医院念珠菌感染现状与对策专家讲座

湘雅三医院院感控制中心徐放明教授1医院念珠菌感染现实状况与对策医院念珠菌感染现状与对策第1页2念珠菌在真菌感染中地位氟康唑在治疗中地位大剂量氟康唑应用依据内容提要医院念珠菌感染现状与对策第2页3医院念珠菌感染现状与对策第3页4医院念珠菌感染现状与对策第4页5真菌易传输性空气中含量：1–100spores/m3孢子大小：直径(2–3μmdiameter)

易于进入肺泡自然界广泛存在医院念珠菌感染现状与对策第5页人体自然防护：粘膜完整和细胞活化AlveolarmacrophagesTNF-α、MIP-1αT-cellmediatedacquiredimmunity

抗原介导：T-helper(Th)-1：interferon-γ、interleukin(IL)-12Th-2：IL-4andIL-106医院念珠菌感染现状与对策第6页取得性免疫缺失情况骨髓干细胞移植实体器官移植高血糖皮质激素治疗7医院念珠菌感染现状与对策第7页Corticosteroids作用于neutrophils,monocytes,lymphocytes直接刺激曲霉菌生长？接收静脉注射corticosteroidsCOPD患者

Invasivepulmonaryaspergillosis(IPA)百分比增加

8医院念珠菌感染现状与对策第8页9RiskfactorCOPDincombinationwithprolongedcorticosteroiduseHigh-dosesystemiccorticosteroids>3weeks(e.g.prednisoneequivalent>20mg/day)ChronicrenalfailurewithRRTLivercirrhosis/acutehepaticfailureNear-drowningDiabetesmellitus医院念珠菌感染现状与对策第9页院内真菌感染发病率呈逐年上升趋势10MartinGSetal.NEnglJMed;348:1546-54.一项对10,319,418例脓毒血症患者进行连续22年回顾性研究结果15000019791981198319851987198919911993199519971999500010000150002500075000225000革兰阴性菌革兰阳性菌0(年)真菌

脓毒血症患者数(例)医院念珠菌感染现状与对策第10页各部位真菌感染常见致病菌感染部位常见致病菌肺部念珠菌、曲霉、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌中枢神经系统隐球菌、球孢子菌、念珠菌、曲霉皮肤着色真菌、孢子丝菌、足菌肿消化系统念珠菌泌尿生殖系统念珠菌、曲霉心血管系统念珠菌、曲霉骨骼和关节足菌肿、组织胞浆菌、孢子丝菌眼、耳、鼻念珠菌属、曲霉、毛霉、镰刀菌11汪复等。实用抗感染治疗学。:655。医院念珠菌感染现状与对策第11页肺部是念珠菌感染好发部位12n=130n=13n=10n=3n=86n=20n=9n=9老年(≥60岁)患者(n=156)中青年患者(n=124)一项对280例深部念珠菌感染患者研究，结果显示：肺部是念珠菌感染好发部位刘永碧等。中华医院感染学杂志。1998;8(1):31-32。一项对1980年1月至1997年6月间280例深部念珠菌感染患者进行研究，其中156例为老年患者(年纪大于60岁)，124例为中青年患者。目标在于分析深部念珠菌感染好发部位。医院念珠菌感染现状与对策第12页13念珠菌属(Candidaspecies)是最常见和主要机会真菌广泛存在于外环境和人体内，是人体内最常见正常菌群之一，定植于人体与外界相通各器官：口咽、鼻咽部、胃肠道、前尿道、阴道等是机会真菌或条件致病真菌中最常见者内源性感染是主要路径，也存在人与人之间传输感染可自非致命性皮肤粘膜感染，至侵及任一脏器侵袭性病变念珠菌BSI占医院取得BSI中第4位(9%)，总crudemortality39.2%,其中ICU47.1%(CID,39:309-17)医院念珠菌感染现状与对策第13页14侵袭性念珠菌病和曲霉病发病率(USA)资料源于NHDS,1996–每100.000人群发病率14侵袭性念珠菌病侵袭性曲霉病1996-9922–242,1–3,4234,1223,0232,6292,2医院念珠菌感染现状与对策第14页15念珠菌属真菌是侵袭性真菌病(IFD)主要病原真菌念珠菌属70%-90%，曲霉属10%-20%；

