医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡专家讲座

医学细胞生物学

第十六章细胞衰老与细胞死亡高级讲师王波bonnie_wang70@163.com

中山大学中山医学院生物教研室医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第1页第16章

细胞衰老与细胞死亡细胞衰老细胞死亡细胞自噬医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第2页细胞衰老概念细胞衰老cellsenescence：伴随时间推移,细胞增殖能力和生理功效逐步发生衰退改变过程衰老细胞展现不可逆生长停滞状态，最终止果细胞死亡细胞衰老是机体衰老和老年病发病基础细胞衰老与机体衰老现有区分又有联络机体衰老是生物体性成熟后，机体形态结构和生理功效逐步退化或老化过程，是受发育程序、环境因子等各种原因控制、不可逆生物学现象细胞衰老与机体衰老是不一样概念：机体衰老并不代表全部细胞衰老；局部细胞衰老死亡不影响机体寿命个体衰老建立在总体细胞衰老基础上细胞衰老医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第3页机体内各类细胞寿命不一样依据寿命细胞分为三类：寿命靠近于动物整体寿命，如神经元、脂肪细胞、肌细胞等；迟缓更新细胞，寿命比机体短，如肝细胞、胃壁细胞等；快速更新且寿命较短细胞，如表皮细胞、红细胞、白细胞等细胞在体外培养条件下寿命体外培养细胞，其寿命取决于培养细胞平均代数1961年，L.Hayflick首次报道体外培养人成纤维细胞含有增殖分裂极限，即Hayflick界限取自胚胎组织细胞比取自成体组织细胞，传代次数长些动物细胞在体外可传代次数，与物种寿命相关细胞衰老表现细胞衰老表现为对环境改变适应力、维持细胞内环境稳定能力降低细胞衰老医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第4页细胞衰老伴伴随形态学改变细胞衰老形态改变：细胞皱缩、膜通透性和脆性增加、核膜内陷、细胞器数量降低、胞内出现脂褐素等异常物质沉积，最终细胞凋亡或坏死细胞衰老医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第5页细胞衰老过程中有生物大分子和代谢改变衰老细胞出现脂类、蛋白质、DNA等成份损伤，细胞代谢能力下降:①DNA：复制与转录受到抑制，个别基因会异常激活，端粒DNA丢失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度低②RNA：mRNA和tRNA含量降低③蛋白质：含量下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰翻译，造成蛋白质稳定性、抗原性、可降解性下降，自由基使蛋白质肽键断裂，交联而变性，氨基酸由左旋变为右旋④酶分子：活性中心被氧化，金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失，酶分子二级结构、溶解度、等电点发生改变，酶失活，但β-半乳糖苷酶活性增强细胞衰老β-半乳糖苷酶在衰老细胞中表示增加→医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第6页⑤脂类：不饱和脂肪酸被氧化，引发膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜流动性降低细胞衰老学说与机制有许多学说诠释细胞衰老过程1.遗传决定学说认为衰老是遗传上程序化认为：衰老是遗传上程序化过程，其推进力和决定原因是遗传基因组；控制生长发育和衰老基因都在特定时期有序地开启和关闭早老衰综合症Hutchinson-Gilfordsyndrome婴幼儿期开始衰老，活不过十几岁，是核纤层蛋白A基因突变所致，是常染色体隐性遗传疾病成人早衰症Werner'sSyndrome39岁时出现衰老，47岁左右死亡，该病与DNA解旋相关，DNA损伤不能正常修复细胞衰老医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第7页已发觉多个与衰老相关基因，包含衰老基因和抗衰老基因两大类衰老基因：在细胞衰老时，其表示水平显著高于年轻细胞，可使永生化细胞逆转而衰老，其丢失可使细胞永生化。如MORF4、p16基因抗衰老基因又称长寿基因：延长因子-1α（蛋白质翻译中起作用）、酵母中sgs1基因编码产物是DNA解旋酶，人8号染色体上WRN基因与之同源、Klotho基因（突变或缺失造成早老衰）、SIRT1基因（参加去除体内胆固醇）2.自由基学说认为活性氧基团造成细胞损伤和衰老自由基是指在原子核外层轨道上含有不成对电子分子或原子基团A:B→A·+B·(两个原子各提供一个电子共价键，断裂两原子分开形成未成对电子)A·和B·就称自由基人体内自由基两方面起源：①环境中高温、辐射、光解、化学物质等引发外源性自由基；②体内各种代谢反应产生内源性自由基（内源性自由基是人体自由基主要起源）细胞衰老医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第8页内源性自由基产生主要路径：①线粒体呼吸链电子泄漏产生；②经过过氧化物酶体多功效氧化酶(MFO)催化底物羟化产生；③血红蛋白、肌红蛋白中经过非酶促反应产生自由基自由基高度活化，轻易与生物大分子反应，破坏膜内酶活性、膜蛋白变性、膜脆性增加、膜结构改变、膜运输功效紊乱及丧失；氧化蛋白质巯基造成蛋白质交联、变性、酶失活；使DNA断裂、交联、碱基羟基化、碱基切除等DNA损伤老年斑就是自由基破坏细胞证据，有学者认为自由基是衰老99%原因

