药理学药物代谢动力学

药理学药物代谢动力学药物的跨膜转运(transport)

药物的体内过程

房室模型药物消除动力学体内药量变化的时间过程

重要参数内容第2页,共52页，2024年2月25日，星期天第一节药物的跨膜转运(transport)

简单扩散：最主要方式滤过方式易化扩散载体转运主动转运第3页,共52页，2024年2月25日，星期天PH对药物解离的影响图第4页,共52页，2024年2月25日，星期天1.简单扩散(simplediffusion)指药物依靠其脂溶性穿透脂质层而扩散转运。所以也称脂溶扩散。也是一种被动转运方式，故又称被动扩散。第5页,共52页，2024年2月25日，星期天(1)影响简单扩散的因素

①药物的脂溶性

越大,越容易扩散,转运速度越快

②膜两侧药物浓度差

越大，转运速度越快。

③药物的解离度大多数药物—弱酸或弱碱性。非解离型（分子型）---脂溶性---易通过生物膜

离子障解离型（离子型）---非脂溶性---难通过生物膜解离度越小,越容易转运。第6页,共52页，2024年2月25日，星期天第7页,共52页，2024年2月25日，星期天(2)体液pH对药物跨膜转运的影响

①弱酸性药物(HAA-+H+)

在酸性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在碱性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。

②弱碱性药物(BH+B+H+)

在碱性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在酸性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。第8页,共52页，2024年2月25日，星期天第9页,共52页，2024年2月25日，星期天2.滤过(filtration)

又称膜孔扩散。通过细胞膜的亲水性通道，依靠渗透压随体液由细胞膜的一侧到达另一侧。小的，水溶性物质的转运方式。血中药物通过肾小球进入肾小管就是以滤过的方式被动转运。第10页,共52页，2024年2月25日，星期天3.载体转运（carrier-mediatedtransport)---是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运它到膜另一侧的过程。特点：

①载体对药物有特异的选择性

②同一载体转运的两种化合物出现竞争性抑制

③饱和性主动转运

药物借助细胞膜上特异性载体,由低浓度侧向高浓度侧的转运。易化扩散

药物借助细胞膜上的特异性载体由高浓度向低浓度的转运。第11页,共52页，2024年2月25日，星期天第二节药物的体内过程从药物进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。它包括药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、生物转化(metabolism)和排泄(excretion)。第12页,共52页，2024年2月25日，星期天一.吸收(absorption)

药物从给药部位进入血液循环的过程。1.消化道内给药方式口服:小肠粘膜舌下:口腔粘膜(无首关消除)

直肠:直肠粘膜(2/3无首关消除)1.2.2影响药物从消化道内吸收的主要因素物理化学因素片剂,颗粒大小，环境pH值等。第13页,共52页，2024年2月25日，星期天生物学因素A胃肠pH影响药物的解离度。

B胃排空速度和肠蠕动

C胃肠食物及其他内容物首关消除（first-passelimination），又称首过消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。

eg普萘洛尔90%被代谢第14页,共52页，2024年2月25日，星期天2.呼吸道给药肺泡吸收5

m左右微粒小支气管沉积10

m左右微粒鼻咽部喷雾剂第15页,共52页，2024年2月25日，星期天3.局部用药4.注射给药静脉注射(intravenousinjection,iv)

静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌内注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)第16页,共52页，2024年2月25日，星期天二.分布[概念]分布（distribution）是指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程。[影响药物分布的因素]1.药物与血浆蛋白结合(血浆蛋白结合率)

