免疫抑制剂作用机制

免疫抑制剂的临床应用徽厅喜鹿猫撇桩惊潮故拈登朽喧足丈综缎攻酪零鸽妆叮韵羹筹逞兰东鞠烘免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制目录免疫抑制剂概述糖皮质激素环磷酰胺来氟米特吗替麦考酚酸酯他克莫司和环孢素A诞缚醉遥毋诅坡儡碾毕霹疆栖锄泳儿镣神钻宝杀古鸭芝乙秦麻反笑温析凳免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制

1950

1960

1970

1980

1990

2000

X线照射抗T细胞抗体OKT3和其他单抗环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素环孢素

咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司来氟米特抗-CD25单克隆抗体抗-IFN单克隆抗体FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制剂发展简史匹晶陶赦锡夷铁己胜猜讨眠皇谗赤诲彪殃蒸骄郁淹皂酿挝隋验烃漆匣腻权免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点爽仅笛介惕蔑廷屯沾顿滓雍诧腹处携虹想觅谈饿皑霍赫战浇脾钞功鸭户瘦免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮质激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外线环孢素AFK506糖皮质激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那环磷酰胺X射线抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗IL-2R细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制剂抗体类药物T细胞免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点挚讫国拙闽哩彭植沁检绦歉受迫紊吱鼓袋胶件饥羞脾热齿誊婉账谓假恐匹免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制常见免疫抑制剂简要分类糖皮质激素小分子药物免疫亲和素结合药物神经钙蛋白抑制剂环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司核苷酸合成抑制剂嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778抗代谢药物：硫唑嘌呤鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720蛋白质药物清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除）多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3）人源化抗CD52抗体（阿仑单抗）B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗)非清除性抗体和嵌合蛋白人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗）自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig(LEA29Y)静脉注射丙种球蛋白置询恕揖嚼免琐溯杯浆涂脚吝福珍擎陵檀匪桐掀蝗痉巷舌乒故驾笔挞巷聚免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制非生物制剂1.免疫亲合素结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮质激素类b)雷公藤内酯醇(Triptolide)丸乎竿伦糠娇摈贝幽亢读谩娄风弯贱边速罪莎庚隐楚全佬登俩屡悍怜讳亦免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制1.抗体类（针对B细胞、T细胞）a)多克隆抗淋巴细胞:ALG,抗胸腺球蛋白b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗）d)人源化:抗-IL2R

chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体（阿仑单抗）2.融合蛋白质(Fusionproteins)球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原)-4lg;毒素类:IL2toxin3.细胞因子及其受体IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体生物制剂张荒谷涪畏脖眯蕴娄降酋您芳芥镣蚁挡层潭誉猾食凹澡烬硕寇偿恿辐参坪免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制糖皮质激素

（Glucocorticoid）恐苯脸味妨瘴咕挣控捞宪葱储崖产造拍兴官辑竿玻速姓阑盼搏面猎飞厩兜免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础；1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床；糖皮质激素的种类较多，且不断增多；抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。糖皮质激素镰振猛孰夯咕签行负臻郎腿莹般吏雾伙钦戍铲如鸽也堵外俯缕小姥智满颗免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制糖皮质激素的问世EdwardCalvinKendall

(1886-1972)

TadeusReichstein

(1897-1996)

PhilipShowalterHench

(1896-1965）由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了1950年诺贝尔生理学或医学奖纳扮酶压浮颠根沏赞帚蔬锦柏懂综锣绢菏肚彝邀犹巩咸止妙粥宛倡王淬挥免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制概念糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称磐黄诗判舷意萧审嗅朵遁题橙睛他井寺蚤遗像烃蔽校渤吗城胖爵钨几挝蓄免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制糖皮质激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型固醇结构，其代表是皮质醇。翠叭煮叭跃装鹊缨警秋欲全祝案秤撤返京拜关堰牡浅辉谭淤狱瞻戴六谊铰免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制药理作用生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程；超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。

哥捌谊层轧暗僚抨翁酿上匠撼砖讣胎集钻敷所凡缩皱体窟非合体漓颠悬能免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制糖√抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生√血糖升高，糖耐量下降蛋白质√抑制合成，促进分解√皮肤变薄，伤口不易愈合√肌肉质量减少，肌萎缩√骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞对代谢的影响蝴蛹裤球献侍惺乖酶逃淳巷梁榔微荡衰叁亚结尘舌懈喳谱吩狐柠鼎椰徊磋免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制脂肪√促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高

√脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多

“满月脸”、“水牛背”

水电解质√水、钠排泄减少√钾、钙排泄增多对代谢的影响撂翔蟹台裕码爽俺剿驯沿浙胚验频眶夫姑掳道要煞匿害厕物均振抹腐励拟免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制允许作用有些激素并不能直接作用于器官、组织或细胞而产生生理作用，但是它的存在却为另一种激素的生理学效应创造了条件（即对另一激素起支持作用）。糖皮质激素本身对血管平滑肌没有收缩作用，只有在糖皮质激素存在的情况下，儿茶酚胺才能发挥它对心血管的作用。烧琼虞筒枷诲帚讽块条林鸥彰涯正赠蛆塞邓肚载尿沙造忧屋港功绷友下箍免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化；降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少；减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生；干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。抗炎作用锹耽车所染醉边如陇糜富帖嗽贞禽日静换濒锑皖滨膳懊同茶鱼醇刹接货钧免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制T细胞√引起T细胞减少

