临床药代动力学研究要点和实例分析专家讲座

临床药代动力学研究关键点

及实例分析主讲人：高晨燕讲习组组员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛药品审评中心.97/12/20241临床药代动力学研究要点和实例分析第1页临床药代动力学研究定义临床药代动力学研究目标、意义临床药代动力学研究关键点实例分析7/12/20242临床药代动力学研究要点和实例分析第2页临床药代动力学研究定义药品研究分枝学科人体对药品作用研究药品吸收、分布、代谢和排泄规律7/12/20243临床药代动力学研究要点和实例分析第3页药品人体Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PDPK定义7/12/20244临床药代动力学研究要点和实例分析第4页体内过程Absorption（吸收）Distribution（分布）Metabolism（代谢）Elimination（排泄）特点定义7/12/20245临床药代动力学研究要点和实例分析第5页不一样剂型对药品吸收影响不一样人种（或人群）对药品代谢影响不一样人群对药品排泄影响指导临床合理用药指导药品开发指导后期临床试验7/12/20246临床药代动力学研究要点和实例分析第6页临床药代动力学研究关键点试验目标方法学建立与确证研究内容特殊人群特殊考虑7/12/20247临床药代动力学研究要点和实例分析第7页074 生物利用度，最终生物成批处理 s 开放,口服和静注 nv 50013 静注药动学 sx5 双盲,抚慰剂,ascd nv 1-40017 静注药动学/药效学L-158,641 s 双盲,抚慰剂,ascd nv (代谢)003 药动学 s 双盲,抚慰剂,ascd nv 10-300007 药动学，药效学 7天 双盲,抚慰剂 nv 100063 药动学，老年人 s 开放,x2 htn 50015 药动学，食物，药效学 sx2 开放,x2 nv 100067 药动学，肝功效不全 s 开放,非抚慰剂,L-158,641 pts 50002 药动学，代谢 8天 开放,抚慰剂 nv 5-40012 药动学，肾功效不全 1周 开放,无对照 htn 50,100004 药动学，耐受性 s 双盲,抚慰剂,ascd htn 5-120060 代谢物资料，口服和静注 s 开放,x3 nv 100077 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 开放,x2,+H6.25 nv 50078 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 开放,x2,+H12.5 nv 50075 生物等效性，DMPC/Merck,胶囊/片剂 sx3 开放,x3 nv 50022 生物等效性，片剂/胶囊,L-158,641 sx3 开放,x3 nv 100024 药品相互作用 sx2 开放,x西米替丁 nv 100070 药品相互作用 12天 双盲,抚慰剂,+华法林 nv 100072 药品相互作用 sx2 sbl,L+plvs+phenob nv 100079 药品相互作用 15天 双盲,抚慰剂,+地高辛 nv 50073 药品相互作用，药动学 s 开放,L,H,L+H12.5 htn 50069 药效学/药动学E-3174(L-158,641) s 双盲,抚慰剂,静注 htn (代谢)034 药效学自主/肾脏 sx4 双盲,抚慰剂,x4 nv 100043 药效学，肾素－血管担心素－醛固酮系统 6周 双盲,抚慰剂,依那普利 htn 25,100018 药效学，前列腺素，女性 4周 sbl,longitudinal htn 50014 药效学，蛋白尿，非糖尿病 16周 sbl,longitudinal htn 50,100057 药效学，肾功效vsenal 6周 双盲,x摄入钠,En htn 50023 药效学，肾功效，钠摄入 sx2 双盲,抚慰剂,x2 nv 100016 