3.端粒钟学说认为端粒随细胞分裂不停缩短为衰老主要原因端粒DNA是串联重复序列组成，人端粒重复序列：TTAGGG/CCCTAADNA复制时端粒不能被DNA聚合酶完全复制而缩短端粒酶由RNA和蛋白质组成，常见于生殖细胞和肿瘤细胞细胞衰老医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第9页成人干细胞中端粒长度随年纪增加而下降，干细胞体外培养也随分裂次数增加而下降端粒钟学说telomereclock：随细胞不停分裂，染色体末端端粒会逐步缩短，当缩短到一定程度时，细胞增殖停滞，发生细胞衰老端粒酶转染成人干细胞，端粒长度增加，细胞衰老标志β-半乳糖苷酶活性显著下降，细胞寿命增加最少20代端粒缩短诱发细胞衰老——复制性衰老也有报道仓鼠或小鼠终生保持较长端粒，寿命没有所以变长依据端粒和端粒酶在衰老方面研究结果，细胞衰老分两大类：①与端粒、端粒酶直接相关复制性衰老；②氧化应激诱导非端粒依赖性衰老——早熟性衰老4.细胞代谢废物累积可引发细胞衰老代谢废物累积学说wasteproductaccumulation：因为细胞功效下降，细胞首先不能将代谢废物及时排出胞外，另首先又不能将其细胞衰老医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第10页降解与消化，最终代谢废物越积越多，在细胞中占据空间越来越大，影响细胞代谢废物运输，妨碍了细胞正常生理功效，引发细胞衰老脂褐质：长寿命蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成巨交联物，次级溶酶体是形成脂褐质场所脂褐质结构致密，不能被彻底水解，不能排出胞外，在胞质中沉积，妨碍细胞内物质交流和信号传递，造成细胞衰老脑组织中β-淀粉样蛋白沉积，是老年痴呆判定指标5.基因转录或翻译差错造成细胞衰老细胞衰老基因转录或翻译差错学说：随年纪增加，细胞内DNA复制效率下降，核酸、蛋白质、酶等大分子合成差错增多，积累差错引发细胞功效降低，造成细胞衰老、死亡6.其它学说神经免疫网络论、钙调蛋白学说、微量元素学说等细胞衰老医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第11页复制性细胞衰老和氧化应激诱导非端粒依赖性细胞衰老调控细胞衰老过程中细胞增殖停滞在G1期和S期衔接期；未能经过G1/S检验点细胞将退出细胞周期，走向衰老两条调控细胞衰老路径：①复制性衰老调控：依赖于p53→p21、pRb→E2F信号通路调控；②氧化应激诱导非端粒依赖性细胞衰老，受ERK→p38MAPK→p16→pRb信号通路调控细胞衰老原因和机制都是非常复杂，现在是研究热点细胞衰老医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第12页细胞死亡有两种形式：细胞坏死、细胞凋亡细胞坏死necrosis：在外来致病因子作用下，细胞生命活动被强行终止所致病理性、被动性死亡过程细胞凋亡apoptosis：在特定信号诱导下，细胞内死亡级联反应被触发所致生理或病理性、主动性死亡过程细胞自噬也算一个细胞死亡方式细胞死亡原因、特征与形式细胞非正常死亡=细胞坏死：指超出细胞能够承受强度或阈值环境因子引发死亡，以及因为机体病理状态造成细胞死亡环境因子：高温与超低温、高渗与低渗、射线、化学毒物、病原体感染在非猛烈原因作用下，细胞死亡有一定自然过程，常伴有特征性形态改变