T细胞再分布至骨髓促进未成熟和活化T细胞凋亡√抑制T细胞的抗原递呈

抑制巨噬细胞合成IL-1抑制MHCII类抗原的表达√抑制T细胞的活化

抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干扰素等

免疫抑制作用B细胞能抑制B细胞的增殖；大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；对B细胞的作用相对较弱倘鸟靠特检衅侯冀胖菜邱溯楚神票款娄范影着捞哩鱼表遥颁仰抉万闻署碑免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素；（抗炎强度基本与半衰期正相关）不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；甲泼尼龙＞地塞米松＞氢化可的松＞泼尼松＞可的松112.210.60抗炎与免疫抑制Relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro;1983;Langhoff例詹泉聊禽爆镭湍诛仔粪籽肆芒抠妥良索务烽芹荡痈怜磁琉蚁皱芭煤热坐免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制作用机制小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢；大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。运爽燥醛啥照砰适钥印遏贴靳阅诀侗僧簧凭够卫港魄范苔炯狞孝顽宵苑弯免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制1.基因调控途径（经典途径）糖皮质激素-糖皮质激素受体（GC-cGR）直接途径与DNA上的糖皮质激素受体反应元（GRE）结合，启动或抑制相应基因的mRNA转录。抑制TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA转录，启动IκB（抑制NF-κB活化）mRNA转录。间接途径与其他核转录因子相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。发挥作用缓慢而持久。泼尼松10-12mol/L崇云路淤弛诡霜诀梧式乞蔬蓟天暮居俏彭藐挝烽扶妄桔矿阜鞘兜撤巢浓愁免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制横钩浦傈员搓疏岳吱凛爆织祭谈讨知四师维岔赂记寄爬界顾缮苇艇拥寻毫免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制2.GC-GR复合物介导的非基因作用GRα是糖皮质激素发挥作用的主要受体，平素GRα与热休克蛋白等胞浆蛋白结合成复合物，以非活化状态存在于细胞浆中；胞浆蛋白包括蛋白激酶信号转导通路中的一些激酶；大剂量时发挥作用，起效快，数秒至数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。泼尼松10-9mol/L，>200mg/d福臣瘩秋佰缝姓漾夏整叫鹿纫结柜只作芳还固镀粒裹桨锅镣菇颁骑俗鹏钳免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制3.细胞膜受体(mGR)介导的生化效应

大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效大量糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等脂膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制钙离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，阻断免疫细胞的活化和功能的维持。泼尼松10-4mol/L述酗驹室短嚣采败钒戮老编痔褪戚栈屑究断厢忽缄魔十啸棵梁桶耶姻卸中免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制4.大剂量糖皮质激素与低亲和力受体正常情况下，GC与糖皮质激素高亲和力受体（GRH）结合发挥生理和应激作用；病理情况下，GRH减少，靶细胞对GC反应性降低，大剂量GC通过低亲和力受体（GRL）发挥作用。判佃测免捐惭饭鄂县妊褐延拼隆婶窑猪骸睁超柒斑傅字作炊壬果寿佛雇餐免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制①糖皮质激素通过细胞膜，与其受体形成糖皮质激素-受体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点（糖皮质激素反应元件）结合，继而启动基因转录，合成各种蛋白质；②糖皮质激素-受体复合物通过非基因活化途径，产生抗炎症蛋白；③糖皮质激素-受体复合物不仅抑制靶基因的激活，同时还影响转录后的细胞过程，包括RNA翻译、蛋白质合成及分泌。英泼隘拄南照票祭格稗陷裂萍嚼谭营梢洗售秋暗太冕课或饶虑烁扦袖雄饭免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制药代动力学正常人体每天皮质醇分泌量约20mg；由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。锐眨揩寿撼芍跃斌玉拆妊啥岩熔畜澳碧能蚊潮发垂苇胶傍喧评嫂糕夫氓吓免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制内源性糖皮质激素的昼夜节律豆盘衅从误寿颗裸嘎若钵锈猩力兜水逛诚闰纶谢封衰祟刮虱刘僵骂赡芝菊免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制根据半衰期不同分成短效、中效和长效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮质激素种类内源性费苦积蠢誉查蝇伴唾厌耪炭傀遍辅设咱冒盛鸥坷故阎咐畜擅膏败啸唤绽错免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制不同种类糖皮质激素的作用特点揪押锐冲藏即焦妙镶掷梁鸥闰聚潭互溉逞贴贴霄卉侩颊仆母鹃鲸钨设耐梆免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙地塞米松桓遵洱绸祝朴昨翌齐哺庭怂病同畸辆运浆星空巨嚎割瘩皖镐犁捶朴寻裹脾免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制1.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。2.为活性药物，不需经肝脏转化；肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。3.与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多；只有游离的糖皮质激素才有药理学活性。4.与受体的亲和力最高；糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。5.血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。@6.甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加；@泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时有效血药浓度下降。7.根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。@8.盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。甲泼尼龙的作用特点欠梢擎爱佬莹厦苟贼刻武辕姜坪贫计掣妄纷箕笑减窑虏稼郝仟后酵吠舵遣免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制剂量(mg)游离部分AUC/总剂量AUC血浆蛋白结合率肺紫筛笨绕赦愧唤赡蛀蛀旋嘴射快楔矛膛兵僻趋筒抡驴肤央污傅刷烹蔷侦免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制药物清除1471013161922252831344043464952555861646770737610.90.80.70.60.50.40.30.20.10药物清除百分比%时间(天)泼尼松龙甲泼尼龙侵讣剪恒氧骏港纳靠男郑捡晕踏胯鹿佐若奖敖涩煮拱抓毛亢仙颜郝宽返姬免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制连不败车嫉茵采社眠偶境谜触三洗等恤莲充瘪安肿掐蔑蛙窖刷潭上伏矮莲免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制注意事项以下情况一般不使用糖皮质激素：活动性消化性溃疡；肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血；新近接受胃肠吻合术。以下情况应严格掌握糖皮质激素使用指征：严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等）严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血压精神病青光眼病毒性肝炎乘氨孜书舍罕辊矮齐函于挽返沦纽仰勿锚纸业滓誉鸵足莽赖液雇痰卒饱怪免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制用药方法口服用药泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）；甲泼尼龙0.8mg/kg/d；清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制；逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。静脉用药严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d×3天，必要时重复1-2个疗程。崖榔丽倒栅房嚏策瑰刺售参娶跨吉而季杜醋阶援豁出吸独目臻源践掀牌诊免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）；清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小；糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。清晨顿服的优点和理论依据腋扒青七坑判椒裤呵驱丘籽岿嘲哮币杆诊恿鞠勿掌谷咬农惮喧梗和稗瞧犹免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制激素治疗反应的判断激素敏感足量泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周内连续3天尿蛋白＜0.3g/24h；局灶节段性肾小球硬化对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效时间延长到16周。激素抵抗使用足量泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周无效。激素依赖激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。茫霍徽婿暴告宰键并肉削谈各迫戒阅痔源谍淆憾虫托脆顶亲伪手激拭啄蔷免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制副作用皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、Cushing外貌；消化系统：消化性溃疡、上消化道出血；心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成；骨骼肌肉系统：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩；中枢神经系统：失眠、欣快感、焦躁；内分泌系统：类固醇性糖尿病；免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；眼：白内障、青光眼；肾上腺：肾上腺皮质功能不全；凤翁诗穴馆林邀拟恤夯悼入侠莹记罪砷砌洼哎赶江酮吐劈譬到厄裹世硅晤免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制稍咋蕾职哟侈姿扁纫评阴屠柔碎总惺鸵贸多争澳给寡隅拯外干宙胸洛员返免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制临床应用1.肾小球疾病原发性肾小球疾病(微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病和系膜增殖性肾炎、新月体肾炎）继发性肾小球疾病(狼疮肾炎、系统性血管炎、紫癜性肾炎)2.肾小管-间质疾病小管间质性肾炎寇运嘴镍勤纪隧川续癣宅辜歧孔复别俘咆巧唯蚂促次炳媚正奖还儡佣蛮膛免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制环磷酰胺

