化学药物药学研究的常规方法和技术要求专家讲座

年8月化学药品药学研究

普通方法和技术要求

1化学药物药学研究的常规方法和技术要求第1页药审中心近期受理新药申请情况

（包含已经有国家标准品种）

化药中药生物制品合计年数目（件）11752407162216445百分比（％）71254100年1～6月数目（件）8474428538513144百分比（％）64333100专业药品注册团体顾问【国健医药咨询】2化学药物药学研究的常规方法和技术要求第2页已公布相关化学药品药学研究指导标准

1、化学药品原料药制备和结构确证研究技术指导标准2、化学药品杂质研究技术指导标准3、化学药品残留溶剂研究技术指导标准4、化学药品制剂研究基本技术指导标准5、化学药品质量控制分析方法验证技术指导标准6、化学药品质量标准建立规范化过程技术指导标准7、化学药品稳定性研究技术指导标准

专业药品注册团体顾问【国健医药咨询】3化学药物药学研究的常规方法和技术要求第3页技术指导标准指导思想以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理方法》为依据借鉴发达国家技术要求和评价经验

EMEA，EuropeanMedicinesAgency

FDA，USFoodandDrugAdministrationICH，TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse

结合我国药品研发和生产实际

4化学药物药学研究的常规方法和技术要求第4页技术指导标准目标指导药品研究单位用科学规范方法开展研究工作

5化学药物药学研究的常规方法和技术要求第5页目录一、合成原料药研究和结构确证二、药品制剂研究三、质量研究和质量标准制订四、稳定性研究

6化学药物药学研究的常规方法和技术要求第6页一、合成原料药研究和结构确证

7化学药物药学研究的常规方法和技术要求第7页研究内容对应申报资料：№7：药学研究资料综述№8：原料药生产工艺研究资料及文件资料№9:确证化学结构或者组分试验资料及文件资料专业药品注册团体顾问【国健医药咨询】8化学药物药学研究的常规方法和技术要求第8页（一）原料药制备

设计路线：可设计多个路线（参考文件如专利等）。走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。选择路线：综合起始原料及中间体起源、反应条件、反应试剂和溶剂、劳动保护和安全性、成本、成品质量等原因，选择适当合成路线。专业药品注册团体顾问【国健医药咨询】9化学药物药学研究的常规方法和技术要求第9页（一）原料药制备工艺优化：制订中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续研究用样品（赶量）中试放大：是实现最终目标——工业化生产必经之路，确定工艺参数，为制剂中试、稳定性考查等提供原料药。

10化学药物药学研究的常规方法和技术要求第10页（二）结构确证申报资料中要求:提供样品精制方法和纯度检验图谱和数据；对照品起源；从上市制剂产品中提取，应提供提取、精制方法。结构确证普通伎俩：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。结构解析：是指经过一系列测定，对所取得波谱数据进行分析解释，以确证被测试化合物结构组成过程。11化学药物药学研究的常规方法和技术要求第11页对照品并非确证结构时所必须有对照品可能降低我们结构确证研究工作量及难度一些结构相对复杂或较为特殊化合物，还要结合利用一些其它伎俩，如H-Hcosy、H-Ccosy、XRSD、CD、ORD等

（二）结构确证专业药品注册团体顾问【国健医药咨询】12化学药物药学研究的常规方法和技术要求第12页二、药品制剂研究13化学药物药学研究的常规方法和技术要求第13页研究内容对应是申报资料：№7：药学研究资料综述№8：制剂处方及工艺研究资料及文件资料№13:原料药、辅料起源及质量标准、检验汇报书

14化学药物药学研究的常规方法和技术要求第14页（一）剂型选择

依据药品理化性质（如在酸中不稳定药品宜制成肠溶制剂）依据生物学特点（如半衰期很短药品可考虑缓释制剂）依据临床治疗需要（如抢救药通常选择注射剂）依据患者用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）15化学药物药学研究的常规方法和技术要求第15页处方前研究

