化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析专家讲座

国家食品药品监督局药品审评中心

原副主任、研究员

孔英梅

化学药品药学研究技术要求及常见问题分析

化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第1页1、未在国内外上市销售药品。

2、改变给药路径还未在国内外上市销售制剂。

3、已在国外上市销售但还未在国内上市销售药

品。

4、改变已上市销售盐类药品酸根、碱基（或者

金属元素）,但不改变其药理作用原料药及其

制剂。

5、改变国内已上市销售药品剂型，但不改变给

药路径制剂。

6、已经有国家药品标准原料药或者制剂。注册分类：

幻灯片1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第2页注册分类及申报资料项目要求资料分类资料项目注册分类及资料项目123456综述资料１——６++++++药学研究资料7++++++8+*5++*5*59++++-+10++++++119++++++12++++++15++++++药理毒理研究资料16-27临床研究资料28——32+++++△幻灯片1.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第3页

*5要求

国产原料药：1、原料药生产企业《营业执照》；2、《药品生产许可证》；3、《药品生产质量管理规范》认证证书；4、销售发票；5、检验汇报书；6、药品标准等。进口原料药：1、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》；2、口岸药品检验所检验汇报书；3、药品标准等。

幻灯片1.2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第4页

No.8原料药生产工艺研究资料及文件资料；制剂处方及工艺研究资料及文件资料;No.9确证化学结构或者组份试验资料及文献资料；No.10质量研究工作试验资料及文件资料；No.14药品稳定性研究试验资料及文件资料。幻灯片2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第5页

No.8原料药生产工艺

1、工艺路线有依据；2、操作步骤要详细；3、注意对中试工艺研究。幻灯片3化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第6页

工艺路线有依据1、创制：说明设计依据和原理；2、仿制：提供几个不一样文件路线；分析比较各路线优缺点；说明不采取路线原因；详述采取路线理由。注意：有没有改进，如有改进，详述怎样改进，改进依据。幻灯片3.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第7页

操作步骤要详细

1、合成流程图；2、每步操作文字说明（参数范围、收率）；3、详述末步反应及原料药分离纯化过程；4、提供实际操作一个实例。幻灯片3.2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第8页每一步操作文字说明1、反应所用经典设备；2、反应物（起始原料、中间体）；3、采取溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PH等；5、各步反应终点控制办法；6、混合及分离过程；7、起始原料及中间体可能纯化过程；8、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）幻灯片3.2.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第9页

No.8制剂处方和工艺1、完整处方及依据；⑴临床需要⑵原料药理化特征2、详细处方筛选过程3、工艺流程图4、辅料起源及质量标准5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产规模工艺。幻灯片4化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第10页

制剂处方依据1、临床需要⑴急症用药:硝酸甘油口含片⑵长久用药:糖尿病患者服用控释片⑶老年用药⑷儿童用药2、原料药本身理化特点，稳定性情况。

幻灯片4.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第11页

详细处方筛选1、主药与辅料相互作用研究；2、包装材料对主药和辅料影响；3、筛选方法建立⑴优选法⑵拉丁方设计法⑶平行比较法4、选择辅料作用，选定辅料依据，数量确定。（不一样辅料）（同种作用辅料）5、评价指标，考查项目，据剂型特点而确定。⑴基本性能评价⑵稳定性评价(影响原因试验)幻灯片4.2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第12页

制剂辅料要求（药监注函568号文）1、国家标准（中国药典、部颁）2、进口辅料附进口许可证、质量标准及口岸检验汇报3、习用辅料,提供依据并制订对应质量标准4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，国外制剂上使用过辅料，提供依据，质量标准和检验结果。5、食品添加剂：提供依据，质量标准。6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。幻灯片4.2.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第13页

制剂中试生产规模1、基于小试制剂处方和制备工艺（仪器设备和操作流程）2、放大试验，尽可能与大生产靠近，最少以10000为计。3、连续三批以上产品按全检质量评定。4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。