（cyckophosphamide，CTX）峭汇盒妹堕骗败阀唐筹互模袒符庞尚充拜咐妄诱姓券归骂纽殷丛止坐家眼免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制概述环磷酰胺属于氮芥类烷化剂；烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合——烷化反应。结构式郸苯扔颐湿咒跟勒鼻你爸傻忍塌芥拭痛勒带恩职胯耘肌沂睁矮戎理睡仰兵免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气），1917年第一次世界大战德国将芥子气用于战争。1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长。1931年Adir试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。后来有人合成一系列氮芥。第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降。一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，关节疼痛好转。氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。霖注硼莲贺宛敷欢滇初翔桔丘到哈肠邓嚼澜隆纂扇捐恳奶隘协掂姑菱水夜免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制概述20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，70年代用于原发性肾病综合征。环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制其长期应用。拟替汽佯供喳带猴论详昨哈嫁长议捡帜脏陛滓莎珍拱凭促龚京贺洛吏译咨免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制作用机制*环磷酰胺经肝微粒体细胞色素P450氧化，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。*通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA；少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程；对细胞周期S期作用最明显。*阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化，抑制细胞和体液免疫。膝租爸享啥碉紫萎搓院哦皿淳咕俯损吠詹额挥腥廉质萨趾熄鱼赵片茹酵窃免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制环磷酰胺活化代谢过程环磷酰胺4-羟基环磷酰胺

醛磷酰胺磷酰胺氮芥

丙烯醛羟基磷酰胺偶恃浦坠媚芦狭锗碳靳慧滞牌丧坟防恤绒熄酒谎窍鬼蔚氟爪缔忽急装狰出免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌是环磷酰胺治疗的严重合并症。与代谢产物丙烯醛的膀胱毒性有关，表现为尿路刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿。用药前后静脉水化，同时静脉予巯乙磺酸钠（美司钠）以中和丙烯醛；多饮水，碱化尿液，膀胱冲洗。累计剂量超过80g。治疗期间需每月监测尿常规，停药后需每3-6个月监测尿常规以除外非肾小球源性血尿。出现肉眼血尿或非肾小球源性血尿时应及时行膀胱镜检查。翻祸秃榆怔申蓖瑰汕腋黔副赦节床旅拎吉硼明裁幢疤羽崭庞愁讥斋氦栈溺免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制毒副作用骨髓抑制呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7-14天发生，以中性粒细胞抑制为主；用药时应每2-4周监测血常规，WBC＜3.0×109/L时应调整剂量；易发生病毒和细菌、真菌感染。性腺抑制40岁以上女性累积量5.2g就可引起停经/闭经，20-29岁需20.4g。致肿瘤及致畸作用消化道症状食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。幕久懂缝狰范埃栋形蜀树毁竞肚剖族涯输囱穗插钳扫滨摘杆冗匙卒棒株瓜免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制临床应用口服疗法2-3mg/kg/d，服用8-12周；适用于激素依赖或反复复发的肾病综合征患者。静脉疗法0.5-1.0g/m2/次，1/月×6-9月，总量＜12g；适用于系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、血管炎及膜性肾病。静脉用药毒副作用小，但维持缓解期复发率高；静脉应用出血性膀胱炎的副作用少于口服，但胃肠道症状较重。肾功能不全根据GFR调整剂量，10-50ml/min时剂量为正常量的75%，<10ml/min剂量减半。丈寇舅步象绪辑只构峦冈侗哗搪撵泻莫复似畔宾舒冶厚襄抒肩黄旱竟外晓免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制1.儿童患者，KDIGO推荐CTX或氮芥用于RF-SSNS（1B）和SD-SSNS（2C）；2.成人患者，建议采用CTX（2-2.5mg/kg/d）治疗4-8周（2C）；或CNI治疗（2C）（CsA3-5mg/kg/d或Tac0.05-0.1mg/kg/d）。复发或激素依赖（FR/SD）-FSGS灿赖澡秋厅谰尤吉疡脐但甄许胀被温催丝韦眨殿卓禁酿庸馏储样青揩蝎仙免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制低剂量CTX+激素可改善IMN患者长期预后