查阅相关文件资料，对原料药进行必要测试掌握主药理化性质，尤其要依据原料药初步稳定性结果或文件资料了解热、湿及光对药品稳定性影响主药与辅料相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互作用（二）处方及工艺研究专业药品注册团体顾问【国健医药咨询】16化学药物药学研究的常规方法和技术要求第16页相容性试验方法加速降解法按主药：辅料=1：5（或20：1）百分比混合影响原因试验验（高温、高湿、强光等）纯原料做平行对照试验

DSC法

17化学药物药学研究的常规方法和技术要求第17页（二）处方及工艺研究处方设计和筛选辅料选择：如片剂普通需要考虑稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等试验设计：正交设计、均匀设计等处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价

18化学药物药学研究的常规方法和技术要求第18页几个经典剂型基本性能评价项目

剂型

制剂基本性能评价项目片剂胶囊剂颗粒剂注射剂滴眼剂软膏剂

性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、内容物流动性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度性状、色泽、澄明度、pH、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH、渗透压；混悬型：性状、沉降体积比、再分散性、粒度、pH性状、粒度、稠度或粘度19化学药物药学研究的常规方法和技术要求第19页（二）处方及工艺研究工艺研究与放大工艺重现性研究：制备连续3批样品，进行全检和质量分析，考查工艺重现性和稳定性中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长久稳定性试验20化学药物药学研究的常规方法和技术要求第20页三、质量研究和质量标准制订

专业药品注册团体顾问【国健医药咨询】21化学药物药学研究的常规方法和技术要求第21页研究内容对应是申报资料№7：药学研究资料综述№10：质量研究工作试验资料及文件资料№11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品№12:样品检验汇报书

22化学药物药学研究的常规方法和技术要求第22页（一）质量研究普通内容

原料药

性状：包含外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点、吸收系数、比旋度等……判别：包含化学法、色谱法、光谱法等……检验：包含普通杂质、相关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、溶液颜色、异构体检验等……含量测定：通常采取容量法、重量法等经典方法，也可采取色谱法，普通不用光谱法。

23化学药物药学研究的常规方法和技术要求第23页（一）质量研究普通内容制剂性状：主要是外形和颜色等。判别：与原料药相仿，但需注意排除辅料干扰。检验：相关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按《中国药典》对各种剂型通则下所要求检验、含量均匀度检验等。含量测定：与原料药不一样，制剂含量测定多项选择择光谱法、色谱法等，需注意辅料干扰问题。24化学药物药学研究的常规方法和技术要求第24页（二）方法学研究（分析方法验证）

方法学验证术语专属性、准确度、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、检测限、定量限、线性、范围、耐用性25化学药物药学研究的常规方法和技术要求第25页专属性：是指在一些可能存在组分如杂质、降解物、辅料等存在时，对被分析物准确可靠测定能力。判别试验、杂质检验和含量测定都需要进行专属性验证。专业药品注册团体顾问【国健医药咨询】26化学药物药学研究的常规方法和技术要求第26页准确度：也称真实度，是指该方法在要求范围内测量值与真实值或参考值靠近程度。含量测定、杂质定量检测需要进行准确度验证。27化学药物药学研究的常规方法和技术要求第27页精密度是指在要求条件下对均质供试品屡次取样进行一系列测定结果之间靠近程度（离散程度），通惯用SD或RSD表示。杂质定量检测和含量测定需要进行精密度验证。重复性：是指在相同条件下，由同一个分析者测定结果精密度。中间精密度：是指在同一个试验室，不一样日、不一样分析者、不一样仪器测定结果精密度。重现性：是指在不一样试验室、不一样分析者测定结果精密度。28化学药物药学研究的常规方法和技术要求第28页检测限：是指样品中被测物能被检测出最低量，普通不考虑准确性。验证方法有非仪器目视法和信噪比法。杂质程度检验应确定检测限。

29化学药物药学研究的常规方法和技术要求第29页定量限：是指在适当准确性和精密度下，能够定量测定样品中被测物最低量。验证方法惯用信噪比法。杂质定量检测应确定定量限。

30化学药物药学研究的常规方法和技术要求第30页线性：是指在给定范围内检测结果与样品中被测物浓度（量）成百分比关系程度，表现为线性回归方程、相关系数和线性坐标图。含量测定、杂质定量检测需要进行线性验证。

