阿尔茨海默病的发病机制研究进展

关于阿尔茨海默病的发病机制研究进展Alzheimer’sdisease,AD：一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。一、概述临床表现:进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向、判断能力、情感障碍和行为失常甚至发生意识模糊等。AloisAlzheimer第2页,共27页，星期六，2024年，5月

我国老年痴呆症患者数量已达600多万，并正以每20年翻一番的速度递增。全球每7秒钟就有一个人被确诊为AD。

全世界65岁以上人口中有5000多万人患有不同种类的痴呆症。据预测，到2020年痴呆症病人的总数将翻番，2050年患AD病人过亿。

在美国，直接或间接用于护理阿尔茨海默氏病患者的费用已达到1000亿美元。根据阿尔茨海默氏病协会统计，平均每个AD患者一生的开支约为174,000美元。第3页,共27页，星期六，2024年，5月老年痴呆正逐渐年轻化，提前十年！

用脑过度导致记忆认知障碍压力太大慢性病提前第4页,共27页，星期六，2024年，5月1.肉眼观:脑萎缩明显，脑回窄、脑沟宽，以额叶、顶叶及颞叶最显著，切面见代偿性脑室扩张

(二)Alzheimer病的病理变化第5页,共27页，星期六，2024年，5月最多见于内嗅区皮质、海马CA-1区，其次为额叶和顶叶皮质。银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染色呈阳性反应，提示其中含淀粉样蛋白。中心周围有空晕环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质2.镜下观(1)老年斑第6页,共27页，星期六，2024年，5月神经原纤维增粗扭曲形成缠结，在HE染色中往往较模糊，呈淡蓝色，而银染色最为清楚。多见于较大的神经元，尤以海马、杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多见。是神经元趋向死亡的标志(2)神经原纤维缠结（NFTs）第7页,共27页，星期六，2024年，5月第8页,共27页，星期六，2024年，5月(3)Alzheimer病的病理诊断由于Alzheimer病的病理变化均非特异性，故必须根据老年斑和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和临床表现才能作出判断。参考美国诊断标准，并除外其它引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，方可作出诊断患者年龄老年斑数（×200/mm2）神经原纤维缠结（×200/mm2）＜50岁＞2～5＞2～5≤60＞8＞2～5≤75＞10＞2～5＞75＞15有或无美国诊断Alzheimer病的标准第9页,共27页，星期六，2024年，5月三、Alzheimer病的发病机制第10页,共27页，星期六，2024年，5月阿尔茨海默病发病机制假说Aβ毒性学说（老年斑）Tau蛋白代谢异常（NFTs）神经炎症学说代谢综合征学说心脑级联学说胆碱能缺乏（安理申）兴奋性氨基酸毒性（美金刚）钙超载学说自由基损伤学说······第11页,共27页，星期六，2024年，5月AD的风险基因（GWAS)GuerreiroR(2013).Cell155:968–968第12页,共27页，星期六，2024年，5月淀粉样蛋白假说多第13页,共27页，星期六，2024年，5月第14页,共27页，星期六，2024年，5月与AD相关基因APP，PS-1，PS-2基因突变

AΒ产生和堆积增多

AΒ42寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块（PLAQUE）

AΒ寡聚体对突触有轻微的效应激活小胶质细胞和星形胶质细胞渐进性突触和神经轴索损伤神经元离子平衡发生改变：氧化损伤激酶/磷酸酯酶活性改变（→缠结TANGLE）广泛的神经元/神经轴索功能障碍，并具有介质缺损的细胞死亡老年性痴呆Aβ级联假说第15页,共27页，星期六，2024年，5月免疫反应--神经炎症机制第16页,共27页，星期六，2024年，5月小胶质细胞（脑内免疫细胞）第17页,共27页，星期六，2024年，5月第18页,共27页，星期六，2024年，5月第19页,共27页，星期六，2024年，5月天然免疫系统驱动第20页,共27页，星期六，2024年，5月脑内也有淋巴管！！图a、b：成年小鼠上矢状窦（sinus）和硬脑膜血管（bloodvesseld）的低倍图像，CSF区域为脑脊液。红色荧光标记一条显示窦旁的淋巴管。图c、d为该区域的冠状面，可见该充斥着脑脊液的管道。Nature

523,

337–341

(16July2015)第21页,共27页，星期六，2024年，5月天然免疫下降的危险因素VOLUME16NUMBER3MARCH2015NATUREIMMUNOLOGY第22页,共27页，星期六，2024年，5月心--脑级联假说AgeingResearchReviews18(2014)41–52第23页,共27页，星期六，2024年，5月JournalofInternalMedicine,2015,277;406–425第24页,共27页，星期六，2024年，5月3型糖尿病——散发ADMolecularBasisofDisease,2014(9),1693–1706Europeaneuropsychopharmacology(2014)24,1954–1960第25页,共27