有结合型药物和游离型药物,只有游离型药物可分布到靶器官,产生药理效应。第17页,共52页，2024年2月25日，星期天结合型药物的特点(1)无药理活性;(2)不能分布，不能通过血脑屏障，不易被代谢和排泄，为药物的暂时储存形式;(3)药物与血浆蛋白是可逆性结合;(4)饱和性;(5)有竞争性置换现象。D+PDP游离药物结合药物第18页,共52页，2024年2月25日，星期天2.局部器官的血流量：3.药物与组织的亲和力：4.药物的理化性质与体液pH：5.体内屏障血脑屏障:是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞间的三种隔膜的总称。胎盘屏障：指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。血眼屏障：血液与晶状体、玻璃体和房水之间的屏障。第19页,共52页，2024年2月25日，星期天1.概念：又称生物转化，指机体对药物的化学处理过程。2.代谢方式：氧化、还原、水解、结合反应。3.代谢结果：

(1)活性改变：失活，活化；(2)极性改变：增加，易于排泄；(3)毒性改变：增加，降低。4.部位：主要在肝脏。5.代谢酶：肝微粒体酶(非专一性酶，主要是细胞色素P-450酶系统)和非微粒体酶(专一性酶，MAO，胆碱酯酶等)。三.代谢第20页,共52页，2024年2月25日，星期天肝微粒体细胞色素P-450酶系统(肝药酶,cytochromeP450)[概念]

是存在于肝内的一组特异性不高的混合酶系统，其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450。是一个基因超家族。有不同的基因家族和亚家族。[特点]

特异性不强,有饱和现象(活性有限),个体差异大，易受药物影响。

第21页,共52页，2024年2月25日，星期天第22页,共52页，2024年2月25日，星期天6.药酶诱导剂和抑制剂[概念]

可使肝药酶活性增强或合成加速的药物叫诱导剂；可使肝药酶活性降低或合成减慢的药物叫抑制剂。[意义](1)影响自身代谢；(2)药物联合应用时，影响其他药物代谢；(3)药物或毒物中毒时，可利用肝药酶诱导剂治疗。第23页,共52页，2024年2月25日，星期天四、排泄(excretion)1.概念：是指血循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程。代谢与排泄统称为消除(eliminaion)2.排泄器官：肾、胆道、肠道、肺、汗腺、唾液、乳腺等。3.肾脏排泄—主要排泄。

(1)排泄过程：肾小球滤过,肾小管分泌（弱酸性通道和弱碱性通道）和肾小管重吸收。

(2)排泄形式：原形、代谢产物。

(3)影响因素:尿液的pH和肾功能。第24页,共52页，2024年2月25日，星期天第25页,共52页，2024年2月25日，星期天4.胆汁排泄：肝脏中的药物或代谢产物随胆汁排入肠道,经粪便排出体外。意义:①治疗胆道感染;②肝肠循环(hepato-enteralcirculation):药物随胆汁排入肠道后又被重新吸收(增强药物作用;药物中毒解救途径之一)。第26页,共52页，2024年2月25日，星期天

第三节房室模型(compartment)(1)房室概念及意义：(2)房室分类：一室模型，二室模型，多室模型。(3)二室模型：中央室+周边室。

按二室模型分布消除的药物，时量曲线呈双指数型，包括分布相(α)和消除相(β)。第27页,共52页，2024年2月25日，星期天第28页,共52页，2024年2月25日，星期天第四节药物消除动力学1.一级消除动力学概念：又称等比消除，指血浆中药物消除的速率与血药浓度成正比的消除方式。特点：(1)单位时间内消除药物的多少与血药浓度高低有关，随时间推移而减少。