31化学药物药学研究的常规方法和技术要求第31页范围：是指样品中被测物较高浓度（量）和较低浓度（量）一个区间，并已证实在此区间内，该方法含有适当准确性、精密度和线性。32化学药物药学研究的常规方法和技术要求第32页耐用性：是指试验条件发生细小改变时，衡量测定结果保持不受影响能力，以说明分析方法正常使用时可靠性。判别试验、杂质检验和含量测定都应考虑其耐用性。33化学药物药学研究的常规方法和技术要求第33页

验证项目判别试验杂质检验含量测定定量程度专属性＋＋＋＋准确度－＋－＋精密度

重复性－＋－＋中间精密度－＋－＋检测限－－＋－定量限－＋－－线性－＋－＋范围－＋－＋耐用性＋＋＋＋几个分析方法方法学验证项目一览表分析类型34化学药物药学研究的常规方法和技术要求第34页（三）质量研究举例

杂质检验相关物质检验残留溶剂检验溶出度检验35化学药物药学研究的常规方法和技术要求第35页相关物质检验

已知杂质采取外标法测定考查分离度、线性范围、回收率等未知杂质主成份本身稀释对照法或面积归一法考查分离度（尤其是与主峰分离度）、信噪比专业药品注册团体顾问【国健医药咨询】36化学药物药学研究的常规方法和技术要求第36页残留溶剂检验

残留溶剂分类第一类溶剂（应该防止使用溶剂）第二类溶剂（应该限制使用溶剂）第三类溶剂（在GMP或其它质量要求中应限制使用溶剂）第四类溶剂（没有足够毒性资料溶剂）残留溶剂程度C（ppm）＝[1000×PDE(mg/天)]÷10(g/天)残留溶剂测定（GC法）溶液直接进样法顶空进样法37化学药物药学研究的常规方法和技术要求第37页溶出度检验

溶出方法选择浆法、转篮法、小杯法溶出介质选择水、0.1NHCl、pH4.5-7.5缓冲液、含酶人工胃液或人工肠液取样时间点选择最少选择4个时间点进行测定，直到药品溶出90%以上或到达平台统计分析方法Weibull模型、方差分析均一性要求除0时外，第1个时间点溶出结果变异系数不得过20%，从第2个时间点至最终1个时间点溶出结果变异系数应小于10%38化学药物药学研究的常规方法和技术要求第38页（三）质量标准制订

格式《中国药典》。内容依据普通要求，结合药品特点、制备工艺、方法学验证结果和积累测定数据及稳定性研究结果等确定。

样品有代表性，多批，小试和中试样品都要有。

39化学药物药学研究的常规方法和技术要求第39页四、稳定性研究

40化学药物药学研究的常规方法和技术要求第40页研究内容对应是申报资料№7：药学研究资料综述№14：药品稳定性研究试验资料及文件资料№15:直接接触样品包装材料和容器选择依据及质量标准

41化学药物药学研究的常规方法和技术要求第41页（一）普通内容

影响原因试验

高温试验、高湿试验、强光试验、低温/冻融试验

加速试验普通在40℃±2℃、RH75％±5％对温度敏感原料药或制剂，在25℃±2℃、RH60％±10％乳剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、眼膏剂、气雾剂、泡腾剂在30℃±2℃、RH65％±5％

长久试验普通在25℃±2℃、RH60％±10％对温度尤其敏感药品，在6℃±2℃42化学药物药学研究的常规方法和技术要求第42页（二）考查项目

《中国药典》二部附录列有原料药和各种制剂稳定性试验重点考查项目

43化学药物药学研究的常规方法和技术要求第43页（三）几个应重视问题

稳定性试验用样品起源方法学验证检测结果表述检测指标“显著改变”界定有限期确实定多浓度规格或多包装规格稳定性试验

44化学药物药学研究的常规方法和技术要求第44页参考资料指导标准化学药品原料药制备和结构确证研究技术指导标准化学药品杂质研究技术指导标准化学药品残留溶剂研究技术指导标准化学药品制剂研究基本技术指导标准化学药品质量控制分析方法验证技术指导标准化学药品质量标准建立规范化过程技术指导标准化学药品稳定性研究技术指导标准45化学药物药学研究的常规方法和技术要求第45页参考资料《中华人民共和国药典》年版二部附录