-41;Pazosetal,JClinMicro;43:299-305侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第27页抗真菌治疗疗效评价完全（Completeresponse)部分(Partialresponse)稳定(Stableresponse)失败(Failure)侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第28页抗真菌药品侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第29页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第30页抗真菌药品(1)二性霉素BCAmBAmBisomeAmphotecAbelcet侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第31页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第32页二性霉素B对粒缺患者疗效减低防止与盐水输注低钾造血抑制侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第33页AmBisome治疗严重真菌感染可作为经验性治疗粒缺伴发烧患者在二性霉素中副作用最少3-5mg/kg/d累积剂量2-3g(3-4W)侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第34页Amphotec和AbelcetAmphotec3-4mg/kg最大6mg/kg最大累积剂量30gAbelcet5mg/kg最少2W文件汇报对毛霉菌有效AmBisome>Abelcet>Amphotec>CAmB侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第35页抗真菌药品(2)CaspofunginMicafungin侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第36页EchinocandinsCharacteristicsRapidlyfungicidalforyeastIntravenousadministrationMinimalrenaltoxicityActivityYeasts(C.albicans;non-albicans)Moulds(Aspergillus;notZygomycetes)Others(Endemicmycoses;notCryptococcus)Cycliclipopeptideantifungalsthatinhibitß-1,3-glucansynthaseCaspofunginMicafunginAnidulafungin侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第37页CaspofunginCkrusei和CParapsilosis不敏感新生隐球菌、分支菌属、镰刀菌和接合菌无效播散性念珠菌和侵袭性曲霉菌有效卡肺有效不作为治疗曲霉菌一线药品可与其它类抗真菌药联合应用(二性霉素B或唑类)侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第38页抗真菌药品(3)FluconazoleItraconazoleVoriconazolePosaconazole侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第39页Fluconazole

治疗非粒缺患者侵袭性真菌感染光滑念珠菌敏感性低和克柔念珠菌无效预防念珠菌病在高危人群粒细胞恢复前或粒细胞恢复后1W

侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第40页Itraconazole

治疗组织胞浆菌一线药品镰刀菌疗效差,接合菌无效偶有白念和烟曲霉菌耐药治疗曲霉菌、念珠菌二线药品曲霉菌或念珠菌预防心功效不全者慎用

侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第41页Voriconazole广谱抗真菌药品侵袭性曲霉菌治疗一线药品(USapproved)有效率53%对Flu75%(CKrusei),Itra63%耐药念珠菌对Itra和二性霉素B耐药曲霉菌治疗严重真菌感染(免疫功效低下患者)对镰刀菌43%和丝状真菌(USforsalvage),接合菌无效侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第42页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第43页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第44页抗真菌治疗真菌感染预防经验性治疗联合治疗侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第45页DetermineRiskCategoryHighNoProphylaxisRoutineclinicalevaluationLowClinicalsignsandsymptomsconsistentwithfungalinfection≠Intermediate+PersistentfeverNoS&SSurveillanceavailable*EmpiricalTherapyPreemptiveTherapyProphylaxisNoSurveillanceProvenFungalInfectionSpecificAntifungalTherapyContinueSurveillanceWeeklysurveillanceincludesculturesfromthethroatandstoolforyeasteandthesputumandnoseformoulds;whenavailablefungalantigenemiaorPCRshouldbeused.+Surveillancemaybeconsideredforintermediate-riskpatients.Thisdashedline≠PersistendfeverinseverelyneutropenicpatientswithsignsandsymptomssuggestiveoffungalinfectionS&S:signsandsymptoms+-侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第46页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第47页继发性抗真菌预防

（SecondaryProphylaxis）继发性抗真菌预防既往有明确真菌感染病史在免疫抑制治疗前给予抗真菌药品预防。如不预防,复发率50%以上.侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第48页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第49页侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第50页抗真菌治疗(2)曲霉菌:

免疫功效低下侵袭性曲霉菌患者,假如粒细胞不能恢复,治疗反应差.

必要时可考虑粒细胞输注侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第51页抗真菌治疗(3)念珠菌血症(非粒缺患者)1拔除导管2Flu800mg/d1400mg/d>2W3CAmB0.75-1mg/kg/d(低敏)侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第52页抗真菌治疗(4)念珠菌血症(粒缺患者)1拔除导管2CAmB1mg/kg/d3AmBisome1-3mg/kg/d侵袭性真菌感染IFI的预防和治疗第53页IDSA:

GuidelinesforTherapyofCandidemiaNotneutropenic,nopriorazoles,germ-tubepositive(C.albicans)Fluconazoleat400-800/dAmB(0.5-0.6mg/kg/d):inc.toxicityCaspofungin70mgload;50mg/dayNon-albicansyeasts;neutropenicAmphotericinB0.7mg/kg/d;Fluat800/d;CaspoSequentialtherapySusceptibleorganism&clinicalresponseConsidersusceptibilitytestingOtheragents:voriconazole;posaconazole,micafungin,anidulafungin(inves