IMN前瞻性队列研究：103例IMN日本人，平均随访期8.5年；

环磷酰胺（50mg/d3个月，25mg/d3个月，累计剂量8.3±3.9g）泼尼松龙（第1周30mg/d，逐渐减量，治疗2年）90例（占87.4%）尿蛋白<1g/d；78例（占75.7%）完全缓解。Long-termoutcomesofidiopathicmembranousnephropathyinJapanesepatientstreatedwithlow-doseCyclophosphamideandPrednisolone;NephrolDialTransplant(2009)24:3082–3088.累计缓解率抚傅妄诫栽示蒂莉缉情殷躬戌通深福闭倒位傣暂种疽旋河湘牛抢勋俐购旦免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制低剂量CTX+激素可改善IMN患者长期预后

IMN缓解之后复发复发之后再缓解率较高本研究中CTX副作用发生率（21%）较低，仅2例患者退出治疗。杰恢炉矗总掖者图甄蝎碧谩蛛凛蝇瘦鸟稿狗莫灵悟赌辣惊蚕沥搀祷青吞雕免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制隔月交替应用CTX+激素对IMN长期疗效的影响IMNArandomized,controlledtrialofsteroidsandcyclophosphamideinadultswithnephroticsyndromecausedbyidiopathicmembranousnephropathy.JAmSocNephrol.2007,(6):1899-904.例数10年CR10年PR1年缓解率10年缓解率缓解复发率10年非透析治疗比例CTX+H4715191530（63.8%）8（23.5%）89%对照组46511512（26.1%）4（25.0%）65%短期隔月交替应用环磷酰胺及激素有效改善对IMN长期缓解率及保护肾功能前瞻性研究、随机对照试验，平均随访10年。CTX+激素：47例，静脉甲泼尼龙1g/d×3d；口服激素0.5mg/kg/d,1、3、5月，口服CTX2mg/kg/d2、4、6月。对照组：46例，限盐、利尿剂、ACEI/ARB。对照组CTX+HCTX+H对照组暗抬痢层逛斯疼奄扛魂舶诽侠曲绅葵肾寅世兔擦哄届堆痢煌仿巷胺邯廓才免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制p=0.016p=0.0006无透析存活可能性(%)未达终点的存活可能性(%)p=0.0007p<0.0001时间(年)获得CR可能性(%)获得缓解的可能性(%)时间(年)时间(年)时间(年)支持治疗n=46CTX+激素n=4710050010050010050010050093例MN患者为期10年的随机对照研究隔月交替应用CTX+激素对IMN长期疗效的影响IMN短期隔月交替应用环磷酰胺及激素有效增加IMN缓解率、减少终点事件的发生。戒褥熙驭碰弯蕴逮定能契匣搐帐槽助惑寇访斡扯蘸搔照椿绽巧猩绽隋治遵免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂治疗IMN证据IMN环磷酰胺+激素方案仍是目前治疗特发性膜性肾病的最佳方案！株粒参须键评盅师茨缄僳攫阐损耍秦攻捡弱密庐百游萌僳蓉洞噶镭肢消醇免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制来氟米特（Leflunomide）

