临床疗效和疾病预后的研究专家讲座

临床疗效和疾病预后研究公共卫生学院李涛临床疗效和疾病预后的研究第1页研究方法观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学横断面调查生态学研究病例对照研究队列研究试验流行病学临床试验现场试验小区干预项目理论流行病学产生假设检验假设验证假设临床疗效和疾病预后的研究第2页依据研究场所不一样

1.现场试验：研究对象为健康人；接收干预办法基本单位是个人。2.小区干预试验：研究对象为健康人；接收干预办法基本单位是小区或亚人群。3.临床试验：研究对象是病人；接收干预办法基本单位是个人。临床疗效和疾病预后的研究第3页依据研究目标不一样

治疗性试验

预防性试验保健办法试验临床试验临床疗效和疾病预后的研究第4页第一节临床疗效研究临床疗效和疾病预后的研究第5页

这是在干什么？

“一品脱（0.568L）血从右臂放出，半品脱血从左肩放出，服下催吐剂、两付汤药和一个由15种成份组成灌肠剂。刮此人头部，直到起一个大泡。再服打喷嚏药粉和更多催吐剂。继续放血，加服止痛剂。把沥青和鸽子粪混合后敷于脚上。服一个含有10种成份草药。最终服人头盖骨粉制成40滴糖浆，外敷牛黄。然后，此人死了。”

这是1685年抢救英国国王查理二世全过程统计。临床疗效和疾病预后的研究第6页

用放血方法治疗一些疾病在西方世界里曾延续了二千余年。1797年，美国开国无勋乔治·华盛顿患化脓性扁桃体周围炎，总共被医生放掉了82盎司血（合四斤半），最终身亡。该疗法一直连续到上世纪初。该疗法正确吗？临床疗效和疾病预后的研究第7页

1835年，法国医生P.C.A.Louis对当初流行“放血”疗法效果进行了比较，发觉“放血”疗效不象预期那么好:无“放血”伤寒重病号平均生存28天,52例伤寒重病号平均生存25.5天(其中39例放血)。临床疗效和疾病预后的研究第8页1962年美国明尼苏达医学院外科教授Wagensteen依据动物试验结果，认为将胃冷冻在零下5~10℃能显著降低胃酸分泌。相当于胃切除术。随即，又对24名胃溃疡病人进行胃冰冻治疗，多数病人症状改进，溃疡愈合。作者由此必定了胃冰冻方法，并在学术会上汇报。以后，该疗法风靡一时，先后制造胃冰冻机2500台，治疗病人上万人。该疗法有效吗？

该疗法最终被正确临床试验否定。临床疗效和疾病预后的研究第9页一、主要性

临床疗效研究对临床医生来说是非常主要！不可缺乏！临床疗效和疾病预后的研究第10页二、临床疗效研究特点（一）含有试验性研究特征试验设计四标准对照随机化盲法重复临床疗效和疾病预后的研究第11页（二）研究对象含有特殊性对象是病人临床疗效和疾病预后的研究第12页为何动物试验结果不能取代临床试验？

a)种族不一样。如豚鼠不能耐受青霉素，而人则可耐受大剂量青霉素；许多动物对肝炎病毒不敏感，而人类和灵长类则不然。

b)动物不能表示自我感觉，如不适、头痛、四肢发麻等。

c)动物试验通常为小样本试验，当药品副作用发生率很低时（如1%），普通难以发觉。

d)有些副作用出现得晚（如几年甚至几十年），不可能由动物试验得出结论。临床疗效和疾病预后的研究第13页（三）考虑医学伦理学问题经受试者同意并在知情同意书上签字，方可进行。流行病学试验研究工作中，研究者必须遵照以下基本伦理学标准：①知情同意标准：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康危害性及可取得结果，这就是知情同意（

informedconsent）。

临床疗效和疾病预后的研究第14页②有益无害标准：流行病学试验研究不应给试验对象造成机体或心理上伤害。③公正标准：流行病学试验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究组员、合作者、资助者尊严，不应在研究结果等利益方面发生冲突。

