胰岛素发展史及分类课件

胰岛素发展及分类胰岛素发展史及分类中国糖尿病患病率逐年增加2008;24(2).NEnglJMed2010;362:1090-101糖尿病患病率（%）胰岛素发展史及分类糖尿病肾病增殖型糖尿病视网膜病变动脉粥样硬化糖尿病足动脉横断面

InternationalDiabetesFederation(IDF),DiabetesAtlas,3rdedition;HurstandLee.AnnInternMed2003;139:824–834;LEAStudyGroup.DiabetMed1995;12,pp.14–18;SheetzandKing.JAMA2002;288:2579–2588.2型糖尿病及其并发症严重影响全球健康胰岛素发展史及分类我国糖尿病经济负担日益严重胡善联等。中国卫生经济，2008年8月，第27卷，第8期0.07%0.10%0.15%占GDP比重亿元国家卫生服务调查：糖尿病直接医疗成本激增WHO估计10年内（2006-2015），仅因心脏病、中风和糖尿病，中国就将损失预计的国民收入5580亿美元！胰岛素发展史及分类胰岛素仍是最有效的降糖药物单药治疗HbA1c平均下降的能力HbA1c(%)Nathanetal.,DiabetesCare2009;32:193-203.胰岛素发展史及分类胰岛与内分泌细胞胰腺80克内分泌0.8克100－200万个胰岛内分泌细胞

分类所占百分比分泌激素A（α）20－30％胰高糖素B（β）40－60％胰岛素、C肽、胰岛素原D（δ）5－15％生长抑素、胃泌素D10－5％胰血管肠肽F（PP）5－10％胰多肽Ec0－5％5－羟色胺《Joslin糖尿病学》,2007；45胰岛素发展史及分类胰岛素原、胰岛素、C肽胰岛素原＝胰岛素＋C肽86氨基酸9000分子量胰岛素＝A链＋B链3个SS51氨基酸5800分子量

唯一降血糖激素C肽31氨基酸3020分子量只表示B细胞分泌功能21A链C肽B链1二肽连接二肽连接131301赖氨酸精氨酸《Joslin糖尿病学》,2007；69－70胰岛素发展史及分类胰岛素的生物活性

胰岛素是一种促进合成代谢的激素

促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成

抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生《糖尿病学》许曼音,2004；54－57胰岛素发展史及分类时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌

(pmol/min)PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人胰岛素分泌模式为什么胰岛素种类这么多？_生理需要餐时胰岛素分泌基础胰岛素分泌胰岛素发展史及分类正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)时间餐后血糖餐时胰岛素分泌胰岛素发展史及分类胰岛素的种类胰岛素发展史及分类胰岛素的分类按物种分类动物胰岛素生物合成的人胰岛素生物合成的胰岛素类似物按作用时间分类速效（诺和锐、赖脯胰岛素）短效（R）中效（NPH）长效（Glargine、诺和平）预混胰岛素或胰岛素类似物胰岛素发展史及分类胰岛素类似物人胰岛素装置口服药瑞格列奈胰岛素注射笔3精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R精蛋白生物合成人胰岛素注射液50R精蛋白生物合成人胰岛素注射液N生物合成人胰岛素注射液R门冬胰岛素注射液门冬胰岛素30注射液地特胰岛素注射液胰岛素注射笔4全线产品贴心关怀门冬胰岛素50注射液胰岛素发展史及分类5，JacobHyllested-Winge,etal.ClinDrugInvestig2010;30(10):643-674.胰岛素注射笔家族胰岛素发展史及分类诺和笔诺和笔®

使用方便—满足患者简便性需诺和笔®

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使用方便—满足患者简便性需求诺和笔®适用于诺和诺德全线的胰岛素产品，方便调整治疗方案诺使用方便—满足患者简便性需求胰岛素发展史及分类人胰岛素系列--更多选择，更多信任！16短效黄色生物合成人胰岛素注射液R中效绿色精蛋白生物合成人胰岛素注射液N预混红棕色精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R预混灰色精蛋白生物合成人胰岛素注射液50R胰岛素发展史及分类