血液动力学，剂量-resp，慢性心衰 s 双盲,抚慰剂,ascd chf 5-150047 血液动力学，剂量-resp，慢性心衰 12周 双盲,抚慰剂 chf 2.5-50019 血液动力学，剂量-resp，低钠 sx4 双盲,抚慰剂,x4 nv 5-100001 升压素resp，血管担心素-I s 开放,抚慰剂 nv 2.5-40003/D 升压素resp，血管担心素-II s 双盲,抚慰剂,xDup532 nv 100006 升压素/剂量resp，血管担心素-II sx4 开放,抚慰剂 nv 40-120033升压素/vascresp，血管担心素-I，血管担心素-II sx4 双盲,抚慰剂,x依那普利 nv 20,100035升压素/vascresp，血管担心素-I，血管担心素-II s 双盲,抚慰剂,x依那普利 nv 20,1007/12/20248临床药代动力学研究要点和实例分析第8页021J1 有效性,ABPM,qd/bid 4周 双盲,抚慰剂 htn 50-100011J2 有效性,dose-resp, 8周 双盲,抚慰剂,依那普利 htn 10-150050J3 有效性,major 12周 双盲,抚慰剂 htn 50,100065J4 有效性,qdvsbid 12周 双盲,抚慰剂 htn 25-50058 有效性,肾功效不全 12周 开放，无对照 htn 50-100064J5 有效性,severehtn 12周 双盲,无抚慰剂,enal htn 50-100059 有效性,severehtn,combin12周 开放,无对照 htn 50-100055J6 有效性,vs非洛地平 12周 双盲,无抚慰剂,非洛地平 htn 50,100045J7 有效性,vs阿替洛尔 12周 双盲,无抚慰剂,阿替洛尔 htn 50,100044J8 有效性,vs卡托普利/qd 12周 双盲,无抚慰剂,卡托普利 htn 50,100048J9 有效性,vs+/-HCTZ 12周 双盲,L+抚慰剂,+H6.25-25htn 50049J0 有效性,vs+/-HCTZ 12周 双盲,抚慰剂+H25,L+H25 htn 25-100054Ja 有效性,vs+/-HCTZ 12周双盲,抚慰剂,+H0-12.5 htn 50J52 有效性和安全性，长久 1年余 开放,无对照 htn 50-100056 安全性,咳嗽,vslisin,HCTZ8周 双盲,lisin/20,H/25 htn 50005 安全性,dose-resp 5天 双盲,抚慰剂,依那普利/10 htn 50-1507/12/20249临床药代动力学研究要点和实例分析第9页一个新化合物新药52项临床研究药代动力学研究 12生物利用度 4药品相互作用 5药效学概要 7血流动力学/升压素 8有效性/安全性 167/12/202410临床药代动力学研究要点和实例分析第10页为何做？做什么？怎么做？临床药代动力学研究关键点7/12/202411临床药代动力学研究要点和实例分析第11页临床药代动力学研究关键点试验目标－为何做试验目标应明确试验目标与产品立题依据关系试验目标对试验设计指导常见问题：为了试验而试验7/12/202412临床药代动力学研究要点和实例分析第12页实例分析某贴片药代动力学研究试验1：12名受试者在不一样时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部试验2：增加一个成份剂量25％，但血药浓度未见增加，可疑原因：贴片部位差异（贴腹部）试验3：不一样部位对吸收影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差异试验4：评价规格与释放量关系。试验5：药品相互作用（四环素）试验6：不一样温度、适度对吸收影响。试验7：连续用药药代动力学研究试验8：屡次给药药代动力学研究（给3停7，3次）试验9：生物等效性试验（不一样规格间比较）7/12/202413临床药代动力学研究要点和实例分析第13页实例分析XXXX双层缓释片：产品立题依据