临床疗效和疾病预后的研究第15页（四）科学评价临床疗效真实性重复性实用性临床疗效和疾病预后的研究第16页三、临床疗效研究方法

随机对照试验

非随机对照试验临床疗效和疾病预后的研究第17页

非随机对照试验：又称类试验，是一类有对照组但没有随机分配或完全没有对照组试验方法。普通在无法进行随机对照试验情况下采取，所得结果不如随机对照试验结果可靠。临床疗效和疾病预后的研究第18页随机对照试验

随机对照试验：随机对照试验是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制办法给予试验人群后，比较两组人群结果，以判断办法效果。临床疗效和疾病预后的研究第19页一、试验设计四标准

对照标准随机化标准盲法标准重复标准以上是临床试验四个基本标准，在下面临床试验设计中将分别对这些标准进行详细阐述。

临床疗效和疾病预后的研究第20页1.对照标准(1)目标：消除非试验原因干扰而产生混杂和偏倚，方便得出正确结论。临床疗效和疾病预后的研究第21页(2)惯用对照方法

标准对照抚慰剂对照交叉对照相互对照本身对照临床疗效和疾病预后的研究第22页标准对照

是以现行最有效或临床上最惯用药品或治疗方法作为对照，用以判断新药或新疗法是否优于现行药品或疗法。临床疗效和疾病预后的研究第23页抚慰剂对照使用抚慰剂来作为对照称为抚慰剂对照。抚慰剂通惯用乳糖、淀粉、生理盐水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味道与试验药品极为相同，仅凭肉眼不能区分。1.抚慰剂剂型和外观尽可能与试验药品相同。2.抚慰剂对病情和预后没有影响。临床疗效和疾病预后的研究第24页交叉对照

先将研究对象分为甲、乙两组。甲组先用试验药，乙组先用对照药。一个疗程结束后，间隔一段时间，然后甲组再用对照药，乙组用试验药。第一阶段干预一定不能对第二阶段干预效应有影响，这在许多试验中难以确保，所以，这种对照应用受到一定限制。

临床疗效和疾病预后的研究第25页相互对照同时研究几个药品或治疗方法时，没有设专门对照，分析结果时各组之间互为对照。临床疗效和疾病预后的研究第26页本身对照同一个研究对象，用药前后本身比较。临床疗效和疾病预后的研究第27页2.随机化标准（1）目标：平衡试验组、对照组已知和未知混杂原因，从而提升两组可比性，防止造成偏倚。（2）标准：全部对象都有相等机会被分配到试验组和对照组中。临床疗效和疾病预后的研究第28页（3）惯用随机化方法

简单随机化区组随机化分层随机化临床疗效和疾病预后的研究第29页简单随机化将研究对象以个人为单位用掷硬币(正、反两面分别指定为试验组和对照组)、抽签、使用随机数字表，也可采取系统随机化法，即用现成数据(如研究对象次序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等)交替随机分配到试验组和对照组中去。随机分组后，当样本量较大时，每组不完全相等，普通可进行试验研究，当样本量较小时，每组内个体数量相差较大，则需要再重新随机分组，直至到达预定均衡要求。

临床疗效和疾病预后的研究第30页例：将20名研究对象随机分配到A(试验组)、B(对照组)两组。临床疗效和疾病预后的研究第31页其方法：有掷硬币、抽签、使用随机数字表和袖珍计算器产生随机数字法等。最好采取随机数字表。能够事先要求，凡0~4分到A组，5~9则分到B组。然后随意地指定一行随机数字，比如某行为：6,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,8,6,8,8,2,1,8

。则按此次序将病人分到B,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,B两组。结果２０个病人中分到Ａ组有11人，而分到Ｂ组有9人。显然两组人数很不平衡。这是简单随机分组最大弊病。临床疗效和疾病预后的研究第32页区组随机化