，如核膜断裂、核仁消失、线粒体肿胀并嵴消失等细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第13页细胞坏死时，细胞膜和细胞器膜破裂，胞质外溢，细胞解体并引发周围组织炎症反应细胞凋亡时，细胞膜一直完整，胞膜内陷将细胞内容物包被成一些囊状小体，即凋亡小体apoptoticbody，后被巨噬细胞吞噬，不引发炎症反应判断细胞是否死亡可用上述形态学改变作指标，还要依据细胞是否还含有生理功效和增殖能力细胞凋亡概念与特征细胞凋亡apoptosis：细胞在一定生理或病理条件下，遵照本身程序，自己结束其生命过程凋亡是自然生理学过程，亦称程序性细胞死亡programmedcelldeath,PCD细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第14页细胞凋亡现象普遍存在于多细胞高等生物，是其正常个体发育、维持成体组织结构不可缺乏部分，贯通于生物全部生命活动中如人体天天5×1011个血细胞经过细胞凋亡被去除细胞凋亡过程被破坏，将引发一系列疾病：癌症、感染性疾病、本身免疫性疾病等细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第15页细胞凋亡是主动，由基因决定细胞自杀，与坏死是不一样细胞学现象；细胞坏死是细胞受到激烈物理、化学、病理刺激，引发细胞损伤和死亡细胞坏死时，细胞膜渗漏、内容物外流，造成炎症反应；细胞凋亡时，细胞膜反折包裹断裂染色质片段或细胞器等，形成众多凋亡小体，最终被巨噬细胞吞噬消化，不引发炎症反应细胞凋亡展现出特征性形态学改变1.细胞核改变DNA断裂成核小体片段，并向异染色质区聚集，浓缩成染色质块，细胞核呈新月形、花瓣状等形态，核膜断裂细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第16页2.细胞质改变胞质发生显著浓缩，线粒体膨大、出现空泡，内质网膨大、包裹细胞内容物，细胞骨架变得致密紊乱3.细胞膜改变微绒毛、细胞突起及细胞连接等逐步消失，细胞膜起泡但依旧完整，细胞膜内侧磷脂酰丝氨酸从膜内侧翻转到膜外表面（可能与凋亡细胞去除过程相关）4.凋亡小体形成凋亡小体三种形成方式：①发芽脱落机制。胞膜包裹胞质、细胞器、核碎片，经过发芽或起泡，形成凋亡小体；②分隔机制。胞内内质网分隔胞质区，与胞膜一起包裹胞内物，形成凋亡小体；③自噬体形成机制。胞内线粒体等细胞器及其它胞质成份一同被内质网包裹成自噬体，与胞膜融合排出胞外→凋亡小体也有细胞凋亡时，仅仅核固缩、胞质浓缩形成致密结构→凋亡小体细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第17页细胞凋亡时细胞生化改变复杂性和多样性1.DNA片段化细胞凋亡时，胞内内源性核酸内切酶活化，将核小体在连接区切断，形成180～200bp片段，电泳时可见DNA梯状条带DNAladder——细胞凋亡最经典生化特征之一。细胞坏死时，DNA随意断裂，电泳呈弥散状smear2.细胞凋亡中蛋白酶凋亡起始和进程受各种蛋白酶控制，蛋白酶级联切割可能是凋亡最关键过程——凋亡机制关键部分；胱天蛋白酶家族、端粒酶、分裂素、钙蛋白酶等参加细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第18页3.胞浆Ca2+、pH改变Ca2+能经过两条路径诱导细胞凋亡：①胞内