试验目标：评价本品与某有限企业生产XXXX普通片是否含有生物等效性。

问题：缓释片与普通片可否生物等效？试验目标与产品立题依据关系1.双层临床意义？2.单一成份：常释部分与缓释百分比？3.各种组分：常释与缓释意义？目标：评价本品与普通片差异－－缓释、常释评价百分比问题试验目标对试验设计指导7/12/202414临床药代动力学研究要点和实例分析第14页临床药代动力学研究关键点研究内容－做什么吸收分布代谢排泄健康人群药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究不一样个体、种族药代动力学研究药代动力学与药效动力学相关性研究7/12/202415临床药代动力学研究要点和实例分析第15页临床药代动力学研究关键点单次给药药代动力学研究屡次给药药代动力学研究食物对口服药品制剂药代动力学影响代谢产物药代动力学研究药品－药品相互作用药代动力学研究研究内容－做什么以创新药为例7/12/202416临床药代动力学研究要点和实例分析第16页临床药代动力学研究关键点研究内容－做什么特殊情况考虑注册分类三：

单次给药药代动力学研究屡次给药药代动力学研究有没有种族差异临床用药次数药代动力学特征详细问题详细分析治疗窗治疗剂量半衰期长短在体内蓄积情况7/12/202417临床药代动力学研究要点和实例分析第17页临床药代动力学研究关键点研究内容－做什么特殊情况考虑注册分类四：改盐前后药代动力学比较生物等效性研究：等效不等效：7/12/202418临床药代动力学研究要点和实例分析第18页临床药代动力学研究关键点研究内容－做什么特殊情况考虑注册分类五：缓控释制剂单次给药药代动力学研究屡次给药药代动力学研究7/12/202419临床药代动力学研究要点和实例分析第19页临床药代动力学研究关键点研究内容－做什么特殊情况考虑进口药：

按注册分类1按注册分类37/12/202420临床药代动力学研究要点和实例分析第20页临床药代动力学研究关键点－怎么做分析方法建立与确证惯用分析方法：色谱法免疫学方法微生物学方法方法确证：特异性标准曲线和定量范围定量下限精密度和准确度提取回收率7/12/202421临床药代动力学研究要点和实例分析第21页临床药代动力学研究关键点分析方法建立与确证方法学质控标准曲线质控样品SOP、GCP对方法学研究给予应有重视常见问题：方法学确证方法学质控7/12/202422临床药代动力学研究要点和实例分析第22页实例分析克拉霉素药代动力学研究：

血药浓度测定方法：微生物法检定菌：藤黄微球菌问题：克拉霉素体内代谢产物14-OH克拉霉素一样含有抗菌活性－－特异性问题后果：直接：原型药与代谢物无法区分深层次：对产品影响7/12/202423临床药代动力学研究要点和实例分析第23页受试者选择健康情况健康受试者患者特殊人群性别年纪、体重临床药代动力学研究关键点试验设计－17/12/202424临床药代动力学研究要点和实例分析第24页临床药代动力学研究关键点试验设计－2样本量：8－12

是否足够？受试者管理饮、食、生物样本采集7/12/202425临床药代动力学研究要点和实例分析第25页临床药代动力学研究关键点试验设计－3受试药品药品剂型药品质量药品保管7/12/202426临床药代动力学研究要点和实例分析第26页临床药代动力学研究关键点试验设计－4药品剂量确定依据低、中、高剂量组设置7/12/202427临床药代动力学研究要点和实例分析第27页采样点确实定血样给药前吸收相分布相消除相采血连续时间临床药代动力学研究关键点试验设计－5尿样给药前开始排泄排泄高峰排泄基本结束7/12/202428临床药代动力学研究要点和实例分析第28页药代动力学参数预计KaTmaxCmaxAUCVd临床药代动力学研究关键点试验设计－6KelT1/2MRTCl7/12/202429临床药代动力学研究要点和实例分析第29页屡次给药药代动力学研究采样点参数预计：Tmax、Cmax、T1/2、Cl、Cav、AUCss、DF临床药代动力学研究关键点试验设计－77/12/202430临床药代动力学研究要点和实例分析第30页食物对口服药品制剂药代动力学影响进食时间服药时间与空腹用药比较临床药代动力学研究关键点试验设计－87/12/202431临床药代动力学研究要点和实例分析第31页药品代谢产物药代动力学研究药品－药品相互作用药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究肝功效受损肾功效受损老年人儿童临床药代动力学研究关键点试验设计－97/12/202432临床药代动力学研究要点和实例分析第32页种族差异问题个体差异问题临床药代动力学与药效动力学相关性临床药代动力学研究关键点试验设计－107/12/202433临床药代动力学研究要点和实例分析第33页按研究内容结果分析参数、模型、特点与试验目标对应种族、特定人群、食物临床药代动力学研究关键点结果分析7/12/202434临床药代动力学研究要点和实例分析第34页实例分析某抗生素缓释制剂药代动力学研究立题依据：1.时间依赖性抗生素2.国外缓释制剂已上市试验目标：评价缓释特征参比制剂：普通片剂试验内容：单次给药药代动力学研究屡次给药药代动力学研究7/12/202435临床药代动力学研究要点和实例分析第35页分析立题：经过控制释放方法来控制血药浓度评价：经过测定血药浓度方法来评价是否控制释放最终目标：疗效、安全性、方便用药－－临床试验释放血药浓度疗效安全性控