幻灯片4.3化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第14页在No.8原料药申报资料中存在问题

1、缺乏中间体质控方法及指标，亦无文献参考数据，尤其是分子结构中，有多个手性碳立体异构体。2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。3、无反应终点控制方法。4、三废处理简单。

（实例分析存在问题）。幻灯片5化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第15页在No.8制剂申报资料中存在问题

1、辅料选择中未掌握主药和辅料相互作用。2、设计处方中未掌握主药和辅料理化性质。3、缺乏所研制剂型特点评价。4、制剂工艺不合理。5、缺乏中试放大试验考查。

（实例分析存在问题）幻灯片6化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第16页No.9确证化学结构或组份1、测试样品要求：纯度＞99%（按申报生产工艺所制订）2、对照品要求：正当起源证实、批号、纯度（包含提取、精制方法）3、测试方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、单晶X-射线衍射，热分析（差热、热重）4、选择结构确证方法：据样品特点，区分对待5、解析要全方面，分析须正确。幻灯片7化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第17页元素分析要求1、详细说明使用仪器、测试方法及条件（尤其测试样品预处理方法条件）2、除氧外，其余各元素均应测定（除C、H、N外，其它元素测定采取方法和条件）3、同一样品测定两次，试验数据同时列出，不可取平均值。4、列出计算理论值所依据分子式（包含结晶水或结晶溶剂）5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素分析。幻灯片7.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第18页红外吸收光谱（IR）分析要求1、对仪器波数和分辨率进行校正（附校正图）2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）糊法（防止晶型发生改变）3、制图要求：基线控制在90%透光率以上，最强吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析：⑴归属，每一官能团特征谱及相关谱带。⑵有几何构型和立体构象信息尽可能解析。⑶注意合成过程中特定基团改变（如酯化、成盐等）说明相对应特征谱带改变。幻灯片7.2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第19页紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求1、按中国药典要求进行波长校正，并汇报测定数据。2、供试品制备：⑴尽可能采取易溶中性溶剂；⑵发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH水溶液以观察吸收带移动情况。幻灯片7.3化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第20页3、制图要求：⑴录制紫外可见区全部吸收峰，不得遗漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。⑵必要时可分段以不一样浓度试样溶液录制图谱。4、准确计算摩尔吸收系数。5、对主要吸收谱带进行归属，如K带，R带，E带，B带等。

紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求幻灯片7.3(续)化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第21页

核磁共振谱（NMR）分析要求1、仪器要求：200MH2以上高分辨率NMR仪；2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件清楚并说明。3、除Ή谱和13C谱外，如分子中含F、P等应提供对应19F、31P谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换Ή谱。

幻灯片7.4化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第22页4、对复杂化合物Ή、13C谱不能对H、C原子明确归属时，须进行Ή谱中各种去偶谱，H-HCOSY相关谱，Dept谱H-Ccosy谱，以达合理明确对全部H、C原子解析归属。5、解析中所得数据应按要求列表，对多重性明确质子，应计算并列出对应偶合常数，如有文件数据一并比较。6、结构式中每一个C、H均应标明序号。核磁共振谱（NMR）分析要求幻灯片7.4(续)化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第23页质谱（MS）分析要求1、尽可能取得分子离子峰，当EI法未出现分子离子峰时，可试用其它电离流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所获数据按要求列表，并对主要碎片离子峰产生进行解释，提供离子裂解图。3、对高熔点化合物必要时可采取衍生物化以增加挥发性，盐类化合物难取得分子离子峰，可对对应有机酸，游离碱进行质谱。4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力依据。幻灯片7.5化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第24页单晶X-射线衍射（SXRD）1、测试仪器：单晶X射线四园衍射仪（国际通用）单晶X射线面探仪（国际通用）2、测定波长：CuKa（绝对构型测定必用）MoKa3、衍射Q角范围：不低于57°（CuKa）24°（MoKa）