Ca2+库释放，胞外

Ca2+内流使胞浆内

Ca2+连续升高，作为凋亡信号开启凋亡；②Ca2+释放打破了胞内结构稳定，使细胞凋亡系统关键成份与正常时不能接触基质发生反应，从而触发凋亡胞内pH跟Ca2+一样，其浓度对生命活动影响重大，胞浆碱化和酸化都能影响细胞凋亡4.线粒体在细胞凋亡中作用凋亡时，线粒体发生一系列显著改变：①线粒体呼吸链受损，能量代谢被破坏，细胞死亡；②线粒体释放细胞色素c(cytC)，而cytC是凋亡所需胱天蛋白酶家族激活物；③线粒体是细胞产生活性氧类物质reactiveoxygenspecies,ROS主要起源，ROS是细胞凋亡信使分子和效应分子，凋亡时线粒体生成更多ROS；④线粒体渗透转变孔permeabilitytransitionpore,PTpore通透性增高，是凋亡早期决定性改变。PT孔是线粒体内外膜接触部位协同组成通道，其开放可造成呼吸链解耦联，cytC可经过开放PT孔进入胞质，触发caspase级联反应；PT孔开放抑制剂，能阻断细胞凋亡细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第19页细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第20页失巢凋亡是又一个形式细胞程序死亡失巢凋亡anoikis是又一个形式细胞程序性死亡，是因细胞与细胞外基质和其它细胞脱离接触而诱发，（脱离原来生存环境特殊情况下发生细胞凋亡）锚定依赖：上皮或内皮细胞含有黏附依赖性，其存活依赖于细胞间和细胞与基质间信号传递失巢凋亡在生长周期短、组织更新快细胞中表现愈加显著失巢凋亡意义：预防脱落细胞种植并生长于其它不宜地方高转移恶性肿瘤细胞含有极强抗失巢凋亡特征细胞凋亡影响原因细胞凋亡诱发原因①生理性诱导因子：肿瘤坏死因子TNF及Fas配体(FasL)、转化生长因子β(TGF-β)、神经递质、Ca2+、糖皮质激素等细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第21页②损伤相关因子：热休克、病毒感染、细菌毒素、原癌基因、抑癌基因、细胞毒性T淋巴细胞、氧化剂、自由基、缺血、缺氧等③疾病治疗相关因子：化疗、放疗、生物治疗、中药治疗④其它有一些细胞毒性物质：乙醇、氧化砷、β-淀粉样肽细胞凋亡抑制原因①生理性抑制因子：bcl-2原癌基因、突变型p53、各种生长因子、细胞外基质、CD40配体、一些中性氨基酸、锌、雌雄激素②病毒基因：腺病毒E1B、杆状病毒、牛痘病毒crmA、EB病毒BHRF1及LMP-1、单纯疱疹病毒等③其它：线虫ced-9基因、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、钙蛋白酶抑制因子、促癌剂细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第22页细胞凋亡分子机制细胞凋亡受各种基因调控1.调控细胞凋亡ced基因家族关于细胞凋亡基因调控研究，最早最齐全资料来自线虫，线虫成虫有1090个体细胞，发育中有131个体细胞凋亡，有15个基因与细胞凋亡相关，分为四个组：①ced-3、ced-4、ced-9，主要凋亡调控基因；②ced-2、ced-5～8、ced-10，与凋亡细胞被吞噬去除相关；③nmc-1(核酸酶基因1)，与DNA裂解相关；④ces-1、ces-2、egl-1、her-1，与一些神经元和生殖系统体细胞凋亡相关细胞死亡线虫细胞凋亡路径及相关基因医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第23页ced-3和ced-4基因：这两个基因是激活线虫细胞凋亡起始和继续所必需，主要表示在线虫胚胎期，一旦失活妨碍凋亡发生；哺乳类ced-3同源物——胱天蛋白酶家族caspasefamily，共十余个组员，是参加凋亡最主要家族，不一样组员在凋亡中期作用不一样。ced-4哺乳类同源物1997年证实是细胞凋亡蛋白酶活化因子-1（apoptosisproteaseactivatingfactor-1,Apaf-1）ced-9基因：作用与ced-4基因相反，抑制胱天蛋白酶活化，抑制细胞凋亡，称为：抗凋亡基因；与哺乳类bcl-2家族有一定同源性Caspase家族(ced-3同源物)：