特充注射系统（FlexPen）生物合成人胰岛素注射液R精蛋白生物合成人胰岛素注射液N精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R门冬胰岛素30注射液门冬胰岛素注射液胰岛素发展史及分类门冬胰岛素注射液

-速效胰岛素(超短效胰岛素)笔芯帽及色标带:橙黄色药剂颜色:无色透明的澄清溶液胰岛素发展史及分类门冬胰岛素30注射液

笔芯帽及色标带:蓝色药剂颜色:云雾状的白色混悬液胰岛素发展史及分类门冬胰岛素50注射液笔芯帽及色标带:粉红色药剂颜色:云雾状的白色混悬液胰岛素发展史及分类全球胰岛素的发展史：

人胰岛素到类似物，预混单一比例到多比例的过程猪/牛物胰岛素1922速效胰岛素类似物-诺和锐®基础胰岛素类似物-诺和平®预混胰岛素类似物-诺和锐®301990s2000s基因合成人胰岛素1977第一代动物胰岛素第二代人胰岛素第三代胰岛素类似物时间高比例预混胰岛素类似物门冬胰岛素50，2012年来到中国胰岛素发展史及分类胰岛素的发现Toronto大学的研究FGBanting,外科医生CHBest,medicalcollegestudent30July1921胰岛素发展史及分类用胰岛素治疗的第一人LeonardThompson

(1908-1935)14岁的男孩在Toronto医院濒临死亡1922年1月11日轻度低血糖反应注射部位的脓肿1922年1月23日无尿糖和尿酮体胰岛素发展史及分类动物胰岛素的局限性

免疫反应

胰岛素耐药

反复出现的高血糖、低血糖

注射部位脂肪萎缩

水肿（水钠潴留）胰岛素发展史及分类起始剂量未应用过胰岛素治疗：全天胰岛素总量0.5单位/kg正在应用其他胰岛素治疗方案：全天胰岛素总量不变剂量调整早、午、晚餐前：均为全天总量的20%基础胰岛素：全天总量的40%3餐前30分钟注射，3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整1-4单位生物合成人胰岛素注射液R补充餐时胰岛素，有效降低餐后血糖潘长玉主译：Joslin糖尿病学北京：人民卫生处版社，2005.5.P6842010中国2型糖尿病防治指南胰岛素发展史及分类

短效人胰岛素——作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L)10234时间（小时）

常规短效人胰岛素制剂的不足生理性餐时胰岛素分泌皮下注射人胰岛素曲线吸收缓慢不能模拟餐后高峰回落慢增加低血糖风险胰岛素发展史及分类起始剂量睡前0.2单位/公斤体重/天开始剂量调整根据空腹血糖水平调整胰岛素剂量,每3－5天调整一次，根据血糖的水平每次调整1－4个单位，直至空腹血糖达标3个月后空腹血糖理想,但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案精蛋白生物合成人胰岛素注射液N补充基础胰岛素，稳定控制空腹血糖2010中国2型糖尿病防治指南胰岛素发展史及分类目前中效人胰岛素制剂的不足~作用时间短~

