原发性胆汁性肝硬化(病例讨论)

病例讨论指导教师：牛义淳2015级规培学员:赵维海

2015年11月19日病史汇报姓名：李文凤年龄：65岁性别：女出生地：云南玉溪民族：汉族婚姻：已婚入院时间：2015-11-10主诉：发现原发性胆汁性肝硬化6月，上腹疼痛1周。现病史：

患者6月前因右上腹疼痛到我院就诊，诊断为“1.原发性胆汁性肝硬化；2.2型糖尿病；3.胆汁反流性胃炎”。出院后遵医嘱服用“熊去氧胆酸”。一周前无明显诱因出现上腹痛持续性隐痛，以右侧明显，无恶心、呕吐、发热，无胸闷、腹泻，无腹胀、腹泻，无便血、黑便、便秘，无黄疸、瘙痒，无下肢水肿，到五华区人民医院就诊后，血生化示ALT：73U/L，AST59U/L，未给予特殊处理，为求进一步治疗，到我院就诊，患者自发病以来精神、饮食可，睡眠差，大小便正常，体重无明显变化。既往史：患者平素身体一般。患糖尿病12年，平时用赖脯胰岛素早8u、晚6u控制血糖，血糖控制可（具体不详）。2003年于我院行“胆囊切除术”，2013年五华区医院行“左附件囊肿切除术”。否认食物、药物过敏史。个人史、月经史、婚姻史无特殊。生育史：妊娠4胎，流产3胎，顺产1胎。现有1子。家族史：否认家族中有遗传倾向性疾病或传染病史。入院查体：T:36.0℃，P:79次/分，R:21次/分，BP:147/81mmHg。神志清，精神尚可。心肺未见异常。巩膜、皮肤无黄染，腹部平坦，对称，无腹壁静脉曲张，未见胃肠型和蠕动波，腹部柔软，无压痛、无反跳痛，未触及异常肿块。肝脾未触及，肝颈静脉回流征阴性。胆囊未触及，Murphy氏征阴性。腹部叩诊：肝上界在右锁骨中线第五肋间，肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音正常，4次/分。未闻及血管杂音。辅助检查上次住院辅助检查：2015-5-20腹部彩超提示：1.肝实质回声增粗、增强、不均匀（多考虑肝脏慢性损伤声像）；2.肝外胆管显示段扩张声像。2015-5-20门静脉、下腔静脉、肝动静脉CT螺旋平扫+增强提示：1.肝硬化、脾大；2.胆囊缺如，考虑术后改变；3.左肾旋转不良；4.门静脉、下腔静脉、肝静脉CTA未见明显异常。2015-5-21胃镜提示：胆汁反流性胃炎。2015-5-20血生化：ALT 62U/L ，AST 76U/L ，ALP 298U/L，GGT479U/L，

总胆汁酸 TBA39.3μmol/L，总胆红素TBIL22.9μmol/L，直接胆红素DBIL8.3μmol/L，间接胆红素IBIL14.6μmol/L。2015-5-21ANA谱提示：重组Ro-52-（52）64+++，线粒体M2亚型89+++.2015-5-29B超引导下肝穿刺活组织检查，病理诊断：慢性肝炎。此次入院辅助检查：肝胆胰脾平扫+胆胰管水成像提示：1.肝损伤征象；2.肝内外胆管及主胰管未见异常。1.ANA谱提示：重组Ro-52-(52)：52+++，线粒体M2亚型(M2)：66+++.2.血生化提示：白球比A/G1.31，前白蛋白166mg/L，ALT75U/L,AST77U/L,ALP280U/L,GGT499U/L，总胆汁酸TBA33.7μmol/L，总胆红素TBIL34.1μmol/L，直接胆红素DBIL11.1μmol/L，间接胆红素IBIL23.0μmol/L。血常规、尿常规、粪常规+隐血试验、凝血四项、肿瘤标志物全套、肝炎全套+HIV+梅毒、心电图、胸片未见明显异常。1.原发性胆汁性肝硬化2.2型糖尿病诊断原发性胆汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrhosis（PBC）

概述一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病主要由T细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变小叶间破坏呈不可逆进行性进展自身免疫有关80%-90%为女性84%伴有肝外自身免疫性综合征病因学PBC发病原因不清楚，有以下因素：1、遗传因素2、环境因素3、免疫学的因素4、细菌学的因素5、淋巴细胞改变6、白三烯作为致病因素7、肝细胞膜抗体流行病学女性65/100000，男性12/100000有家庭聚集性病人亲属的线粒体抗体检出率升高环境因素90%的PBC患者为女性年龄多为40~60岁，也有小至20岁或大至80岁机制体液免疫：AMA靶抗原是丙酮酸脱氢酶复合物细胞免疫：PBC患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤管小胆管的破坏胆滚PBC的组织病理学特征为慢性非化脓性破坏性胆管炎组织学上分四期：Ⅰ期，胆管炎期（汇管区炎症胆管损伤）Ⅱ期，胆管增生期Ⅲ期，纤维化期（间隔纤维化和桥接形成）Ⅳ期，肝硬化期唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损