一类半胱氨酸蛋白水解酶(cysteineasparticacidspecificprotease)，简称胱天蛋白酶

caspase，共同特点：富含半胱氨酸，被激活后能特异地切割靶蛋白天冬氨酸残基后肽键2.既能抑制又能促进细胞凋亡bcl-2基因家族bcl-2基因是B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-celllymphoma/leukemia-2)细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第24页bcl-2基因不但存在于B淋巴细胞瘤，也常见于许多正常组织和胚胎组织，其家族组员有抑制凋亡，如bcl-2基因也被称“存活基因”，其表示预防或延迟由γ-辐射、糖皮质激素、热休克和各种化疗药品所诱导细胞凋亡（能阻止线粒体外膜通透化，保护细胞免于凋亡）；bcl-2家族中Bax、Bak等促进凋亡（促进线粒体外膜通透化，造成细胞凋亡）3.可促进细胞凋亡ice基因白细胞介素-1β转换酶（interleukin-1βconvertingenzyme,ICE）基因，与线虫ced-3基因高度同源，是半胱氨酸蛋白酶，将前白细胞介素-1β分解成有生理活性白细胞介素-1β，过分表示可诱导哺乳动物纤维母细胞发生凋亡4.参加调整细胞凋亡p53基因1979年发觉，1989年确认为抑癌基因；是肿瘤中突变频率最高抑癌基因，能阻滞细胞周期、诱导凋亡、促进细胞终末分化细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第25页化疗药品、放射线、各种细胞因子诱导肿瘤凋亡，都需要p53基因参加，而糖皮质激素、钙离子载体、衰老等引发凋亡，不需p53当p53缺失或异常时，p53失去监视作用，细胞带着损伤DNA进入S期，因遗传不稳定而产生更多突变和畸变，最终癌变5.可触发细胞凋亡Fas和FasLFas是肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor,TNFR)和神经生长因子受体(nervegrowthfactorreceptor,MGFR)超家族细胞表面分子Fas配体(Fasligand,FasL)是TNF家族细胞表面分子各种哺乳动物细胞表面表示Fas，而FasL仅表示于活化T细胞Fas/FasL主要生理作用：①Fas/FasL触发细胞凋亡；②Fas/FasL对免疫系统细胞死亡起主要作用；③Fas/FasL介导免疫“豁免”，眼睛是免疫豁免区，炎症细胞被Fas/FasL触发凋亡Fas系统参加去除活化淋巴细胞核病毒感染细胞，防本身免疫疾病细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第26页6.c-myc基因既是凋亡激活因子又是抑制原因c-myc基因能够产生两种翻译产物：c-Myc1和c-Myc2，二者作用不一样，甚至相反；c-myc参加转录，在转录中激活诱导细胞周期进程和分化，也能够阻止细胞分化或凋亡jun基因、c-fos基因、myb基因等也与凋亡相关细胞凋亡信号转导通路主要由死亡受体和线粒体介导细胞凋亡受细胞内外各种信号调控，其信号传导路径有以下特点：①传导路径开启可因细胞种类、起源、生长环境、诱因不一样而差异；②凋亡信号传导系统含有多样性；③细胞凋亡信号路径与细胞增殖、分化路径存在一些共同通路；④凋亡多条信号路径间存在互通交叉部分1.死亡受体介导信号转导通路胞外许多信号分子能够与细胞表面对应死亡受体deathreceptor,DR结合，激活细胞凋亡信号通路细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第27页哺乳动物死亡受体属于肿瘤坏死因子受体和神经生长因子受体超家族，主要组员：Fas/Apo-1/CD95、DR-4/TRAIL-R1、DR3/WSL-1/Apo-3/TRAMP等配体FasL与死亡受体Fas结合后，Fas胞质区死亡结构(deathdomain,DD)结合Fas结合蛋白(FADD)，FADD氨基端死亡效应结构域结合caspase-8前体，形成Fas-FADD-caspase-8前体