(2)按一级动力学消除的药物半衰期为常数，与血药浓度高低无关。t1/2=0.693/ke．

(3)线性动力学过程。第29页,共52页，2024年2月25日，星期天第30页,共52页，2024年2月25日，星期天2.零级动力学消除(zero-orderkinetics)概念：又称等量消除，指血浆中的药物在单位时间内按常量消除的方式。特点：(1)单位时间内消除药物的多少与血药浓度高低无关，为一常数，不随时间推移而减少。(2)按零级动力学消除的药物半衰期为变数，与血药浓度高低有关，血药浓度高，半衰期长，血药浓度低，半衰期短。(3)非线性动力学过程。第31页,共52页，2024年2月25日，星期天第32页,共52页，2024年2月25日，星期天第五节体内药量变化的时间过程一、一次给药的药-时曲线1.时量关系：血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。2.药时曲线：用药后在不同的时间里,测定血药浓度,然后以时间(T)为横座标,以血药浓度(C)为纵座标,所绘出的曲线称药时曲线,简称C—T曲线。3.一次血管外给药的时量曲线三部分：上升段：吸收分布相（吸收>消除）峰值：（吸收=消除）下降段：代谢排泄相（吸收<消除）。第33页,共52页，2024年2月25日，星期天一次血管外给药的时量曲线第34页,共52页，2024年2月25日，星期天0204060801001200246810口服和静脉注射阿司匹林659mg后的时-量曲线第35页,共52页，2024年2月25日，星期天4.几个名词：

(1)峰浓度(peakconcentration，Cmax)

反映药物的作用强度。

(2)达峰时间(peaktime，Tmax)

反映药物起效的快慢

(3)曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)

反映在一段时间内吸收进入血液循环药物的相对量。第36页,共52页，2024年2月25日，星期天1.连续多次给药：连续多次给药，经过一定时间后，血药浓度基本达到稳态，即平均血药浓度不变。如果每隔一个半衰期给药一次，经过４～５个半衰期后血药浓度基本达到稳态。

血浆稳态浓度(steady-stateconcentration):指等间隔时间等量多次给药时,血药浓度先呈锯齿形上升,约经4～５个半衰期则在一个相对稳定的水平上波动,此时的血浆药物浓度称为血浆稳态浓度。二、多次给药的稳态血浆浓度第37页,共52页，2024年2月25日，星期天0210123456稳态浓度药物浓度Css.maxCss.min7多次给药的时-量曲线第38页,共52页，2024年2月25日，星期天①改变给药间隔，不改变每次剂量，达到稳态浓度时间不变，波动幅度及Css改变。第39页,共52页，2024年2月25日，星期天②改变每次剂量，不改变给药间隔，达到稳态浓度时间和波动幅度不变，Css改变。第40页,共52页，2024年2月25日，星期天③如每隔一个半衰期给药一次，为了迅速达到稳态，可采用首剂加倍的方法。第41页,共52页，2024年2月25日，星期天血药浓度100200300802460002468100200300时间（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三种不同给药方案对稳态浓度的影响A.缩短给药时间B.增加给药剂量C.负荷量给药第42页,共52页，2024年2月25日，星期天④首次加量，可加快达到Css时间。⑤静脉点滴时，首次静脉注射半衰期药量的1.44倍，迅速达到Css。⑥Css不等于有效浓度。第43页,共52页，2024年2月25日，星期天第六节药物代谢动力学重要参数1.消除半衰期(half-time，t1／2)2.血浆清除率(plasmaclearance)3.分布容积(volumeofdistrabution，Vd)4.生物利用度(bioavailability，F)第44页,共52页，2024年2月25日，星期天概念：血浆药物浓度下降一半需要的时间。意义：(1)反映药物消除的快慢；

(2)判断药物完全消除所需时间．一次用药后经过4～5个半衰期，体内药物基本全部消除(93.8%～９7％)；

(3)确定给药间隔时间．每隔一个半衰期给药一次，经过４～６个半衰期后血药浓度基本达到稳态。

消除半衰期(half-time，t1／2)第45页,共52页，2024年2月25日，星期天血浆清除率(plasmaclearance)概念：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位是L·h-1。意义：反映消除器官的消除能力．第46页,共52页，2024年2月25日，星期天概念：指体内药物总量按血浆药物浓度溶解时所需要的体液总容量。意义：(1)计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量；Vd(L)=D(体内药量mg)/C(血浆药物浓度mg/L)(2)估计药物得分布范围；Vd为5L左右：药物主要分布于血浆。

Vd=10～20L：药物主要分布于体液。

Vd>100L：药物浓集在某些组织或器官。表观分布容积(apparentvolumeofdistrabution)第47页,共52页，2024年2月25日，星期天

概