(MartinGS,etal.NEnglJMed,348:1546)在实体器官和干细胞移植受者IFD中念珠菌亦占首位；

念珠菌42%

曲霉29%其它霉14%

隐球菌4%地方性真菌3%肺孢菌2%

(PappasPG,etal:Programandabstractsof42ndIDSA.:174)医院念珠菌感染现状与对策第15页16念珠菌在真菌感染中分离率高达89%年中国CHIF-NET研究传代存活829株菌株菌种总体分布情况念珠菌属隐球菌属毛孢子菌属其它真菌89%9%1%1%念珠菌占真菌感染全部病原体89%医院念珠菌感染现状与对策第16页17白色念珠菌163815.07%

热带念珠菌2922.65%

其它念珠菌4874.43%

累计241722.15%年我院情况医院念珠菌感染现状与对策第17页18百分比(%)病死率(%)凝固酶阴性葡萄球菌31.320.7金黄色葡萄球菌20.225.4肠球菌属9.433.9念珠菌属9.039.2大肠埃希菌5.622.4克雷伯菌属4.827.6假单胞菌属4.338.7肠杆菌属3.926.7沙雷菌属1.727.4鲍曼不动杆菌1.334.0WisplinghoffH,etal.ClinInfectDis.;39:309-317.N=23,655Top10EtiologiesofNosocomialBloodIsolates(SCOPE)念珠菌血症:罹患率及病死率1995-医院念珠菌感染现状与对策第18页19白念珠菌(n=1090)光滑念珠菌(n=269)近平滑念珠菌(n=263)热带念珠菌(n=140)死亡率(%)*ECMM:TheEuropeanConfederationofMedicalMycology3.TortoranoMAetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.;23:317-22.ECMM*对各种念珠菌血流感染患者死亡率监测结果欧洲7国自1997年9月至1999年12月进行一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症流行现实状况，同时评定监测30天时患者粗计死亡率情况。各种念珠菌感染均含有很高死亡率医院念珠菌感染现状与对策第19页20念珠菌病遍布各组织器官(一)皮肤粘膜念珠菌病皮肤念珠菌病粘膜念珠菌病(口腔、食道、胃肠道、阴道)(二)深部组织念珠菌病念珠菌血症、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎、其它心血管念珠菌病中枢神经系统：脑膜炎、脑脓肿骨髓炎、关节炎、肋软骨炎、肌炎医院念珠菌感染现状与对策第20页21念珠菌病遍布各组织器官(二)深部组织念珠菌病腹膜、肝、脾、胆囊念珠菌感染尿路感染：尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎、肾周脓肿呼吸道感染：肺炎、肺脓肿、支气管炎、喉炎、会厌炎眼内炎播散性念珠菌病医院念珠菌感染现状与对策第21页22历年来监测酵母菌变迁

(%)

(ARTEMIS中国～)(199)

(764)(1032)(3132)(2882)

(3476)(3805)(3085)(1940)白念珠菌46.760.154.262.159.457.757.960.659.8光滑念珠菌16.615.716.815.216.116.015.515.614.6热带念珠菌22.112.813.413.214.415.316.113.214.5近平滑念珠菌6.50.82.80.91.51.41.21.91.9克柔念珠菌1.52.01.91.61.81.21.51.82.7新型念珠菌3.00.50.40.50.80.70.70.81.2其它6.68.610.97.06.88.47.86.96.5中国5所医院9年共监测20305株酵母菌历年来白念珠菌约占酵母菌46.7%～60.1%，光滑念珠菌为14.6%～16.8%，热带念珠菌为12.8%～22.1%年后白念珠菌百分比略有降低，其它非白念珠菌百分比略有上升医院念珠菌感染现状与对策第22页2320306株酵母菌分布（％）

(ARTEMIS中国～)百分比（％）239207株酵母菌分布（％）

(ARTEMISGlobal～)百分比（％）与全球ARTEMIS酵母菌监测结果比较(%)

二者均以白念珠菌百分比占首位，其次是光滑念珠菌和热带念珠菌医院念珠菌感染现状与对策第23页24白念珠菌仍是国内真菌感染主要病原

1986,1996,年度各种念珠菌分析

吴绍熙等.中国感染与化疗杂志;9(6):462-8医院念珠菌感染现状与对策第24页氟康唑敏感性25医院念珠菌感染现状与对策第25页26酵母菌对氟康唑和伏立康唑敏感率（％）

(20306株中国-)百分比（％）12236株10802株3019株2654株330株272株154株130株3202株2887株355株297株1.白念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌对两药敏感率差异不显著2.光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌对伏立康唑敏感*氟康唑-；伏立康唑-医院念珠菌感染现状与对策第26页27历年来主要念珠菌对氟康唑耐药率变迁(%)

