免疫治疗在食管癌新辅助及辅助治疗中的临床进展

免疫治疗在食管癌新辅助及辅助治疗中的临床进展

食管癌新辅助/辅助治疗必要性：延长生存，降低复发免疫新辅助/辅助治疗已凸显获益，有望改写食管癌新辅助/辅助标准治疗目录CONTENTS中国食管癌高发，区别于欧美70%为腺癌，我国95%以上为鳞癌中国是食管癌高发国家，每年新发病例占全球53.7%，死亡病例占全球55.7%1食管癌的组织学分类主要有两种类型：鳞癌和腺癌；有别于欧美国家，以腺癌为主，占70%左右；我国食管癌以鳞状细胞癌（ESCC）为主，占95%以上2全球食管癌

新发

病例全球食管癌

死亡病例手术是食管癌患者的主要治疗手段外科手术治疗是食管癌的主要根治性手段之一，在早期阶段外科手术治疗可以达到根治的目的，在中晚期阶段，通过以手术为主的综合治疗可以使其中一部分患者达到根治，其他患者生命得以延长分期首选治疗T1aN0M0（IA）期内镜下黏膜切除和黏膜剥离术T1b～3N0～1M0（IB-IIIB）期手术治疗T3～4aN1～2M0（IIIB-IVA）期手术治疗，术前新辅助治疗对于不能手术的Ⅲ期患者，目前的标准治疗是同步放化疗任何T，任何N，M1，N3或T4b（IV期）全身治疗为主依据UICC/AJCC分期（第8版）的首选治疗方法高达52%的食管癌患者接受手术切除，早期患者这一比例更高达73%回顾性癌症队列研究，收集了2005年1月1日至2017年12月31日期间韩国19家三级医院新诊断的6,354例食道癌患者的治疗和预后的真实数据52.3%73.2%研究结果显示：在所有患者中，52.3%的患者接受了手术切除，而在早期患者中，接受了手术切除的患者比例更高，为73.2%所有患者中（n=6354），接受手术切除的患者比例早期患者中（n=1923），接受手术切除的患者比例食管鳞状细胞癌单纯手术治疗现状单纯手术治疗患者预后差，局晚期食管鳞状细胞癌患者5年OS低至14%早期1,2（I期）：5年OS率局晚期3,4（IB-IVA期）：5年OS率80%-90%14%-26%手术切除后食管癌患者复发率高达16%-47%回顾性癌症队列研究，收集了2005年1月1日至2017年12月31日期间韩国19家三级医院新诊断的6,354例食道癌患者的治疗和预后的真实数据接受单纯手术切除治疗的Ⅰ期食管癌患者的复发率为16.1%，接受手术切除联合/或同步放化疗的Ⅱ期、Ⅲ期食管癌患者复发率分别为34.1%和47.2%手术切除后食管癌患者的复发率CROSS研究：与单纯手术相比，术前新辅助同步放化疗显著延长食管鳞状细胞癌患者生存期在161例接受新辅助同步放化疗治疗后切除的患者中，有47例(29%)达到了pCR，其中腺癌患者pCR为23%，鳞癌患者pCR为49%，92%的新辅助治疗组患者达R0切除，而单纯手术组仅为69%1新辅助同步放化疗联合手术组食管鳞状细胞癌患者的mOS和mPFS分别为81.6个月和74.7个月均显著长于单纯手术组的21.1个月（HR0.48；p=0.008）和11.6个月(HR0·48；p=0.006）22004年3月30日至2008年12月2日期间共纳入来自荷兰8个中心的368例患者，并将其随机分为两组：新辅助同步放化疗联合手术组（n=180，）和单纯手术组（n=188）；新辅助同步放化疗组有2例患者退出研究，最终分析纳入366例患者1,2CROSS研究：与单纯手术相比，术前新辅助同步放化疗还显著减少患者复发进展风险新辅助同步放化疗联合手术（n=178）单纯手术（n=180）HR（95%CI）p值局部进展39（22%）72（38%）0.45（0.30-0.66）＜0.0001远处进展70（39%）90（48%）0.63（0.46-0.87）0.0040总体进展87（49%）124（66%）0.58（0.44-0.76）＜0.0001与单纯手术组相比，新辅助同步放化疗联合手术组患者局部进展和远处进展显著减少在新辅助放化疗联合手术组中，87例（49%）发生了疾病进展，其中39例有局部进展，70例有远处进展(22例同时有局部进展和远处进展)。