幻灯片7.6化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第25页4、解析要求⑴晶体学参数⑵结构测定，软件名、方法，可靠性因子⑶结构数据⑷结构图：分子相对构型图手性化合物绝对构型图分子立体结构投影图体视图晶胞内分子排列图溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图单晶X-射线衍射（SXRD）幻灯片7.6(续)化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第26页

差热分析（DSC）1、仪器型号参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围）2、提供完整差热分析曲线图：纵坐标为热流率（dp/dt）横坐标为温度（℃）气体，普通为氮气流速，40ml/min3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。幻灯片7.7化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第27页热重分析（TG）1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围）2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，吸附水和结晶溶剂等。3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。4、提供完整热分析曲线图纵坐标为重量（mg）或重量百分数横坐标为温度（0C）气体，普通为氮气流速：40ml/min5、在提供完整热失重图谱中，说明吸附水，结晶水，结晶溶剂分子所需数据（如热重起始温度，终止温度和热失重量等）幻灯片7.8化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第28页结构确证综合解析综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化分析数据，确证化合物结构及构型。⑴各种波谱和理化分析各自特点处理分子结构（和构型）中某一个或某一部分问题。⑵各种方法总和和综合处理相关分子结构（和构型）全部问题。⑶清楚确证分子结构（和构型）不存在任何疑问。幻灯片7.9化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第29页在No.9结构确证申报资料中存在问题⑴确证用样品无起源，无纯度。⑵测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C、H归属不全，与分子结构吻合不上。⑶测试结果无对照品对照，亦无文件依据,自圆其说，亦无说清楚。⑷结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。⑸无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。⑹对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致研究。（实例分析存在问题）幻灯片8化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第30页No10和No11质量研究工作和质量标准建立

按现行版中国药典质量标准格式规范进行主要研究项目：⑴性状⑵判别⑶检验⑷含量测定幻灯片9化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第31页原料药质量标准项目

1、药品名8、含量测定2、有机药品结构式9、类别3、分子式分子量10、剂量4、起源11、注意事项5、性状12、贮存6、判别13、制剂7、检验14、检验用对照品幻灯片9.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第32页

制剂质量标准项目1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定或规格项表示而定）2、起源与含量程度3、处方以1000计4、制法5、性状6、判别7、检验8、含量测定9、类别10、规格11、贮存12、检验用对照品幻灯片9.2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第33页性状：药品特征和质量表征1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，普通稳定性情况2、溶解度：采取药典凡例中分等级方式,溶剂可采取极性不一样与工艺相关(尤其精制溶剂).3、物理常数：熔点：范围3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光学活性化合物固有特征及纯度。注意：温度、浓度对测定影响。药典要求：200C，589um吸收系数：其它：液体药品:凝点、沸程、相对密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羟值等幻灯片9.3化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第34页判别：药品真伪定性

1、化学方法:选择功效团专属化学反应。如:显色反应，沉淀反应，盐类离子反应。或制备衍生物，采取衍生物特征。2、色谱法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星与左氧氟沙星;TLC（Rf值或颜色）如：大环丙酯类11种抗生素分离。