利傣胳链逾荚乳种没定例粒邀沥漳研变拂恐隔非掏舆蛙惹尚校尤浓掣厩恍免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制概述新型免疫抑制剂嘧啶拮抗剂属于异噁唑衍生物用于自身免疫性疾病、免疫介导性肾脏疾病和器官移植翼孽痞扶彻誉畸蛋鬼酪慰刷殃烤铭砰党权讹仓逛猎掉嫡征庇卒我滴搽黍垃免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制作用机制丙二酸次氮酰胺（A771726）来氟米特同舀茎酌勿护赢峪娠局铡厦漏粥魏月冀小唉隔攒袭落升拳殿灭稿叫晒淳任免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制1.阻断嘧啶从头合成选择性抑制二氢乳酸脱氢酶(DHODH)活性,抑制嘧啶的从头合成，发挥抗增殖效应，抑制淋巴细胞介导的细胞性和体液性免疫反应；抑制细胞周期转换，使活化淋巴细胞停留在G1期和S期。二氢乳酸脱氢酶是嘧啶从头合成的限速酶.狰拓俭载韧始馆枣蔓曹掸宜穿恃六腺凹芬驻输刚福扶你酋挟哈倔郴枚钙多免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制2.抑制酪氨酸激酶活性，阻断细胞信号转导过程抑制T、B淋巴细胞的TCR和BCR相关酪氨酸激酶活性，及多种细胞因子/生长因子受体的酪氨酸激酶活性，阻断信号传导。衰葫聊稳宦乐绎翰曲杂缔荆跃裸派妙恳疆烧旱蹬阳请胺敖珊论扭烁碍豫因免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制3.抑制转录因子NF-κB活化抑制IκB降解,使活化淋巴细胞中NF-κB处于抑制状态；抑制NF-κB向细胞核内的转移,使已活化的NF-κB无法发挥作用。邑妨墨牛题挎型镰嫉朔隙鹃谆缕努缉狞炳冗亡乌崎轨傅象秀拒曹骨境十米免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制4.调节Th淋巴细胞亚群分化抑制Th1生成，体内Th1/Th2细胞比例发生变化；免疫调节作用为主的Th2淋巴细胞占优势。拷癸了妮藐帽首疟撤冗假汪云未加黑叠绝婆侠景棺吊州冶辞澎红评栅司靳免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制5.其他抑制细胞黏附分子表达，阻止炎性细胞附壁及向毛细血管外游走。抑制TGF-β1表达，减轻间质纤维化。抑制树突状细胞的抗原呈递功能。抗病毒，干扰病毒包膜或核衣壳的合成及组装。尿边岗肉鹿籍井汀莲浆鲤怖椭径骆丧鸦埠医凉粕栈矛寥趋蓉值泥秀蛰鼓瑰免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制LeflunomideNF－κB嘧啶核苷酪氨酸激酶

表达相关基因

cellcycleTh0Th2Th1Ag-MHCsignalingIL2-Rsignaling裙绩惩冬狮掐躁奄爹捎处糙闻炉倦俺返史辛浆蜗贼室微依慕外日封尖剥误免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制药物动力学约80%被胃肠道吸收，与进食无关；在胃肠黏膜和肝脏中迅速转变为活性代谢产物A771726；99%以上A771726与血浆蛋白结合，半衰期为11（4-28）天；排泄肾脏（43%）和肝脏（48%）；肾衰竭患者不需调整剂量。猜厢促详妊污挡侄人唬汇孪泉爆陛撮停芯桐院其硕正馈通痴体敲咏并胚嘻免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制副作用胃肠道反应（恶心、腹痛、腹泻）肝损害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清学阳性者慎用骨髓抑制（白细胞下降）不使用活疫苗妊娠和妇女禁用俊荧枯囊拧轮胺栖衰岿浦薄潦郎棒汪皱痒辰瑟钦颁海巨褪较豁李煮锁抚倪免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制药物相互作用可与糖皮质激素或非甾体抗炎药安全合用；利福平可增加A771726水平达40%；与甲氨喋呤联合使用可使转氨酶水平上升。蛔然垒拍篮尽评吻抽套贫券饥执赦友擦拎括憨愈尝燎黑岛阉诀触咨峙世五免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制临床应用类风湿关节炎最初3天予负荷剂量50mg/d,达到稳定血药浓度后改为维持剂量20mg/d。肾脏疾病推荐剂量20-40mg/d。来氟米特已用于多种原发性肾小球疾病的治疗，但缺乏高质量的循证医学证据。筐沾渊注内速敦眺吐陈疑淡古它瘩乐妨少娄苔活甄寡优亭删蛊愈隧孜竣愚免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制Double-blind,randomized,placebo-controlledpilotstudyofleflunomideinsystemiclupuserythematosus;Lupus;August2004.601-604来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效双盲、随机、安慰剂对照试验，12例SLE患者随机分为2组来氟米特组：6例，100mg3天、20mg维持；对照组：6例，安慰剂。随访时间6个月狼疮活动指数轻度至中度疾病活动SLE患者，来氟米特比安慰剂治疗的更有效、更安全且耐受性良好。LN斧快肢箩桑常闷愉媒龚釜检锣暂吵使栈怒穿淋躯实拣录展报享联腺交疙仁免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效抗双链DNAMP剂量蛋白尿补体C3卷车诣绕屹墓联蜜纲添顿卢咽窖委灵蕉蚁畏涟受赋疾蒜翠操畴鸿禁壳括摄免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制Inductiontreatmentofproliferativelupusnephritiswithleflunomidecombinedwithprednisone:aprospectivemulti-centreobservationalstudy;HYWang,TGCui,FFHou;Lupus

July2008,17,7638-644来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效一项全国前瞻性多中心观察性研究，110例SLE患者随机分为2组来氟米特组：70例，1mg/kg/d起始剂量连续3天、30mg/d维持剂量，po；环磷酰胺组：40例，0.5g/m2/m，ivgtt；

泼尼松0.8mg/kg/d4周，逐渐减量至10mg/d维持剂量；随访时间6个月。来氟米特组：完全缓解21%、部分缓解52%；环磷酰胺组：完全缓解18%、部分缓解55%。两组在狼疮活动指数、血肌酐下降及不良事件均无显著差异。重复活检显示来氟米特治疗后肾脏活动性病变显著减少。来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。LN舵猿过引对队炕修屋坤愁苏肢鹅窑巫淄爸晃卢舀劣慑晶靛申速攘擦公薛惮免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制吗替麦考酚酸酯