(ARTEMISGlobal和中国-年)念珠菌地区1997---*株数%株数%株数%白念珠菌Global39,1520.971,0271.457,5981.4中国2403.330491.489741.2光滑念珠菌Global5,63419.212,96315.910,34215.4中国25880011.5237716.1热带念珠菌Global2,9963.68,4964.57,0503.6中国811.26934.022454.4近平滑念珠菌Global2,6332.57,7833.55,0053.6中国210779.12323.9克柔念珠菌Global1,20765.82,84077.52,23979.2中国50906026081.51.白念珠菌耐药率平稳，几无改变

，2.克柔念珠菌对氟康唑耐药率高，近年仍有上升趋势3.中国资料显示光滑念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌耐药率近年有上升趋势*中国：-医院念珠菌感染现状与对策第27页白色念珠菌对氟康唑保持较低耐药率28年0.9%(n=39152)1.0%(n=14268)1.5%(n=15147)1.4%(n=20576)1.6%(n=20988)耐药率(%)全球ARTEMISDisk1997-2005年研究结果显示：白色念珠菌对氟康唑耐药率均保持在1.6%以下1.6%(n=18723)1997-PallerMAetal.JClinMicrob.

;45(6):1735-1745.1997至年，全球134个研究机构对205329株酵母菌菌株进行监测；同时应用CLSI扩散法进行药品敏感性试验。医院念珠菌感染现状与对策第28页29念珠菌属各菌种氟康唑耐药率全球与中国地域比较（-vs

）耐药率%医院念珠菌感染现状与对策第29页30念珠菌病诊疗侵袭性念珠菌病诊疗可参考：欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC/MSG)“侵袭性真菌病修定定义”CID,46:1813-21此为年EORTC/MSG共识修定修定定义保留了原诊疗分级，但内容有修改确诊(proven)：穿刺或活检标本组织或细胞病理学或直接显微镜检见菌丝、酵母并有组织损伤相关证据，或用无菌方法取自无菌部位标本培养真菌阳性拟诊(probable)：符合宿主原因、临床标准和微生物学标准中各1项疑似(possible)：符合宿主原因、临床标准中各1项，不符合微生物学标准医院念珠菌感染现状与对策第30页31确诊侵袭性真菌病诊疗标准医院念珠菌感染现状与对策第31页32++InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroup拟诊ProbableinvasivefungalinfetionsHostfactorClinicalfeaturesMycology医院念珠菌感染现状与对策第32页33HostfactorClinicalfeatures+InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroup疑似Possibleinvasivefungaldisease医院念珠菌感染现状与对策第33页34呼吸道念珠菌病诊疗念珠菌肺炎、肺脓肿罕见，支气管感染、喉炎、会厌炎亦罕见念珠菌肺炎临床、影像学缺乏特异性表现支气管内感染-局灶性支气管肺炎血源性播散-细小结节状、弥漫性浸润，早期难以与心衰、肺胞菌病判别口咽、鼻咽、支气管树内念珠菌定植，接收机械通气患者中尤为常见不论何种方式获取支气管分泌物标本中念珠菌(+)均不作为诊疗依据确认需依据病理检验讨论：临床可行念珠菌肺炎诊疗依据医院念珠菌感染现状与对策第34页35肺念珠菌病诊疗宿主原因1项；有感染性肺炎临床表现，影像学检验有新出现局灶性或弥漫性支气管肺炎(口咽部或支气管树下行感染)，或细小结节状或弥漫性浸润影(血行播散)；可排除细菌等其它病原微生物所致肺炎；合格痰或支气管分泌物标本两次显微镜检酵母假菌丝或菌丝阳性，以及真菌培养有念珠菌生长，且两次培养为同一菌种；血清G试验连续二次阳性。医院念珠菌感染现状与对策第35页36念珠菌病治疗药品两性霉素B侵袭性念珠菌病首选药AmB-D每日0.5-0.7mg/kg，光滑，克柔每日1mg/kg，肾毒性，输液相关毒性影响其应用AmB含脂复合制剂每日3-5mg/kg