在单纯手术组，124例（66%）患者发生了疾病进展，其中72例为局部进展，90例为远处进展(38名同时有局部进展和远处进展)。两个治疗组中局部或远处进展的患者中大5010研究：局部晚期食管癌新辅助放化疗后手术vs单纯手术中大5010研究是一项由中山大学肿瘤防治中心傅剑华、刘孟忠教授牵头的深入探索了新辅助放化疗联合手术治疗局部晚期食管鳞癌的III期临床试验。主要终点为OS，定义为随机化后至死亡或最后随访时间。次要终点包括DFS，安全性，R0切除率和病理缓解率。DFS定义为R0切除后至疾病复发或死亡的时间新辅助放化疗序贯手术治疗(CRT组，n=224)接受长春瑞滨d1，8联合顺铂，d1治疗，q3w，连用2个周期；联合同步放疗，剂量为40Gy/20fR1：1单纯手术治疗(S组，n=227)手术在新辅助治疗完成后4-6周进行单纯手术组患者在随机分配后进行手术。手术经组织学确诊的cT1-4N1M0/T4N0M0（IIIB或III期）可切除的胸段食管鳞癌患者（n=451）年龄18-70岁，Karnofsky评分≥90分。排除既往合并其他恶性治疗，因合并症不适合接受手术的患者中大5010研究：新辅助放化疗可提高局部晚期食管鳞状细胞癌患者的生存率，且不良反应可控新辅助放化疗后，新辅助放化疗联合手术组病理完全缓解率为43.2％与单纯手术组（S组）相比，新辅助放化疗联合手术组（CRT组）的R0切除率更高（98.4％vs91.2％;P=0.002），中位总生存期更好（100.1vs66.5个月;HR0.71；P=0.025），无病生存期延长（100.1vs41.7个月；HR0.58；P<0.001）放化疗期间最常见的3或4级不良事件为白细胞减少症（48.9％）和中性粒细胞减少症（45.7％）除心律不齐外（CRT组：13％vsS组：4.0％；P=0.001），各组术后并发症发生率相似围手术期两组死亡率无显著差异（P=0.212）NewEC研究：多项临床研究结果证实，新辅助治疗均能显著提高患者OS，并降低复发风险高质量的证据表明，与单纯手术相比，新辅助化疗显著提高食管癌患者OS（HR0.88）；无论是腺癌(HR0.73)还是鳞癌(HR0.73)，相较于单纯手术，新辅助同步放化疗显著提高食管癌患者的OS都(HR0.74)。NewEC研究包括对共38项（6993例患者）符合条件的对照试验的荟萃分析以及对来自CONSORT指南、STROBE声明和TRIPOD指南报告的回顾性队列的个体分析（n=423），以综合评估与单纯手术相比，新辅助治疗对可切除食管癌的疗效和安全性益处以及新辅助同步放化疗（NCRT）相较于新辅助化疗（NCT）的益处。最新CSCO/NCCN指南：术前新辅助治疗已经成为可切除食管癌患者的标准治疗2020CSCO及2020NCCNV4食管癌临床实践指南1,2：推荐对于局部晚期可切除食管癌患者，建议术前行新辅助治疗，与单纯手术相比可获得显著生存获益，并且不增加术后并发症和治疗相关死亡率对于边缘可切除食管癌或交界部癌（可疑累及周围器官但未明确cT4b），建议先行新辅助治疗，治疗后进行肿瘤的二次评估，可根治性切除者行手术治疗新辅助治疗方案包括：新辅助同步放化疗、新辅助化疗、新辅助放疗食管癌新辅助/辅助治疗必要性：延长生存，降低复发免疫新辅助/辅助治疗已凸显获益，有望改写食管癌新辅助/辅助标准治疗目录CONTENTS食管癌患者的肿瘤微环境对免疫治疗较为敏感饮食和环境暴露肿瘤微环境可能发生变化，影响IDO-KYN-AhR通路。双歧杆菌家族成员与免疫介导的肿瘤控制及pd-L1抗体治疗小鼠疗效相关。