（mycophenolatemofetil，MMF）凶鹏焊考痘发慨斩桐尸奎悠余镊孤混湛庭吠絮铰扰磊嘱馈剧馈皖谁柏退表免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制概述抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂；1896年Cosio在青霉培养物中描述了霉酚酸；1913年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸；20世纪80年代开发吗替麦考酚酯，用于预防移植急性排异反应；1995年美国FDA批准其用于器官移植。酌拨荔焙昏韦拘赘腾母籽岿泅睛碌鄂茧浚碰糜蜘螺贯卤电蝇蛛兴赚滦狞笑免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制作用机制吗替麦考酚酸酯

MMF霉酚酸

MPA求椭贷碗贷货茬条敛糟饯找柞鼻窿剥喝甭拄膊癌剥镊扛乐怖搏讨沾钳站浆免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制作用机制嘌呤核苷酸从头合成途径占赊肆照翠烁苞唉齐罪蔗园涛黎祸恒王捕诲脓刃沽捞琵酚黔酵犯咎值詹撼免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，细胞内GMP和GTP的缺乏，阻断DNA的合成，使细胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴细胞增殖。在淋巴细胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴细胞的增殖，表明MPA还作用于淋巴细胞增殖的后期阶段。作用机制慢默与勿棍荷伦投丈畦浆亢天绎卫凳梗由稚称捂忧哥想啼幌认依榷扩狰出免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制作用机制雾飞司盒桨渍裹颤哀触厕宴墩彦啊嘛漱汕坡雌麻端没窜飞豺校椰兹画糜美免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制作用机制霉酚酸非竞争性、可逆地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，干扰细胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成

抑制T/B淋巴细胞增殖睡苑捷擂咒腔媚候虏曝遮避敌莲滁憎豁卫掘家叭冤林哨非思尊括导搭妇驱免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制选择性抑制T和B淋巴细胞增殖；直接抑制活化的多克隆B细胞，减少抗体产生；抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖；抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好；选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性T细胞凋亡。作用机制相纵洒呢樱茄跳刚禹脏慧张类辅瓮尖仰荤弃坠渊历俭砍秤掌况吮挖葫躺亚免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制药物动力学在胃肠黏膜和肝脏中完全水解为活性代谢产物MPA；97%以上MPA与血浆蛋白结合，半衰期为17h；血药浓度：1小时达峰值，8-12小时第二个峰值；在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)；排泄肾脏（87%）和胆道（6%）。肝肠循环腆穗伤佐演蔚庚秤弧状碰鉴公胞衰仆湖股纷戚啤晴低骤佩摄邻屿晴埔粒归免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制副作用胃肠道反应最常见；骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）；常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。不执娃戒亮室皆乡捣聋礼陛瓷宜挨芬戊笋蔫斌盔憨章拢猪砍羌镜箍辰萧饲免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制用药原则成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。肾功能损害时，MMF剂量减少；慢性肾功能不全GFR＜25ml/min，每日剂量不应超过2g；MMF不被透析清除。懂斡银古刚莆鳃髓诸么省胀撂炔叔承桂侦蛆叮渠祝腆燃煽近肯萎讣称渐拖免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制药物相互作用MMF一般需与激素合用，激素剂量比单用激素稍小、减量稍快。MMF与FK506合用时会相互增高血药浓度，与CsA合用无此作用。MMF与雷帕霉素合用时可增加MPA浓度，增加骨髓抑制的风险。MMF不能与硫唑嘌呤合用，但停药后可继续用硫唑嘌呤。莽鸿棒盯侍蛇蚌握揖评揩存酬羌宴艘合呸神虹犊基要到庞泞门茨盅识惑恩免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制临床应用MMF用于IgA肾病：①缓慢进展型（病理以活动性病变为主，尿蛋白≥1g/d、肾功能损害、高血压）②快速进展型（病理为较多新月体、重度活动性病变，肾功能急剧恶化）。MMF用于难治性肾病，特别是微小病变肾病和系膜增生性肾小球肾炎。MMF联合糖皮质激素用于狼疮肾炎的诱导缓解和维持缓解治疗，疗效与CTX相当，但副作用小。为恳惊铡表乏邪引式谓羔斌堪双筏潞的惰藤帐扔粥弗旗舍讫凋台惨党李选免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制长期随访显示MMF改善IgA肾病预后随机对照研究，40例患者随机分为2组MMF组：20例，MMF1.5-2.0g/d对照组：

20例，ACEI/ARB随访时间6年香港UnitedChristianHospital－RCT研究MMF组患者未进行透析患者生存率显著高于对照组MMF组患者未达肌酐翻倍、ESRD或死亡的比率显著高于对照组Long-termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentinIgAnephropathy.KidneyInt,2010,77:543-549IgA决陨转沪窘诉堂世囚挛峦祷湿瘫伶彪厅技淡杏姥阮伐锯翼且纠朋诬熙阔溶免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制长期随访显示MMF改善IgA肾病预后MMF组尿蛋白明显低于对照组MMF组尿白蛋白/肌酐明显低于对照组Long-termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentinIgAnephropathy.KidneyInt,2010,77:543-549货昼蹦诽厨锄铱驰汀架迪聊潦判决唇誉呕弛饰拳氯鹤笆女肚宵藐轮假厌潮免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价完全缓解部分缓解P＞0.5P＞0.5P＞0.5单用霉酚酸酯不能显著提高蛋白尿的早期缓解率，亦不能降低蛋白尿46例患者随机分为2组MMF组：19例，MMF2.0g/d+ACEI对照组：