肾毒性小输液相关毒性反应仍存在三唑类对念珠菌抗菌活性良好，各品种相仿，对光滑、克柔念珠菌活性较低抑制细胞色素P450酶，药品相互作用常见医院念珠菌感染现状与对策第36页37念珠菌病治疗药品三唑类氟康唑治疗念珠菌BSI疗效与AmB相当，侵袭性念珠菌病首选药，包含CNS感染和眼内炎，是口咽部、食道、阴道念珠菌病标准治疗药品．对该药敏感菌感染，口服制剂可作为ＡmB或棘白菌素类药品序贯治疗伊曲康唑用于粘膜念珠菌病（口咽、食道），用于侵袭性念珠菌病研究数据极少。可用于粒缺患者怀疑真菌感染经验治疗。胶囊及口服液吸收差异伏立康唑对粘膜和侵袭性念珠菌病都有效，临床用于克柔念珠菌或氟康唑耐药，该药敏感光滑念珠菌感染，轻中度肝损害者需减量泊沙康唑口服混悬液，用于口咽部念珠菌感染，可用于侵袭性念珠菌病预防，不作为念珠菌病首选治疗医院念珠菌感染现状与对策第37页38念珠菌病治疗药品棘白菌素类卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净对包含光滑、克柔念珠菌在内念珠菌属抗菌活性较高，对近平滑念珠菌较低三种药品均可用于治疗食道念珠菌病和侵袭性念珠菌病，近期使用过三唑类中重度感染者宜选这类药品．卡泊芬净重度肝功损害时需减量氟胞嘧啶对克柔念珠菌外大多念珠菌有良好抗菌作用，普通不单用，常与AmB联合治疗侵袭性念珠菌病(心内膜炎、脑膜炎)，尚可治疗念珠菌尿路感染医院念珠菌感染现状与对策第38页39Poikonenetal.BMCInfectiousDiseases,10:312Figure2Useoffluconazoleindailydefineddoses(DDD)byregion(tertiary-carecentercatchmentarea)inFinland,-医院念珠菌感染现状与对策第39页40高剂量大扶康治疗白念珠菌感染患者疗效一项使用大扶康对60例患者采取不一样剂量对照研究结果10百分比(%)(n=30)(n=30)10.WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620％医院念珠菌感染现状与对策第40页41大扶康不一样剂量治疗粘膜/侵袭性念珠菌感染临床治愈率对比88.PfallerM.A.ClinMicrobiologyReviews,:435-447预期成功率(%)MIC=8μg/mLMIC=16μg/mLMIC=32μg/mL200mg组400mg组800mg组依据三项侵入性念珠菌病研究及一项粘膜感染研究汇总结果所作出预测增加大扶康剂量治疗S-DD念珠菌感染可提升临床有效率当MIC升高至16-32μg/ml时,可经过增加大扶康用药剂量取得满意临床疗效医院念珠菌感染现状与对策第41页42不一样给药剂量与MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病

总体临床治愈率研究结果显示8有效率(%)8.PfallerM.A.ClinMicrobiologyReviews,:435-44736/6552/7753/62135/142123/125剂量/MIC三项侵入性念珠菌病研究及一项粘膜感染研究汇总结果给药剂量与MIC比值越大，临床有效率越高医院念珠菌感染现状与对策第42页43预防性抗真菌治疗实体器官移植受者推荐氟康唑或LAmB治疗最少7-14天作为肝脏(A-I)、胰腺(B-II)及小肠(B-II)移植术后念珠菌病高危患者预防性抗真菌治疗ICU住院患者推荐氟康唑用于侵袭性念珠菌病发病率较高成人病房内高危患者(B-I)化疗后中性粒细胞降低患者推荐在诱导化疗期间使用氟康唑(A-I)、泊沙康唑(A-I)或卡泊芬净(B-II)口服伊曲康唑也有效，但与其它抗真菌药品相比无显著优势且耐受性不佳中性粒细胞降低干细胞移植受者推荐在中性粒细胞降低危险时期使用氟康唑、泊沙康唑或米卡芬净(A-I)预防性抗真菌治疗医院念珠菌感染现状与对策第43页44经验治疗临床研究已证实，对粒缺发烧患者经广谱抗菌药治疗无效者采取AmB可降低真菌感染发生率和病死率在经验性治疗中药品选择不但要考虑药品确实切疗效，更应考虑药品安全性经验治疗可选取两性霉素B、两性霉素B脂质体（AmBisome）、大扶康、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净治疗策略-2医院念珠菌感染现状与对策第44页45非粒缺患者念珠菌血症经验性治疗对于存在侵袭性念珠菌病危险原因、且出现不明原因发烧重症患者，应考虑采取经验性抗真菌治疗治疗基于侵袭性念珠菌病危险原因临床评定、血清学标志物和/或非无菌部位培养结果研究证据汇总：侵袭性念珠菌病早期诊疗仍是一个难题；G试验、PCR等为早期诊疗提供了新视角，但仍需大量不停改进研究显示：早期使用氟康唑可有效降低念珠菌病发生率氟康唑抢先治疗使外科ICU中部分念珠菌定植患者念珠菌病发生率下降对胃肠道手术患者早期给予氟康唑治疗可在一定程度上改进发烧症状、降低念珠菌血症发病率、ICU入住时间及死亡率首选备选备注氟康唑首日800mg(12mg/kg)，今后每日400mg(6mg/kg)或棘白菌素类药品(B-III)LFAmB每日3-5mg/kg或AmB-d每日0.5-1mg/kg或(B-III)中重度感染以及近期使用过唑类药品患者，首选棘白菌素类药品。疗程还未确定，一旦培养和/或血清学检验结果转阴应停顿治疗医院念珠菌感染现状与对策第45页46氟康唑首剂负荷剂量AUC更高，抗菌活性更强真菌症フォーラム学術集会プログラム抄録集：27，(L0303006)负荷剂量及常规给药方式氟康唑比较医院念珠菌感染现状与对策第46页47足量氟康唑安全性显著优于伊曲康唑AxelGlasmacher,etal.JAntimicrobChemother.;57:317-25.1996-1999年德国494例预防性抗真菌治疗患者不良反应发生率比较氟康唑400mg/日(n=246)伊曲康唑5mg/kg/日静注(n=248)肝酶升高呼吸功效不全心衰胃肠出血2.44.02.42.81.61.60.01.6012345发生率(%)医院念珠菌感染现状与对策第47页48氟康唑足量使用还可显著降低患者治疗费用住院治疗总费用(×$1,000)足量治疗*不足量治疗自年1月至年1月，由美国4所医学中心参加回顾性队列研究，分析192例非粒缺念珠菌血症患者开始氟康唑治疗时间与治疗费用关系*：足量治疗是指对于肾功效不全患者，经验性给与氟康唑>400mg。患者给与氟康唑剂量分别为：200mg/kg，400mg/kg