幻灯片9.4化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第35页判别：药品真伪定性3、光谱法：IR（首选）——“药品红外光谱集标准”（原料药）对照品标准图。UV法：若专属性较差时，可采取二个特定波长吸收比值提升专属性如：Vb2在267、375、444nm有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33A444nm/A267nm=0.36-0.39幻灯片9.4（续）化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第36页原料药质标中检验项（基于有效性、安全性、纯度三方面设置）1、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐，炽灼残渣（药典要求方法/程度）2、有机杂质（相关物质）：起始原料、中间体、降解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采用色谱法进行半定量或定量）3、残留溶剂：按1CH分类要求4、异构体：立体异构体，光学异构体5、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光谱，X-射线粉末衍射，热分析等方法控制。6、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。幻灯片9.5化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第37页原料药质标中检验项7、溶液颜色、澄清度，溶液PH值（原料药固有性质）8、干燥失重与水分：注意含结晶水药品水份应有高低限，遇热易变色或分解，药品采取卡尔一费休氏水分测定法或减压干燥法。9、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生改变，有针对性地设置检验项目，如：含氟化合物中检查含氟量，聚合物中检验平均分子量，甲丙氨脂中检验氰化物，维生素E中检验生育酚，盐酸去氧肾上腺素中检验酮体等等。10、抗生素类或供注射用原料药，检验异常毒性，热源降压物质，无菌等等。幻灯片9.5（续）化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第38页制剂质标中检验项1、含量均匀度口服固体制剂规格量小于10mg，主药含量5%以下，安全范围小：2、溶出度（崩解度、释放度）3、相关物质4、PH值5、不溶性微粒（100ml以上注射液）6、异常毒性、过敏试验、降压物质、热源或细菌内毒素等（均按中国药典附录要求）7、微生物程度检验8、有机溶剂残留量（制剂工艺中采取有毒溶剂应检查）幻灯片9.5.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第39页

检验项中主要关键问题之一相关物质检验（包含异构体检验）1、通常采取HPLC法，药典要求系统适用性试验2、检验方法注意：专属性、灵敏度专属性研究：⑴设法取得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，证实能达分离。如:BP美洛昔康⑵不能取得杂质或未知杂质，则可用含杂质样品（未精制或粗品）进行试验，证实能达分离。⑶原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后样品进行试验，证实能达分离。幻灯片9.5.2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第40页

检验项中主要关键问题之一相关物质检验（包含异构体检验）检测限（灵敏度）测定：普通为相当峰高三倍于基线噪音时注入供试品量杂质测定方法:⑴杂质对照品法（外标法）⑵加校正因子本身对照法⑶不加校正因子本身对照法⑷归一化法幻灯片9.5.2（续）化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第41页相关物质检验方法学研究专属性研究中存在问题：1、破坏条件太猛烈，主药峰太低，提供色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。普通样品含量控制在80%—90%范围（归一化法）主成份含量占绝大部分，已产生一定量降解产物与样品长久放置降解情况较靠近，此情况下，分离度（专属性）要求更含有实际意义，所以详细品种详细模索，初步试验了解样品对影响原因，酸、碱、氧化等条件基本稳定情况后，深入调整破坏试验条件，以充分反应出样品分离结果。幻灯片9.5.2.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第42页

2、遗漏了药品敏感条件下破坏试验,如：影响原因中发觉样品易光解，但专属性研究中，未进行必要深入研究，检验方法可行性就存在问题。3、缺乏制剂辅料考评和未排除辅料产生杂质干扰。相关物质检验方法学研究专属性研究中存在问题：幻灯片9.5.2.1(续)化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第43页相关物质方法学研究

灵敏度测定中常见问题：方法定量限高于要求程度

如：某沙星类药品异构体检验中，最小检出限0.25%折算成定量限0.75%，而要求异构体程度为0.5%。又如：某头孢类药品，最小检出量0.3μg(按进样量10mg/ml进样1ul)折算成最小检出限为3%，而在质标中程度要求为0.5%。幻灯片9.5.2.2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第44页检验项中关键问题之二：残留溶剂检验