对63个分类单元（OTUs）进行主成分分析，发现R与NR分离大多数患者根据临床应答分组。其中R中有39个OTUs，NR中有23个OTUs注：T细胞可以通过IDO-Kyn-AhR通路调控肿瘤再生细胞（TRC），TRC可调节T细胞PD-1的表达，依赖于IDO1/KYN的AhR激活导致FoxP3+Tregs的生成增加，从而有助于创建免疫抑制性微环境，促进肿瘤生长和发展NCCN和CSCO新版指南均推荐PD-1抗体二线治疗食管鳞状细胞癌，标志着食管鳞状细胞癌的治疗进入免疫治疗时代帕博利珠单抗PembrolizumabForsecond-linetherapyforesophagealsquamouscellcarcinoma,withPD-LIexpressionlevelsbyCPSof≥10(category1)Forsecond-lineorsubsequenttherapyforMSI-HordMMRtumorsForthird-lineorsubsequenttherapyforesophagealandEGJadenocarcinomawithPD-L1expressionlevelsbyCPSof≥1用于食管鳞状细胞癌的二线治疗，PD-L1表达水平CPS≥10（1类）用于MSI-H或dMMR肿瘤的二线或二线后治疗对于PD-L1表达水平CPS≥1的食管和EGJ腺癌的三线治疗或三线后治疗专家I级推荐（鳞癌，PD-L1CPS≥10，1A类证据）纳武利尤单抗NivolumabNivolumabisamonoclonalPD-1antibodythatwasapprovedbytheFDAinJune2020forthetreatmentofpatientswithunresectableadvanced,recurrentormetastaticesophagealSCCafterpriorfluoropyrimidine-andplatinum-basedchemotherapyNivolumab是一种单克隆PD-1抗体，于2020年6月获得FDA批准，用于治疗既往接受过氟尿嘧啶和铂类药物化疗后不可切除的晚期、复发性或转移性食管SCC患者专家II级推荐（鳞癌，2A类证据）卡瑞利珠单抗CamrelizumabNANA专家I级推荐（鳞癌）PD-1抗体新辅助治疗可增强抗肿瘤T细胞的全身免疫活性，为免疫新辅助治疗树立信心PD-(L)1抗体可导致肿瘤微环境中已经存在的肿瘤特异性T细胞克隆的“原位”扩增这种扩增和激活在很大程度上是由肿瘤中表达PD-L1和PD-L2的树突状细胞推动。肿瘤特异性浸润性淋巴细胞可能代表初始T细胞或已被肿瘤抗原“激活”的T细胞此外，起源于肿瘤的含有肿瘤抗原的树突状细胞拾取肿瘤抗原并运输到肿瘤引流淋巴结，在那里它们对肿瘤特异性T细胞无效或以致耐受的方式呈递抗原PD-(L)1阻断剂可在这一点起作用，增强肿瘤特异性T细胞的产生刺激或部分逆转耐受诱导。活化的T细胞通过淋巴管进入血液循环，然后进入组织发挥作用PD-1/PD-L1抗体新辅助治疗后，增强全身性抗肿瘤T细胞免疫的两种潜在机制NCCN/CSCO指南：术前新辅助治疗的缓解程度与患者预后密切相关最新版NCCN食道癌癌临床实践指南提到：新辅助治疗后切除标本中残留的原发肿瘤与食管癌的总体生存期缩短有关最新版CSCO食管癌诊疗指南提到：术前新辅助放/化疗治疗反应的程度与预后密切相关诊断标准肿瘤退缩分级a,b无存活癌细胞0（完全反应）单个或小簇癌细胞残留1（中度反应）残留癌灶伴间质纤维化2（轻度反应）少数或无肿瘤细胞消退；大量癌细胞残留3（反应不良）CAP（美国病理学家协会）/NCCN指南的新辅助治疗后病理学评估标准a.肿瘤退缩分级只能评估原发肿瘤，不适用于评估转移灶；