死亡诱导复合物(deathinducingsignalingcomplex,DISC)，激活caspase-8，深入激活caspase-3,6,7等，造成细胞凋亡2.线粒体介导信号转导通路在凋亡调控中，线粒体占主要地位，许多凋亡信号(如DNA损伤、氧化剂等)都引发线粒体损伤和膜渗透性改变许多bcl-2家族蛋白，如bcl-2、bax、bcl-XL等都定位于线粒体膜上，bcl-2经过阻止cytC释放而促进凋亡进入胞浆cytC与Apaf-1一起结合caspase-9前体，活化后者，再细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第28页激活caspase-3，引发细胞凋亡活化caspase-8，首先作用于caspase-3前体，另首先催化BID(bcl-2家族促凋亡分子)裂解成两个片段，其中C端片段被运输到线粒体，引发cytC高效释放3.其它转导通路线粒体内存在核酸内切酶G、凋亡诱导因子(AIF)、凋亡抑制因子(IAP)抑制蛋白Smac/Diablo，这些蛋白因子参加不依赖caspase凋亡路径细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第29页细胞凋亡检测三方面检测：形态学检测、生化检测、流式细胞仪检测形态学检测形态学检测是判定细胞凋亡最可靠方法之一，对组织细胞染色，显微镜观察(光学显微镜、荧光显微镜、电子显微镜)区分坏死与凋亡生化特征检测凋亡细胞最显著生化特征是：内源性核酸酶被激活后，酶切核小体连接片段，出现大量180-200bp

核小体片段，可用琼脂糖凝胶电泳检测到流式细胞仪检测此方法有不可比拟优越性，既可定性又可定量，简单快速敏感性高，其工作原理：凋亡细胞形态改变影响了光散射性，及其分子水平特征性改变，使得荧光染料能染色DNA。检测凋亡试剂盒出现细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第30页细胞凋亡与疾病细胞凋亡过低造成疾病1.细胞凋亡与肿瘤恶性肿瘤发病过程中，常见凋亡抑制基因和凋亡活化基因表示异常，如各种肿瘤细胞常有p53基因突变或缺失普通肿瘤细胞高表示FasL，借以凋亡淋巴细胞，又低表示Fas，从而降低凋亡，形成肿瘤细胞有逃逸免疫及凋亡耐受特征

2.细胞凋亡与系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮systemiclupuseythematosus,SLE因为Fas表示缺点，引发本身反应性T细胞凋亡功效丧失，外周淋巴器官积累大量CD4+、CD8+T淋巴细胞，造成本身免疫性疾病细胞凋亡过分造成相关疾病发生1.细胞凋亡与神经退行性疾病

细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第31页中枢神经系统不一样部位特殊类型神经元丧失，是各种神经退行性疾病病理特点，caspase-3不但在神经退行性疾病中，起凋亡效应器作用，还直接与致病蛋白分子相互作用，从而诱导神经元凋亡2.细胞凋亡与AIDS病人类免疫缺点病毒humanimmunodeficiencyvirus,HIV感染宿主细胞表面，表示gp120，其受体表示于CD4+T淋巴细胞膜上，当gp120结合CD4+后，可诱导T淋巴细胞凋亡，造成免疫系统瓦解。另外，HIV感染外周血T淋巴细胞对TRAIL和FasL诱导凋亡非常敏感3.细胞凋亡与心血管疾病人类血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞凋亡，是各种心血管疾病病理学基础，常见血管和心脏病均伴随细胞凋亡；动脉粥样硬化细胞凋亡主要是血管平滑肌细胞和巨噬细胞；窦房结、房室结、希氏束细胞发生过多凋亡，引发心脏传导障碍细胞死亡医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第32页细胞自噬autophagy最早在1962年电镜观察肝细胞发觉，是生物进化过程中被优先保留下来一个维持细胞稳态生理机制；其功效异常与许多疾病亲密相关细胞自噬定义与分类细胞自噬定义细胞自噬——细胞自我消化，是胞浆内大分子物质和细胞器在膜包囊泡中大量降解生物学过程自噬过程中，部分或整个细胞质、细胞器被包裹进双层膜囊泡，形成自噬泡autophagicvacuole自噬泡形成后很快变成单层膜，与溶酶体融合成自噬溶酶体，被各种酸性水解酶分解，进入三羧酸循环，被细胞再利用自噬有利于细胞结构再循环，与生物体发育、分化相关，被认为是细胞自救行为细胞自噬医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第33页细胞自噬发生受各种基因调