1、方法测定要求同相关物质定量要求，GC、外标法。2、方法学研究注意专属性、灵敏度、准确性、重现性、线性。

幻灯片9.5.3化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第45页3、据ICH指导标准又基于国情：⑴对于苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷此5种一类溶剂应防止使用，若在申报生产时仍无法防止，则用可靠测定方法订入质标中进行控制。⑵对于氯仿，甲醇等27种二类溶剂，临床研究期间进行检测积累数据，报生产时将后三步反应中使用这类溶剂订入质量标准进行控制。⑶对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在a.终产品重结晶；b.临床服用剂量大，长久服用；c.静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。检验项中关键问题之二：残留溶剂检验幻灯片9.5.3（续）化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第46页检验项中关键问题之三：晶型检验目标：1、确保在制备和贮存过程中药品在剂型中物理化学性质稳定性。2、提升药品生物利用度，增强治疗效果。3、确保每批生产药品间等效性。4、改进药品粉末压片性能5、预防药品在制备或贮存过程中产生晶型转变而影响产品质量。方法：熔点、IR、粉未X-射线衍射、热分析、偏光显微镜、电镜。幻灯片9.5.4化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第47页检验项中关键问题之三：晶型检验1、已上市产品标准或文件明确某种晶型、仿制时晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订入质量标准中。如:⑴那格列奈，对β晶型用粉末、X-射线衍射时，进行控制。

⑵吲哚美辛存在α、β和γ三种晶型，其中α和γ两种晶型溶解度/速率不同，而β晶型不稳定易转为α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故选γ晶型做药用。USP采取粉末X-射线衍射法控制该晶型，要求与标准图谱一致。（中国药典还未要求）注意：幻灯片9.5.4（续1）化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第48页⑶甲苯咪唑在A、B、C三种晶型中，C型为有效型，A型为无效型，B型还未证实，不一样晶型可相互转化，IR、粉末、X-射线衍射图及热分析图都有明显差异，国内产品为C晶型，但其中存在混晶，主要为A晶型。中国药典采取IR方法控制A晶型不得过10%，即用基线法求出，供试品中混晶A型在640cm-1波数处校正吸收度与C晶型在662cm-1波数处校正吸收度比值，不得大于含A晶型为10%对照品在相同条件下测定比值。检验项中关键问题之三：晶型检验幻灯片9.5.4（续2）化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第49页

2、无文件报导，若为难溶性口服固体制剂或混悬液等，应在工艺及质控上确保自制品晶型一致性，据临床研究结果，评价该晶型是否可行。3、无效晶型控制应注意仪器校正，测试品与对照品测定条件一致性，以降低误差。4、均一液体制剂用原料药可不检验晶型。注意：幻灯片9.5.4（续3）检验项中关键问题之三：晶型检验化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第50页检验项中关键问题之四：溶出度检验

溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出体外试验。1、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格，一杯中置1片）温度：37℃±0.5℃转速：普通100或50rpm介质：应以水，稀盐酸（0.001-0.1mol/L）磷酸盐缓冲液（PH值3-8）为主，尽可能不加或少加分散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细筛选资料，溶出/释放介质体积应符合漏槽条件。幻灯片9.5.5化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第51页

2、取同一批样品测定6片溶出/释放曲线，以考查溶出/释放均一性。最少三批以上样品溶出/释放曲线，以考查批间溶出/释放重现性。如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/释放均一性试验，并比较每个时间点溶出度数据和RSD值，必要时应在不一样PH值介质中比较。幻灯片9.5.5.1检验项中关键问题之四：溶出度检验化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第52页

3、溶出或释放程度要求，应依据溶出曲线，样品实测结果，并结合稳定性考查结果，制订合理程度，中国药典要求以下：溶出度（常释制剂）普通45′时溶出量应为标示量70%。