能够克服简单随机分组缺点，任何时候，试验组（Ａ）与对照组（Ｂ）病人数均平衡。将条件相近一组受试对象作为一个区组，每一区组内研究对象数量相等，再将每个区组内研究对象进行随机化分组。比如：已知年纪对高血压作用非常显著，将12例病人采取区组随机化方法分至Ａ和Ｂ两组。

临床疗效和疾病预后的研究第33页将每一个病人按照年纪，从小到大编号，1、2、3、4、…～12号。将年纪相近病人作为一个区组。题目要求最终分为A、B两组。那么首先应该分为几个区组呢？每个区组几个病人呢？123456789101112临床疗效和疾病预后的研究第34页每个区组2人，共6个区组。病人号12

34

5678910

1112随机数283574偶数对应区组，第一个病人分B组A组：2，4，5，7，9，12B组：1，3，6，8，10，11临床疗效和疾病预后的研究第35页分层随机化方法是依据研究对象特点将病人分为若干试验层，然后在层内随机分配病人到治疗组或对照组。临床疗效和疾病预后的研究第36页分层随机化流程图研究对象A组B组1层2层临床疗效和疾病预后的研究第37页与区组随机化有何区分？分层随机化：每层内病人数能够不一样。所以，分到治疗组和对照组后，两组人数能够不一样。而区组随机化人数必定相同。临床疗效和疾病预后的研究第38页3.盲法标准人们轻易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事医生在临床试验各个步骤都可能产生主观偏倚，这些主观偏倚能够来自受试者、试验观察者及数据分析者为了防止这些偏倚一个总有效方法就是采取盲法临床疗效和疾病预后的研究第39页依据盲法程度可分为以下三种：

单盲法双盲法三盲法临床疗效和疾病预后的研究第40页单盲法，Singleblindness

受试者不知道但执行试验人员知道研究对象被分配哪一个组中。优点：轻易实施消除了受试者带来偏倚能够更加好地观察、照料病人，发觉问题及时处理，保障病人安全缺点：防止不了试验者方面带来偏倚临床疗效和疾病预后的研究第41页双盲法，Doubleblindness研究对象和执行试验研究者都不知道试验分组情况设置第三者负责设计、安排和控制整个试验优点既消除了受试对象偏倚，又消除了试验者偏倚，缺点方法复杂，较难实施临床疗效和疾病预后的研究第42页三盲法，Tripleblindness不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料搜集和分析人员也不了解分组情况，从而很好地防止了偏倚优缺点基本上同双盲法临床疗效和疾病预后的研究第43页

对象盲形式单盲双盲三盲受试对象╳╳╳观察者√╳╳资料分析者√√╳“╳”表示不知道谁被分配到了试验组或对照组“√”表示知道谁被分配到了试验组或对照组临床疗效和疾病预后的研究第44页应用盲法时注意事项1、试验药和抚慰剂两种制剂颜色、气味、大小、外形要相同，甚至容器和外包装也要一样。2、应确保试验对象安全。3、不适合用于危重病人。临床疗效和疾病预后的研究第45页4、重复标准重复是指在相同试验条件下进行屡次研究或屡次观察，以提升试验可靠性。包含（1）结论重复：结论在不一样地域、不一样时间能够重复观察到。（2）同一试验对象重复观察：在测血压时，普通测量三次，取平均值。临床疗效和疾病预后的研究第46页对照标准随机化标准盲法标准重复标准临床疗效和疾病预后的研究第47页二、试验设计三要素受试对象处理原因试验效应临床疗效和疾病预后的研究第48页1、受试对象试验中接收处理并作为试验观察人，是处理原因作用对象。临床疗效和疾病预后的研究第49页选择受试对象标准（1）必须使用统一诊疗和排除标准（2）被选对象应该能从试验中受益。（3）尽可能选择症状和体征显著研究对象。（4）尽可能不用孕妇作为研究对象。（5）尽可能选择依从者作研究对象