以结晶态存在，注射前需要混匀~皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定，变异性大~有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳定，药代动力学曲线平缓无峰——长效胰岛素类似物胰岛素发展史及分类起始剂量：每日一次：0.2单位/公斤体重/天，晚餐前注射。每日二次：0.4-0.6单位/公斤体重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前剂量调整每日一次：根据空腹血糖调整胰岛素用量，直至空腹血糖达标每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量调整频率：根据血糖水平，每3到5天调整一次，每次调整1到4个单位精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R补充基础和餐时胰岛素，兼顾空腹和餐后血糖2010中国2型糖尿病防治指南*诺和灵®30R（含30％短效中性可溶性人胰岛素及70％中效低精蛋白锌的预混人胰岛素）胰岛素发展史及分类起始剂量：每日一次：0.2单位/公斤体重/天，晚餐前注射。每日二次：0.4-0.6单位/公斤体重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前剂量调整每日一次：根据空腹血糖调整胰岛素用量，直至空腹血糖达标每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量调整频率：根据血糖水平，每3到5天调整一次，每次调整1到4个单位精蛋白生物合成人胰岛素注射液50R补充基础和餐时胰岛素，兼顾空腹和餐后血糖2010中国2型糖尿病防治指南*诺和灵®50R（含50％短效中性可溶性人胰岛素及50％中效低精蛋白锌的预混人胰岛素）胰岛素发展史及分类速效

快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌预混双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌长效理想的胰岛素制剂----胰岛素类似物胰岛素发展史及分类速效胰岛素类似物——门冬胰岛素

门冬胰岛素人胰岛素起效时间10-20分钟30分钟达峰时间40-60分钟1.5-2.5小时作用持续时间3-5小时7-8小时胰岛素发展史及分类ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp门冬胰岛素分子结构模式图胰岛素发展史及分类门冬胰岛素：被批准应用于妊娠合并糖尿病胰岛素发展史及分类长效胰岛素——地特胰岛素起效时间：1.5—2小时作用持续时间：24小时胰岛素发展史及分类地特胰岛素的化学结构ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.胰岛素发展史及分类地特胰岛素的作用机制Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织

中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M诺和平在血液中血浆白蛋白结合37胰岛素发展史及分类延迟作用的位点主要的延迟作用增加自我聚合不再延迟与受体结合皮下组织循环组织间液次要的延迟作用与白蛋白可逆性结合缓冲吸收的差异胰岛素发展史及分类地特胰岛素特点小结体重方便性安全性疗效胰岛素作用变异性低，更少的低血糖事件有效降低空腹血糖降低HbA1c更少的体重增加新的长效胰岛素类似物2型糖尿病患者一天一次注射胰岛素发展史及分类糖尿病类型1型糖尿病患者2型糖尿病患者特殊人群6岁及以上儿童和青少年患者65岁以上老年患者妊娠患者诺和平®说明书地特胰岛素适用人群广泛胰岛素发展史及分类预混人胰岛素类似物——门冬胰岛素30

门冬胰岛素30起效时间10-20分钟最大作用时间1-4小时作用持续时间24小时胰岛素发展史及分类门冬胰岛素30的组成

——

预混胰岛素类似物提供基础胰岛素，控制空腹血糖提供餐时胰岛素，控制餐后血糖胰岛素发展史及分类诺和灵®

50R和诺和锐®

50产品说明书.YangWY.ChinaMedicalTribune.2012Apr19：C14.胰岛素人胰岛素50R门冬胰岛

50起效时间30min10-20min最大浓度时间2-8h1-4h持续时间可达24h可达24h人胰岛素50R相比人胰岛素50R，

门冬胰岛素50起效更快、峰浓度回落更迅速胰岛素发展史及分类44不同比例的可溶性门冬胰岛素以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求50%50%70%30%

速效胰岛素门冬胰岛素中效鱼精蛋白晶体化的门冬胰岛素预混混悬物门冬胰岛素30、门冬胰岛素

50的产生门冬胰岛素30门冬胰岛素

50胰岛素发展史及分类胰岛素治疗的常用方案胰岛素多次注射：1.短效＋中效：3短＋2中，3短+1中2.速效＋长效：3短＋1长诺和锐30每日三次预混胰岛素每日两次胰岛素泵胰岛素发展史及分类胰岛素的正确储存方法正在使用的胰岛素可在室温下（20℃左右，不超过25℃～30℃）保存尚未启封的胰岛素可置于2～8℃冰箱中冷藏保存不同胰岛素产品保存方法请参考产品说明书中华医学会糖