PBC临床分期1、临床前期AMA阳性，无症状，肝功正常，可长达十几年。2、肝功异常无症状期多因ALP升高而检测AMA确定诊断，多于2-4年出现症状。3、肝功异常症状期4、肝硬化期临床表现疲乏瘙痒干燥综合征(Sjogrensyndrome，SS)门脉高压骨质疏松高脂血症维生素缺乏胆汁淤积的临床和生化表现胆汁淤积表现碱性磷酸酶升高谷氨酰转肽酶升高高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高肝外表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良骨质疏松PBC:ClinicalmanifestationFatigue（乏力）70％Pruritus（瘙痒）69％Jaundice（黄疸）30％Pigmentation（色素沉着）55％Hepatomegaly（肝肿大）50％Splenomegaly（脾肿大）30％Xanthoma（黄瘤）20％Asymptomatic（无症状）30％特殊情况AMA阴性PBC与AMA阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（SMA）阳性。诊断需肝脏活检证实。MRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮病）多见；IgM水平低对UDCA生化反应无区别诊断符合下列标准中的两项胆汁淤积的生化学证据：ALP升高为主；

（ALP＞2ULN，或γGT＞5ULN）；AMA阳性；肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。生化检测ALP——肝内胆管缺失、炎症严重度；ALT/AST——汇管区、小叶坏死和炎症程度IgG升高——汇管区、小叶坏死和炎症程度胆红素——肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度自发性消退的黄疸——可除外PBCALT、AST升高4倍——可能存在其它疾病Immunologicalabnormality

Autoantibody

PositiverateAMA/AMA-M2

96%RF

70%SMA

66%Thyroidspecificantibody

41%ANA

23%anti-DNAAb

22%IgM

80%鉴别诊断1.肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化2.自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)3.原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)4.AIH-PSC重叠综合征、PBC-PSC重叠综合征PBC:Differentialdiagnosis

PBCfemale+++pruritus+++ALT/ASLALP/rGTAMA-M2ERCP－Sjogren

AIHyoung/middleagefemlepruritus+ALT/ASTALP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP－SLE/RA

PSCmale++pruritus++ALT/ASLALP/rGTANCAERCP＋UC治疗目标症状改善(relievingsymptoms)生化指标改善(improvingbiochemicaltests)组织学改善(haltinghistologicalprogression)生存改善(improvingsurvival)肝移植的需求减少(decreasingtheneedofOLT)熊去氧胆酸（UrsodeoxycholicAcid，UDCA）13-15mg/kg/d，FDA批准用于PBC治疗的唯一药物亲水性胆汁酸扩张亲水性胆汁酸池、直接促进胆汁酸分泌、抗炎以及抑制肝细胞凋亡等功能降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害减少HLAI和II类抗原分子的异常表达免疫调节效果评估6-9个月90%肝功能改善

2年后20%恢复5年后35%恢复改善

LDH-C、静脉曲张风险、组织学不改善疲乏、瘙痒、骨病、自身免疫特征其它药物合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于单独UDCA治疗。UDCA应答欠佳患者的特点应答欠佳者应答较好者提示意义主要主诉皮肤、巩膜黄染体检肝功能异常疾病进展期

TBIL、ALP、GGT↑↑↑组织学Ⅲ-Ⅳ期多少转氨酶明显升高±重叠AIH高球蛋白血症＋±IgG升高＋±应答欠佳原因：UDCA剂量不足不服从治疗合并AIH的重叠综合征同时存在动脉-门静脉篓等其他肝病对UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化（I-III期）患者，可考虑UDCA联合布地奈德6-9mg/d治疗。联合秋水仙碱联合硫唑缥呤联合环孢素A联合苯扎贝特联合非诺贝特联合法尼酯X受体激动剂6-α乙基鹅去氧胆酸(OCA)胆汁淤积瘙痒常用药物药物治疗原理剂量不良反应消胆胺（考来烯胺）增加粪便排泄瘙痒原餐后服用4g，口服，每天不超过16g腹胀、便秘、吸收不良UDCA保护肝细胞和胆管，增加胆汁排泄13-15mg/kg/日，口服

大便次数多S-腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁转运1.0-2.0g/日，静脉注射安全性好利福平未明如血清胆红素＞3mg/dl，口服150mg，bid；如血清胆红素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性、溶血阿片拮抗剂降低阿片类物质纳洛酮0.4mg静脉内滴注，0.2μg/kg/min；纳曲酮50mg/日，口服，12.5mg起阿片戒断样反应；罕见肝毒性反应舍曲林（5-羟色胺再摄取抑制剂）未明75-100mg/日，口服失眠对症处理眼睛干燥：

人工泪液，人工泪液无效可用毛果芸香碱或匹罗卡品（M受体激动剂）；环孢霉素A。骨质减少和骨质疏松症基线及每2-3年骨密度检测；进展期每年检测维生素D；每日供应钙1000-1500mg，维生素D

1000IU；（无肾结石病史者）；无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠70mg高脂血症所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂血症；通常不需要降胆固醇药物；有心血管疾病家族史者考虑加用降胆固醇药物；他汀类对于需要治疗的患者是安全的，即使有肝脏转氨酶异常。维生素缺乏补充维生