b.疗效评估根据存活肿瘤细胞决定，经过新辅助治疗后出现的无肿瘤细胞的角化物或黏液湖不能认为是肿瘤残留；淋巴结内出现无肿瘤细胞的角化物或黏液湖不能认为是肿瘤转移。PD-1抗体带来的ORR提升，相比于传统化疗药物进一步降低肿瘤负担，免疫新辅助治疗有望使患者进一步获益铂类单药化疗1以铂类为基础的联合用药2-4PD-1抗体联合化疗5,615%-35%ORR提升40%左右47%-80%PERFECT研究：阿替利珠单抗联合放化疗新辅助治疗可切除食管腺癌患者的II期临床研究前瞻，单臂研究可手术切除的食管腺细胞癌术前同步放化疗+同步新辅助阿替利珠单抗：五周期每周紫杉醇（50mg/m2)+卡铂(AUC2)方案(每周给药一次)

41.4Gy/23f放疗方案阿替利珠单抗，5个周期：1200mgIV，每周3次手术R0切除主要终点：完成阿替利珠单抗治疗的患者比例次要终点：毒性、术后并发症、PF、OSPERFECT研究：阿替利珠单抗联合新辅助治疗可切除食管腺癌患者已凸显获益，pCR达39%，远超CROSS研究的23%截至2019ASCO报道，该试验共纳入了39例患者，31例完成新辅助治疗，8例新辅助治疗中,23例完成手术,均为R0切除在已接受手术的23例食管腺癌患者中，病理完全缓解（pCR）达39%，远超CROSS研究的23％食管腺癌患者的pCR率PERFECT研究CROSS研究NCT02844075：帕博利珠单抗联合放化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的II期临床研究NCT02844075为开放标签、单臂、II期临床研究，纳入28例局部晚期食管鳞状细胞癌患者，术前接受帕博利珠单抗联合同步放化疗新辅助治疗，手术后继续采用帕博利珠单抗治疗，主要终点为pCR，次要终点包括DFS、OS及安全性评估等。筛选期治疗期随访期同步新辅助治疗5周化疗周疗：紫杉醇50mg/m2和卡铂AUC2放疗为44.1Gy，21fractionPEM（每3周，200mg）新辅助治疗手术治疗术后治疗手术后，患者在2年内接受PEM（每3周，200mg）治疗或直至进展，不可接受的毒性主要终点：原发肿瘤的病理完全缓解率（pCR）次要终点总生存期（OS）无病生存期（DFS）不良事件发生率随访手术关键排除标准远处转移入组前4周内接受过研究药物治疗5年内合并其他恶性肿瘤关键入选标准组织学确诊为食管鳞状细胞癌ECOG评分0-1截至2019年ASCO报道该研究纳入了28例局晚期食管鳞状细胞癌的患者NCT02844075：帕博利珠单抗联合放化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞状细胞癌，原发病灶pCR率达46%，与CROSS研究相当肿瘤消退分级原发灶原发灶及淋巴结0无肿瘤ypT012(46.1)ypT0N06(23.1)1单个残存4(15.4)10(38.5)2部分残存，显著纤维化10(38.5)10(38.5)3完全无消退00分析结果时，中位随访时间为11.7个月，这26位患者的临床数据如下：原发灶病理完全缓解(pCR)为46.1％中位随访12.4个月，未达到中位总生存(OS)；6、12个月和18个月OS率分别为89.3%、80.8%和73.1%与非pCR组(n=14)相比，pCR组(n=12)有更好的DFS趋势(HR=0.33，p=0.1)NCT02844075研究CROSS研究食管鳞状细胞癌患者的pCR率帕博利珠单抗联合放化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞状细胞癌，原发病灶pCR率为46%与CROSS研究的49%相当，但略低于CROSS研究受限于随访时间(OS仅随访到18个月)，生存获益不可直接与CROSS研究比较，但仍获益明显食管原发病灶pCR率46%NCT02844075：帕博利珠单抗联合放化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞状细胞癌安全性良好MedDRA首选术语所有级别n（%）3级以上n（%）帕博利珠单抗联合新辅助治疗（n=28）中性粒细胞减少14（50）5（18）