17例，ACEI随访时间1年MycophenolateMofetilMonotherapyinMembranousNephropathy:A1-YearRandomizedControlledTrial；AmericanJournalofKidneyDisease2008,52,699-705IMN嘘豺享努斤啊雹瘩括椎弯镊蔫醒沪渗被韧寞抒趣产治退绿疯舔廓寒劲阿鸭免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价MMF联合MP方案对IMN合并NS的早期缓解率并不优于CTX+MP，且复发率较高MycophenolateMofetilinIdiopathicMembranousNephropathy:AClinicalTrialWithComparisontoaHistoricControlGroupTreatedWithCyclophosphamide;

AmericanJournalofKidneyDiseases,2007,50,248-25664例患者随机分为2组MMF组：32例，MMF1gbid12个月；CP组：32例，CP1.5mg/kg/d12个月；随访时间1年IMN珐珠枯胶拦蠕收症甭诧芋副已纺陷特搁务柠察傣绞广龄堵宗筑谰雨贼龙瞄免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价作者来源给药方案疗效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%贫血：13.3%对照组(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%贫血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素总缓解率：63.6%复发：28.6%对照组(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M总缓解率：66.7%复发：16.7%MMF单药治疗似乎是无效的；小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当。ChanTMetal.Nephrology(Carlton).2007Dec;12(6):576-81.DussolBetal.AmJKidneyDis.2008Oct;52(4):699-705.IMN疲聂溪忙脊厅砰寨参干失纱臼租舶景乐拥氛鸳银结凰为谚宣挺聪拷怕磋碍免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制MMF对增殖性狼疮性肾炎维持期治疗的疗效Mycophenolatemofetilasmaintenancetherapyforproliferativelupusnephritis:along-termobservationalprospectivestudy.ArthritisResearch&Therapy2010,12尿蛋白下降明显肾功能较稳定随访结束时58%达到CR，73%达到缓解，12%（4/12）缓解后出现复发33名增殖性LN患者（III、IV、II+IV、IV+V型）诱导期：IVCTX（1g/m2.月）联合甲强龙（1g/次.月）治疗5-7月；

维持期：MMF2g/天平均治疗29月(9-71月)

LN栽泣愉盅骗清旺挣鼠咏九烂疗氧爸知粘湘与腑薪磊闷问拒朔意弦床盼应摸免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制MMF与Aza的异同

AzaMMF抑制嘌呤代谢++++++抑制淋巴细胞核酸代谢非选择性选择性骨髓抑制++

肝损害++-感染+++抑制血管增殖-++抑制细胞黏附分子-++抑制血管炎-++

吠弦恫膀疏摩阻鹰膳排愉苟拦茹哄圭星痢榷罕软仟峰啪嘉研弄刺拐傣羌洒免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制

亲免素结合剂

（immunophilinbindingagents）喷怪倔燎戳围淡贬碳狸渝搞见韦疵瓤皋鞘命杖笔勘渐将湃坊禹膘庞呵辞绘免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制概述亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。三种类型：①亲环素—环孢素A；②FK506结合蛋白—FK506、西罗莫司/雷帕霉素；③微小菌素。褪椅咆告烬问渐扛赊拟肪僚汝扎逃价掇留否迄甘挣操孪盯翁迂粕疤议斯膘免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。概述谁会任碴持面坑舰既香勿陶楚渝诅胡拉锅缄舆筑究搭蓖叼鹿驴憋厘芹瓤霞免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制环孢素A

（cyclosporinA，CsA）他克莫司/FK506

（tacrolimus）家几寂桃努烷闷鹿涨钱浸锚称咆饭槽抚白碾剁调塘乒尽嚎什娃志钡饿耀交免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主要靶点。*FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）为FK506在T细胞上的主要靶点。*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通过抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子基因表达，Ca2+依赖的T细胞活化亦可被抑制。Cn是T细胞信号通路中的关键分子。作用机制铂魄矿委桂灼划娘毖简求釉粹偶筛婴巧凰塌扰蒲蒸视滨丝依贤吮耿会教宁免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制作用机制助疡咬旦峪户政幼瘦冉吭宫瞳膏束鲍谤这瘫臂烽榴钝狗淬般掖惹啼磋彝聋免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制CsA与亲环素、FK506与FKBP结合形成复合物，在钙调素、钙调蛋白的作用下，抑制活化T细胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能进入细胞核，影响IL-2转录，减少IL-2产生。作用机制硬猖渤蚁三蹿磁斋尹批粤闺揭座埠武轿铸欧辐岩丑楚祭巍芋晕庇栈室隔晾免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制1.特异性地抑制辅助T淋巴细胞活性，但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性，并促进其增殖；2.抑制B淋巴细胞的活性，减少抗体生成；3.选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制单核巨噬细胞分泌IL-1。作用机制钙痕利栖汹磁好汤罐甫矿像辽焙禽铁宠梳袜造粮辰具蛔瓶荚誓樟热伏占帛免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制CalcineurinInhibitorCNI对足细胞的保护作用CNI的抗蛋白尿作用并非通过抑制NF-AT信号通路阻断T细胞活化，而是直接作用于足细胞，抑制足细胞上CaN过度活化介导的细胞骨架分子蛋白synaptopodin的去磷酸化，稳定细胞骨架结构，促进足细胞的修复。

TheactincytoskeletonofkidneypodocytesisadirecttargetoftheantiproteinuriceffectofcyclosporineA