临床疗效和疾病预后的研究第50页临床依从性是指患者执行医疗办法程度，即患者执行医嘱程度。产生不依从性原因1.病人病情恶化需深入治疗。2.迁居3.某种原因未能取药。4.发生药品不良反应。5.短期治疗，无显著改进，对治疗失去信心。6.不愿意作“受试者”。7.对医生不信任。临床疗效和疾病预后的研究第51页改进依从性办法：

宣传教育患者遵从医嘱并提升医生人际能力防治办法简单方便提升医疗技术水平，用药高效低副作用将服药习惯养成与日常生活行为结合起来改进管理，改进医疗服务质量社会和家庭关心和支持临床疗效和疾病预后的研究第52页临床依从性监测1.直接法测定血、尿中原药品和代谢产物；原药中加监测指示剂：Vb2

2.间接法（1）直接问询病人（2）药片计数（3）防治效果临床疗效和疾病预后的研究第53页受试对象数量样本量决定原因：某种指标在人群中发生频率试验组与对照组要比较数值差异大小检验显著性水平a和检验效能1－β单侧还是双侧检验临床疗效和疾病预后的研究第54页计数资料p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Zα:为α水平对应标准正态差Zβ：为β水平对应标准正态差N：为计算所得一个组样本大小临床疗效和疾病预后的研究第55页比如：假设对照组发病率为40%，经过干预办法发病率下降到20%才有推广使用价值，要求α水平为0.01，β水平为5%，把握度（1-β）为95%，本研究为双侧检验，问两组最少要观察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可从表6-1查出，双侧检验时Zα为2.58，Zβ为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3代入公式:即每组需观察184例

临床疗效和疾病预后的研究第56页计量资料σ：为预计标准差d：为两组连续变量均值之差Zα、Zβ和N所表示意义同上述计数资料计算公式临床疗效和疾病预后的研究第57页比如：假设合理膳食能够使干预组血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其它资料取得胆固醇方差为（25mg/dl）2，本设计为双侧检验，α水平为0.05、β为0.05，试计算各组样本数。σ为25，d为15，从表6－2查得Zα为1.96，Zβ为1.64，代入公式：即每组需观察72例临床疗效和疾病预后的研究第58页样本量确定注意事项以上计算所得是一组人数，假如两组人数相等，则需要样本量是2N。要考虑失访对结局影响，最好在计算样本量基础上增加10％～15％作为实际应用样本量。为确保结果可靠性，可选择较小a和ß值。临床疗效和疾病预后的研究第59页2.处理原因是研究者依据研究目标施加或观察、能作用于研究对象并引发直接或间接效应原因，又称试验原因。临床疗效和疾病预后的研究第60页3、试验效应处理原因作用于试验对象反应或结果，普通经过试验指标来表示。选择评价指标基本标准是：客观–即选择客观定性或定量指标；真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高指标；可靠-即选择可靠性较高指标；方便-即选择易于观察和测量而且易于为受试者所接收指标。

临床疗效和疾病预后的研究第61页有效率（effectiverate）

评价治疗办法效果主要指标

治愈率（curerate）

病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）

临床疗效和疾病预后的研究第62页有效率（effectiverate）治疗有效例数应包含治愈人数和好转人数

治愈率（curerate）

临床疗效和疾病预后的研究第63页

生存率（survivalrate）

病死率（casefatalityrate）

临床疗效和疾病预后的研究第64页

受试对象处理原因试验效应临床疗效和疾病预后的研究第65页三随机对照试验实施步骤1.制订试验计划2.确定研究人群3.样本含量预计4.设置严格对照5.随机分组6.盲法应用7.资料搜集与分析临床疗效和疾病预后的研究第66页资料处理与分析首先将研究资料进行查对、整理，然后对资料基本情况进行描述和分析.计量资料：t检验或方差分析计数资料：卡方检验或非参数检验临床疗效和疾病预后的研究第67页多原因试验设计拉丁方设计