恶心7（25）1（4）

食管炎6（21）0

白细胞减少6（21）0

食欲下降4（14）0

疲劳4（14）1（4）

虚弱4（14）1（4）

血小板减少4（14）1（4）最常见的治疗相关不良事件为：中性粒细胞减少（50.0％）和肝酶升高（30.8％）结论：在食管鳞状细胞癌术前CRT中加入PEM显示出有希望的疗效和可接受的毒性。与CROSS研究相比，除中性粒细胞减少外，帕博利珠单抗新辅助不良事件发生率较低或与之相当，但受限于样本量（仅28例），未来需要大样本研究及更长的随访研究进一步确认和探索NCI-CTCAEv3.0所有级别n（%）3级以上n（%）新辅助治疗（n=171）中性粒细胞减少16（9）4（2）恶心91（53）2（1）食管炎32（19）2（1）白细胞减少103（60）11（6）厌食51（30）9（5）疲劳115（67）5（3）血小板减少92（54）1（1）脱发25（15）-便秘47（27）1（1）腹泻30（18）2（1）食管穿孔1（1）1（1）神经毒性作用25（15）-呕吐43（25）1（1）NCI-CTCAE：国家癌症研究所不良事件分级标准3.0版NCT02844075研究CROSS研究2020年11月24日，由上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科李鹤成教授团队牵头开展的帕博利珠单抗联合新辅助同步放化疗（PPCT）治疗局部进展期食管鳞癌的安全性和可行性的Ib期临床研究（PALACE-1,NCT03792347）结果在EuropeanJournalofCancer

发表。

PALACE-1-EuropeanJournalofCancer发表

PALACE-1-单中心、单臂、开放标签的1b期探索研究

探索帕博利珠单抗联合同步放化疗再可切除的局部晚期食管癌新辅助中的有效性和安全性PreoperativeAnti–PD-1antibodycombinedwithchemoradiotherapyforLocallyAdvancedsqumouscellCarcinomaofEsophageus=PALACE名字由来研究设计分期为cT2-T4a,N0-N+,M0可切除的食管鳞状细胞癌患者ECOG评分0-1分N=20

帕博利珠单抗(2mg/kg,day1,22)+卡铂(AUC=2)+紫杉醇(50mg/m2)day1,8,15,22,29+放疗(41.4Gy.23份)

手术

主要终点安全性次要终点pCR率放射治疗应答率PALACE-1-入组情况入组20例局晚期食管鳞癌患者18例患者接受了手术1例疾病进展；1例食管癌并发症-食管穿孔出血PALACE-1-基线特征及安全性所有的20例患者出现了任意级别的不良反应。最常见的不良反应是白细胞减少（100%）,淋巴细胞减少（100%），贫血（80%），食管炎（55%），脱发（55%）和乏力（55%）。多数不良反应为1-2级。65%的患者出现3级或以上不良反应。最常见的3级不良反应是淋巴细胞减少（92%）。无4级不良反应发生，且这些不良反应属于临床上可以接受的范围。PALACE-1研究结果95%患者完成术前治疗方案90%患者接受手术pCR率55.6%（10/18）18例接受根治性手术的患者中有17例得到R0切除，10（56%）例获得肿瘤和淋巴结的完全病理学缓解（相较于5010研究pCR43.2%，提高了12%）