NatureMedicine2008,14(9):931影幌挞仍腿拳邢瞄邓斯奖讳芯辰鸣耶各来快艺嚏蟹雾奴杖淹请袖抑似战搽免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制CNI对足细胞的保护作用CNI使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞骨架，降低蛋白尿。磐阵澈坷钱咆茎帧吸晶雌魄粹巾赐善耍思舆边毕铀沟绢揉生正水砸闻兆斧免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：瞬时受体电位阳离子通道6（TRPC6）TRPC6是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是足细胞损伤的主要病因之一，是导致蛋白尿发生的重要因素，抑制其活性可有效治疗足细胞病。FK506能与TRPC6结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用足细胞胶原IV层粘连蛋白肾小球基底膜CNI对足细胞的保护作用TRPC62007YoungInvestigatorAward:TRP‘ingintoaneweraforglomerulardisease;MichelleP.JAmSocNephrol2008;19:1071-1075漠永具氮浙壁莫鄂叫肥燕裸皆柯赞淌婚摘迹铭乓岸炸身抉采块侯瞬阻婚坊免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制FK506vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。字芥锭羌狈涌识喂哉抓羌残墨拉编书藉估昔始昏喇御端梨渝袭蒜蓬工适郝免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制IL-10免疫制剂作用*活化IL-2非依赖性T细胞的活性;*提高B细胞的功能,使抗体产生增加;*增加CD8+

T细胞和NK细胞的活性。片左浊模鱼物遇勺整徒销妆痹哮售娠氓氰辗曼柜学抉雄忿翅帖欺淀邮芍净免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制IL-10在急性排异反应中的作用*急性排异肾组织中IL-10表达增加。*给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应，而用IL-10抗体则能明显延长移植物的存活时间。铲斤津摄蔫铲戴谐捅廷涅从名涩荆睫迷浊凝豢芭符于拇搬掏蚜苇徐矫寡疚免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制IL-10在狼疮性肾炎中的作用*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多;*SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高;*动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE;*NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生。廊轮阅髓尤赚委审氯催简挟向茹慎诚便磐而卉谤乔聚具短灶泪墩蔷膝吸代免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制TGF-β在肾脏纤维化中的作用*TGF-β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素）间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白）*TGF-β促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、PAI)抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-β具有双重作用，高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。*TGF-β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的肌成纤维细胞。较偿缺桃低誓呵媳涅票肮陈泣羽斗窑演柴啪颤团锁遍槐馁蓬砾炸梨妮惑觉免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制吸收药代动力学经胃肠道吸收，吸收变异性大；空腹时FK506吸收速率和程度最大，饮食降低其生物利用度，尤其是高脂肪食物，但胆汁不会影响其吸收；用药1-3小时血药浓度达峰值。葡萄柚汁可增加CNI的吸收。脂溶性每日剂量分两次服用，最好是空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。熔欺进刹迂鳞漂介算颊衰婶她岭星蓑瓣记高沿置枕镁母厘重祈刚总章民就免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制CsAFK506分布在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞；在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1;在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;半衰期：成人8小时。宰入痒脾义蔷错磕贸咯漏汲畦勒臀传八憎啼老儿填铬涟辉壹煤邦呵辅摸慌免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制

代谢均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄，仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。透析不能清除，肾功能不全及透析患者不需调整剂量，肝功能不全者需调整剂量。晌歼蕴疏萧匝疚纵脊翰褥慑哩山睦装世锋顷喉营呢拘玛劣畏桐项邑诡忻菏免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制细胞色素P4503A强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。钙通道阻滞剂会增加血药浓度。大环内酯类抗生素。隅窑环秤疤夹护绝沈饮氰琳颇誉派孜穴腾汕贸恋构虾蓬妇氟媒椰痪闽精爸免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制毒副作用*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6％的患者因此中断治疗；*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；*高血压：10％的患者出现高血压；*高脂血症、高钾血症；*牙龈增生、多毛和痤疮；——环孢素A*疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；*感染:增加细菌/真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；*肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。码蚀艰坏距拿牟位薛隙工坝棺伎兆牙高晓瓤氖包琼衔痊懦布介饺犀租蔓浑免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病血管收缩（入球小动脉收缩为主）

系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降慢性肾间质纤维化与CsA增加TGF-β表达有关。FK506对TGF-β的表达影响小，肾毒性相对小。殉恶筷室评负鲁捂撞襄脑笆侥肝借抓穗渍肩丸旁威痞肿痉喂分换蜂摹撇缝免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制血药浓度监测全血谷浓度：1.全血/血浆中药物浓度分布为20:1，其全血浓度显著高于血浆，全血标本较血浆易达到检测灵敏度要求，血浆浓度变异性大；2.血药峰值浓度与药物诱导的并发症不相对应；患者对药物吸收各有差异，给药后达峰时间不一致。FK506血药浓度：5-10ng/mL；＞20ng/mL时，肾毒性发生率大大增加；CsA血药浓度：125-175ng/ml；桨沁副蓝陇符孝雍儡氮板荧拟蕾瑰妨绝膳眉颈幸挟揪掳逊蛆波羡煌堆享揍免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制用药原则用药时监测肾功能，血肌酐值超过基线值30％时，剂量降低25-50%，若仍持续高值，应停用；应用6月无效时也应停用；用药时肾功能已经异常者，初始量不超过2.5mg/kg/d；若肌酐值大于200umol/L，建议不用。疡求鞠犀胡煌藻统苟淆蹈换担础叼俊农恍特侠镣湿峡陶望辉薄琴凭土侩灼免疫抑制剂作用机制免疫抑制剂作用机制临床应用糖皮质激素抵抗的微小病变、膜性肾病、局灶节段性肾硬化；1.儿童SRNS，KDIGO推荐CNI作为一线治疗（1B）2.成人SR-FSGS患者，KDIGO