检验项中关键问题之四：溶出度检验幻灯片9.5.5.2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第53页检验项中关键问题之四：溶出度检验幻灯片9.5.5.2(续1)释放度(缓控释制剂):时间点和释放度范围选择应能反应制剂释放速度和程度特征，释药全过程时间不应低于给药间隔时间，且累积释放率要求到达90%以上，必要时可依据生物利用度研究中体内外相关性研究结果在申报生产时做适当修改。最少三个点，0.5-2小时（不得过30%，考查有否突释），中间点（约50%，确定释药特征），最终点（大于75%，考查释药是否完全）。化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第54页肠溶制剂：胃酸中释放小于10%，PH值6.8磷酸缓冲液（或7.5-8.0磷酸缓冲液，结肠定位制剂）中大部分或全部溶出。4、溶出量测定方法：普通UV法、HPLC、显色法（如红霉素衍生物制剂，硫酸显色法，多肽类，茚三酮显色法.）应进行方法学研究（线性、回收率、溶液稳定性）胶囊剂应考查空胶壳干扰。检验项中关键问题之四：溶出度检验幻灯片9.5.5.2(续2)化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第55页含量测定1、首选容量分析法：供试品符合滴定精度要求滴定终点明确空白试验校正尽可能采取中国药典收载试剂、试液等.2、紫外分光度对照品法：特征吸收波长明确，E值＞100，对照品严格标准。3、HPLC法或GC法：高纯度对照品色谱条件与系统适用性试验4、申报资料注意：⑴代表性图谱显示专属性，表明各成份峰及分离度；⑵测定线性，最少5份样品附回归方程和回归曲线；⑶制剂注意辅料干扰。幻灯片10化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第56页质量标准制订质量标准是经质量研究后，药学系统评价基础上高度概括，是新药研究一颗闪亮结晶。新药质量标准：1、临床研究用2、生产用3、转为正式药品质量标准幻灯片11化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第57页质量标准制订新药质量标准制订标准：1、确保质量可控性：检测项目标设定应有针对性，全方面性（考虑生产/流通）使用各步骤影响原因，如：制剂中相关物责问题单一光学活性异构体判别（手性柱）2、检测方法确实定：应基于准确、灵敏、简便、快速标准，应有方法学验证。3、程度确实定，在确保安全、有效前提下，结合实际，宽严适度，确保药品在生产、流通、使用中所必须到达基本要求。幻灯片11(续)化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第58页质量标准制订注意问题1、按中国药典格式及使用术语进行规范化书写；2、应提供对照品起源及质量标准，如对照品自制，应由初审药检部门复核并制订质量标准。3、对于采取市售口服或局部用原料药研究注射剂和眼用制剂，均应考虑将该原料药标准提升（增设杂质检测项目，如：有机溶剂，提升杂质程度）并提供精制方法，供注射用原料药标准应附在制剂标准之后。4、标准逐步完善：质量标准是一个动态过程，在不停试验与数据积累基础上，不停地进行完善、提升。幻灯片11.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第59页质量标准起草说明

1、起草说明是质量标准注释；2、亲密结合质量研究结果；3、结合生产样品实测情况；4、稳定性考查结果。制订项目和程度注意参考中国药典格式，语言精练、到位。

质量标准三期侧重点：一期确保安全二期确保安全、有效三期安全有效（稳定、可控）幻灯片11.2化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第60页稳定性研究

目标：原料药和制剂在温度、湿度、光照等影响条件下，随时间改变规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供依据，同时确定药品使用期。方法：影响原因试验；加速试验长久稳定性试验幻灯片12化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第61页影响原因试验加速试验长久试验样品及包装状态原料药1批露置原料药/制剂3批市售包装原料药/制剂3批市售包装考察条件激烈条件10天高温60℃→40℃，高湿（25℃）90±5%RH→75±5%RH，强光4500±500LX超常条件6个月40±2℃/75±5%RH→30±2℃/60±5%RH→25±2℃/60±10%RH正常条件12个月以上25±2℃/60±10%RH→6±2℃试验目标指导包装/贮存条件选择，指导制剂处方与工艺选择，指导加速及长久试验条件选择指导长久试验条件选择，预测药品稳定性制订使用期幻灯片12.1化学药品药学研究的技术要求和常见问题分析第62页稳定性研究中注意问题1、制剂影响原因试验归入资料8中，因存在辅料/工艺影响，试验目标是评价处方与工艺、剂型选择合理性，指导包装/贮存条件选择，指导加速及长期试验条件选择（考查对包装条件露置是否，灵活处理）。2、当剂型在靠近或超出40℃时，本身即被破坏，如栓剂。一些