有2例虽然获得完全缓解（CR），但术后病理学检查发现在淋巴结仍残留癌细胞。主要病理学缓解率（mPR）为89%

（16例）。术后中位随访6.6（2.2-12.3）个月后，所有接受手术患者没有出现疾病复发。

NCT02639065：新辅助放化疗和R0切除术后durvalumab辅助治疗的Ⅱ期研究患者特征主要终点：1年无复发生存率(RFS)次要终点：安全性和可行性，总体生存率同步放化疗↓R0切除接受durvalumab1500mgIV，每4周一次，最长1年（13次）随访（每3个月СТ胸部/abd/骨盆）研究设计特征数量（n=37）入组患者37性别男女361中位年龄（范围）61（43-73）来源印第安纳大学密歇根大学洛瓦大学2575疾病位置食管胃交界远端食管1819特征数量（n=37）化疗方案卡铂+紫杉醇顺铂+5-FU316病理：淋巴结状态N3N2N1N0T3T2CT02639065：新辅助放化疗和R0切除术后durvalumab辅助治疗的辅助治疗已获益，可改善RFS，1年达79.2%，高于历史数据50%1年、2年RFS率为79.2%和55.5%1年、2年的OS率分别为95.5%、68%

中位OS为28.1个月复发后的中位生存期为11.1个月RFS（INITIALCOHORT）OS（INITIALCOHORT）NCT02639065：新辅助放化疗和R0切除术后durvalumab辅助治疗安全性良好AE（≥15%）1级N（%）2级N（%）疲劳9（24.3）1（2.7）腹泻4（10.8）2（5.4）关节痛6（16.2）0（0.0）恶心想吐6（16.2）0（0.0）瘙痒5（13.5）1（2.7）3例(8.1%)患者发生3级irAE：非感染性肺炎(1)、肝炎(1)、结肠炎(1)3例(8.1%)患者发生3级非irAE：窦房结综合症(1)、血尿(1)、腹泻(1)未观察到≥4级AEsCheckMate-577：新辅助放化疗后nivolumab辅助治疗EC/GEJC的Ⅲ期研究a临床试验NT02743494；b患者必须接受完全切除，经手术确定无疾病且切除标本的边缘阴性，定义为近端、远端或周围切除边缘1mm内无肿瘤；c<1%包括不确定/无法评估肿瘤细胞PD-L1表达；d直至疾病复发、不可接受的毒性或受试者退出研究；e根据研究者的评估，本研究需要至少400例DFS事件，才能有91%的把握度，HR=0.72，在双侧α=0.05以完成预先规定的期中分析；f本研究将按计划继续进行，以便将来进行OS分析；g从随机化日期至临床数据截止日期时（2020年5月12日）。CheckMate-577是一项全球、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照试验a关键入选标准Ⅱ/Ⅲ期EC/GEJC腺癌或鳞状细胞癌新辅助放化疗+手术切除（R0,b随机化前4-16内进行）病理残留病灶≥ypT1或≥ypN1ECOGPS0-1Nivolumab240mgQ2W×16周之后480mgQ4W安慰剂Q2W×16周之后Q4W主要终点

DFSe次要终点Osf1年、2年和3年OS率N=794R2：1治疗持续时间最长不超过1年d分层因素

病理类型(鳞癌vs腺癌)

病理淋巴结状态(≥ypN1vsypNo)

PD-LITPS(≥1%vs

<1%c)n=532n=262中位随访时间为24.4个月(范围6.2-44.9)g地理区域：欧洲(38%)，美国和加拿大(32%)，亚洲(13%)，世界其他地区(16%)CheckMate-577：与安慰剂相比，nivolumab辅助治疗显著延长DFSDFS与安慰剂相比，新辅助化疗后给予Nivolumab辅助治疗显著延长DFS，复发或死亡风险降低31%，中位DFS增加一倍（22.4个月

vs

11.0个月）全球多项PD-1抗体新辅助治