析因设计正交设计

临床疗效和疾病预后的研究第68页四、随机对照试验偏倚控制选择性偏倚测量偏倚干扰和沾染依从性临床疗效和疾病预后的研究第69页干扰是指试验组额外地接收了类似试验药品某种制剂，从而人为地夸大疗效假象。沾染是指对照组患者额外地接收了试验组药品，从而人为造成一个夸大对照组疗效现象。临床疗效和疾病预后的研究第70页第三节与队列研究优缺点比较

一优点二缺点临床疗效和疾病预后的研究第71页一优点不存在回想误差带来信息偏倚研究对象来自同一总体随机抽样样本，且随机分为试验组和对照组，均衡性好试验组和对照组同时比较，最终作出必定性结论，因而检验假设能力比队列研究强

有利于了解疾病自然史，而且能够取得一个干预与各种结局关系临床疗效和疾病预后的研究第72页二缺点要求高、控制严、难度大研究费时间、费人力、花费高

受干预办法适用范围约束，影响结果推论到总体依从性不易做得很好，影响试验效应评价

长久随访造成失访难以防止包括医德问题临床疗效和疾病预后的研究第73页应用实例一个新药同意生产上市并不意味着对其临床评价结束，而是表明在社会范围内对其进行更深入研究具备了条件，深入考评其安全性和有效性。

氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染228例临床研究临床疗效和疾病预后的研究第74页(一)目标

用随机对照研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染效果。(二)病例选择标准

经过临床和试验室确诊为急性细菌性感染，年纪在18~65岁患者，在观察期间住院者或门诊可随访者。(三)排除条件

1.有严重脏器功效不全者。2.感染严重者、怀孕和授乳妇女、对喹诺酮类有过敏史者。临床疗效和疾病预后的研究第75页(四)分组

各医院入选病例按设定随机数字表进入氟罗沙星(fleroxacin,FLX)试验组和氧氟沙星(ofloxacin,OFX)对照用药组，共治疗尿路、呼吸道和腹腔感染228例，其中FLX组115例，OFX组113例。临床疗效和疾病预后的研究第76页(五)治疗方法

下呼吸道感染、复杂性尿路感染、单纯性上尿路感染、慢性尿路急性发作腹腔感染，FLX为每日400mg顿服，OFX为每日600mg，分2~3次口服，7~14日为一疗程；单纯性下尿路感染，FLX为每日200mg顿服，OFX为每日400mg，分2次服，5~7日为一疗程。临床疗效和疾病预后的研究第77页（六）疗效评价1.疗效判断标准

①痊愈：治疗后、症状、试验室及病原学检验均转为正常；②病情显著好转，上述痊愈4项指标中有1项未转正常；③进步：病情有好转，但不显著，上述痊愈4项指标中有2项未转正常；④无效：治疗72小时病情无好转或有恶化者，痊愈及显效者为有效病例，据此计算有效率。临床疗效和疾病预后的研究第78页（七）结果评价FLX组与OFX组基本情况和感染比较临床疗效和疾病预后的研究第79页项目FLX组OFX组病例数115113男/女46/6944/69年纪（岁，x±s）51.3±15.650.8±15.7原发病或合并疾病种类单纯性下尿道感染3632单纯性上尿道感染53复杂性尿路感染712慢性尿路感染急性1010下呼吸道感染肺部感染1811支气管感染2727腹腔感染1213肠杆菌科细菌7462绿脓杆菌等假单胞菌属1114不动杆菌革兰阴性菌108葡萄球菌属革兰阳性菌1828临床疗效和疾病预后的研究第80页FLX组与OFX组治疗尿路感染115例效果比较

FLX组和OFX组对尿路感染治疗效果比较分组例数有效率痊愈率症状好转率细菌去除率疗程（%）（%）（日）（%）（日）FLX组5886.281.02.9±1.792.69.3±4.1OFX组5784.277.22.3±2.286.59.1±3.1将上表整理为：

分组有效无效累计FLX组50（a）8（b）58OFX组48（c）9（d）57累计9817115(n)临床疗效和疾病预后的研究第81页H0：两种药