，800mg/kg一项4所医学中心对192例非粒缺念珠菌血症患者进行回顾性队列研究结果降低24%GareyKWetal.IntJAntimicrobAgents.;29(5):557-62.P=0.008835.546.9010203040506070医院念珠菌感染现状与对策第48页49早期治疗侵袭性念珠菌感染可降低死亡率11.1％<12小时12-24小时24-48小时>48小时一项对念珠菌血流感染患者进行回顾性研究结果院内死亡率(％)*自首次阳性血培养血标本采集后开始计时一项自年至年对157例念珠菌血流感染患者进行回顾性、队列研究，比较分析开始抗真菌治疗时间与患者死亡率关系。4.MorrellMetal.AntimicrobAgentsChemother.;49:3640-3645.12*小时后平均死亡率为33.1%P=0.169医院念珠菌感染现状与对策第49页50非粒缺患者念珠菌血症治疗首选备选备注氟康唑首日800mg(12mg/kg)，今后每日400mg(6mg/kg)或棘白菌素类药品(A-I)LFAmB每日3-5mg/kg或AmB每日0.5-1mg/kg或伏立康唑首日400mg(6mg/kg)bid，今后200mg(3mg/kg)bid(A-I)中重度感染以及近期使用过唑类药品患者，给予棘白菌素类药品(A-III)。在患者首次血培养转阴、念珠菌血症关头和体征消失后继续治疗14天分离株可能对氟康唑敏感(如白念珠菌)且临床病情稳定患者，提议将棘白菌素类药品换为氟康唑(A-II)光滑念珠菌首选棘白菌素类药品(B-II)氟康唑或伏立康唑初始治疗改进且血培养转阴患者继续使用三唑类完成治疗(B-III)分离菌株可能对氟康唑敏感(如白念珠菌)且临床病情稳定者提议将LFAmB或AmB-d换为氟康唑(A-I)采取氟康唑治疗近平滑念珠菌感染(B-III)无显著转移性并发症念珠菌血症，在血培养转阴、相关症状缓解后继续治疗2周(A-III)强烈提议拨除非中性粒细胞降低念珠菌血症患者静脉内导管(A-II)医院念珠菌感染现状与对策第50页51足疗程与不足疗程*治疗念珠菌血症死亡率比较12粗计死亡率(%)足疗程不足疗程康涅狄格地域12.JulietteMetal.InfectControlHospEpidemiol;26:540-54737/10838/7056/17944/78巴尔摩地域*足疗程：首次念珠菌血培养阳性后最少继续抗真菌治疗7天以上；全部P<0.05足疗程治疗念珠菌血症可降低病死率医院念珠菌感染现状与对策第51页52大扶康对白色念珠菌保持强大抗真菌活性敏感率(%)3.PfallerM.A.etal.JClinMic