药物剂型与制剂设计

药物剂型与制剂设计第一节制剂开发立题第二节剂型设计基础第三节剂型与处方设计第四节处方前研究(Preformulation)第五节药物制剂处方的优化设计第六节制药新概念内容提要第2页,共50页，2024年2月25日，星期天第一节制剂开发立题第3页,共50页，2024年2月25日，星期天Complex&CrossFunctionalProcess复杂与多种学科交叉应用的过程Time&resourceintensive耗费大量的时间与资源一、概述NCE：8-12years,US$600-800millions.

8-12年,6-8亿美元第4页,共50页，2024年2月25日，星期天（一）新药开发过程第5页,共50页，2024年2月25日，星期天（二）制剂开发过程第6页,共50页，2024年2月25日，星期天1、临床需要2、可行性3、科学性4、创新性5、效益性（三）选题原则-五性Patient-centered第7页,共50页，2024年2月25日，星期天1、研制新化学药物的制剂2、对原有剂型进行改革3、开发缓释、控释制剂4、研究新型给药系统5、有限仿制-专利到期或回避专利6、中药制剂（四）选题途径第8页,共50页，2024年2月25日，星期天1、临床需求调查2、文献调研3、专利状态评价4、市场情报（五）调研第9页,共50页，2024年2月25日，星期天第二节剂型设计基础第10页,共50页，2024年2月25日，星期天1、口腔及消化道2、腔道3、血管组织4、呼吸道5、皮肤一、给药途径与剂型确定第11页,共50页，2024年2月25日，星期天1、临床治疗的要求，发挥药物治疗效果2、选择合适给药途径3、药物的安全性及生物学特性剂型影响因素第12页,共50页，2024年2月25日，星期天产品目标特征(TargetProductProfile,TPP)1、安全性（safety）2、有效性（effectiveness）3、可控性（controllability）4、稳定性（stability）5、依从性（compliance）此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺二、剂型设计的目标特征-五性第13页,共50页，2024年2月25日，星期天三、药物剂型设计应考虑的因素药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相：过程分类药剂相(Pharmaceuticalphase)药物动力相(pharmacokineticphase)药效相（pharmacodinemicphase)发生的过程给药和药物释放吸收、分布、消除药物-受体在靶组织的相互作用研究目的优化处方和给药途径改变药物的ADME优化生物利用度优化所需的生物效应（疗效和副作用）第14页,共50页，2024年2月25日，星期天剂型中药物吸收过程第15页,共50页，2024年2月25日，星期天药物必须从用药部位进入血液循环，才能吸收胃肠道给药：口服、舌下给药、直肠给药首关消除：指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首关消除。注射给药：iv、im、sc、ia呼吸道给药：气雾剂，吸入剂经皮给药：脂溶性药物常用的给药途径：消化道给药四、处方设计：给药途径第16页,共50页，2024年2月25日，星期天（一）口服液体剂型1、溶液制剂2、混悬剂3、乳剂（二）口服固体剂型1、散剂与颗粒剂2、胶囊剂3、片剂第17页,共50页，2024年2月25日，星期天（三）直肠给药剂型1、灌肠剂2、栓剂（四）肺部吸入剂型（五）注射剂型1、静脉注射2、肌内、皮下注射给药第18页,共50页，2024年2月25日，星期天第三节剂型与处方设计第19页,共50页，2024年2月25日，星期天制剂开发程序第20页,共50页，2024年2月25日，星期天方便(Convenience)剂量准确改善生物利用度改进依从性（口感、气味等）降低副作用控制释放速度一、处方研究的目的第21页,共50页，2024年2月25日，星期天1、根据临床需要设计2、根据药物性质设计3、根据生产工艺设计二、剂型设计第22页,共50页，2024年2月25日，星期天制剂“三要素(threecomponents)”：API：特性和缺陷辅料：性质和局限性制造工艺：优点和缺点理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配系数、酸碱度、成盐、稳定性药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理学临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用三、药物剂型设计应考虑的因素第23页,共50页，2024年2月25日，星期天第四节处方前研究(Preformulation)第24页,共50页，2024年2月25日，星期天处方设计前工作流程图第25页,共50页，2024年2月25日，星期天①获取新药的相关理化常数；②测定药物动力学参数；③测定与处方有关的物理性质；④测定新药与普通辅料间的相互作用；处方前工作主要任务第26页,共50页，2024年2月25日，星期天这些工作可作为研究人员在处方设计生产开发中选择最佳剂型工艺质量控制的依据达到药物制剂的安全性、有效性、稳定性和可控性

第27页,共50页，2024年2月25日，星期天（一）光盘检索1、IPA（国际药学文摘）2、中国科技期刊光盘数据库（二）网络检索1、Rxlist-theInternetDrugIndex()(1)药物数据检索(2)Top2002、虚拟药学图书馆:一、文献检索第28页,共50页，2024年2月25日，星期天（三）搜索引擎1、Infoseek:2、谷歌:3、医学资源搜索器(1)MedicalMatrix:(2)HealthAtoZ:

4、药学文摘资料第29页,共50页，2024年2月25日，星期天特征研究(DSC,TGA,X-ray,hygroscopicity)粒径评价:在难溶性药物，同时粒度影响药物的溶出或释放的条件下需要考察原料药的粒度溶解性测量：溶液和固态稳定性可能的溶剂化物，水化物和多晶型相容性（compatibility）：辅料与主药辅料与辅料二、药物理化性质第30页,共50页，2024年2月25日，星期天第31页,共50页，2024年2月25日，星期天pKa-pH关系最适稳定性及最终药品溶解性的要求粒径影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度多晶性可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变吸湿性吸潮可影响药品的物理结构及稳定性分配系数药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解和溶出性质差相容性辅料与药物相容性,辅料-辅料相容性及其对药品稳定性影响pH-稳定性关系介质pH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和肠中pH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解第32页,共50页，2024年2月25日，星期天生物药剂学分类系统(BCS）Ref.1.FDA,Guidanceforindustry.Extendedreleaseoraldosageform:development,evaluation,andapplicationofinvitro/invivocorrelations./cder/guidance/index.htm

2.FDA,Guidanceforindustry,Waiverofinvivobioavailabilityandbioequivalencestudiesforimmediatereleasesolidoraldosageformsbasedonabiopharmaceuticsclassificationsystem.CDER/FDA,August20003.Amidon,GL.,et.al.,Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:Thecorrectionofin-vitrodrugproductdissolutionandinvivobioavaliability.Pharm.Res.12:413-420,1995

第33页,共50页，2024年2月25日，星期天生物利用度限制类别溶解度渗透性制剂要求说明药物示例BCSI高高药物迅速溶解并且易于吸收对速释药物不存在生物利用度问题维拉帕米茶碱咖啡因美托洛尔BCSII低高药物的溶解受到限制，但是能很好吸收生物利用度受到剂型和释药速度限制萘普生硝苯地平酮基布洛芬酮康唑尼卡地平灰黄霉素卡马西平尼索地平BCSIII高低药物的渗透受到限制如果药物在吸收相不溶解或释放则生物利用度不完全-甲基多巴雷尼替丁阿昔洛韦恩拉普利安替洛尔BCSIV低低难于形成药品来提供稳定的生物利用度需要考虑其他给药途径，或采用特殊制剂手段夫塞米氯噻嗪生物利用度受到下列因素限制：水中溶解度/胃肠道方式第34页,共50页，2024年2月25日，星期天分子量(MW)>500计算的辛醇/水分配系数(cLogP)>5氢键供体数>5氢键接受体数

>10吸收差Ref.

1.Lipinskietal.Experimentalandcomputationalapproachestoestimatesolubilityandpermeabilityindrugdiscoveryanddevelopmentsettings.AdvDrugDelivRev.1997,23:3252.Waterbeemdetal.RelationsofMolecularPropertieswithDrugDisposition:ThecasesofGastrointestinlAbsorptionandBrainPenetration.In.PharmacokineticOptimizationinDrugResearchTest,B.;Waterbeemd,H.v.d.;Folkers,G.;Guy,R.;Eds.VerlagHelveticaChimicaActaandWileyVCH:OchsenfurtHohestadt2001LipinskyRule-of-5第35页,共50页，2024年2月25日，星期天在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%可能出现吸收问题特性(intrinsic)溶出速率>1mg/cm2·min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）溶解度-pH：口服药物必须考虑到胃肠道pH环境，可以估计药物在胃或小肠溶解的程度-加入酸性或碱性辅料有助于增加药物溶解度稳定性-pH-药物吸收关系（药物降解速度-pH作图）：药物在酸碱作用下，药物在胃肠道中可能也会分解(一)溶解度（不同溶剂中）药物在酸碱作用下，药物在胃肠道中可能也会分解。例如，红霉素稳定性具有pH依赖性。在酸性介质中，胃内降解很快，在中性或碱性状态下就相对稳定。因此，红霉素是肠溶包衣。按此思路制备水溶性更差的红霉素盐，使其在胃中更加稳定。第36页,共50页，2024年2月25日，星期天粒径减小增大药物有效表面积-溶解速度加快粒径分布：对水溶性低的药物灰黄霉素、呋喃妥因和甾体药物水溶性差研磨成粉增大表面积加入崩解剂加入表面活性剂-双重作用增溶-少量（通常0.5-1%）降低溶出-形成胶束

(二)粒径大小和形状-药物吸收问题：表面活性剂使抑菌剂活性升高？降低？

形成胶束，减少与微生物的接触降低。原因？第37页,共50页，2024年2月25日，星期天药物进入体内，要穿过细胞膜，尤其治疗脑部疾病的药物还要克服血脑屏障。细胞膜具有脂质和蛋白质性质，因此药物通过细胞膜的难易与药物亲脂性有关。即与药物的油/水分配系数有关在恒温恒压下，若一种物质溶解在两种共存而又互不相溶的溶剂中，而溶质在两种溶剂中分子大小相同且浓度不大，达到平衡时，该物质在两种溶剂中的浓度比值为一常数，称为分配系数（P）

P=油相中药物浓度/水相中药物浓度

处方设计中多选正辛醇(其溶解度参数

=21.07J/cm3，与生物膜接近：脂质17.80±2.11J/cm3，整个膜21.07±0.82J/cm3)☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收）测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待(三)分配系数（PartitionCoefficient,P）第38页,共50页，2024年2月25日，星期天药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）对一般（有机）药物而言：若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓(四)熔点-吸收第39页,共50页，2024年2月25日，星期天晶格内分子排列形式不同：同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数溶解或熔融后即消失（晶格结构破坏）晶癖（或晶形）：外观形态（针状、层状、棱状、块状、棒状等）

-与多晶型不同：分子不能均匀到达不同结晶面。正方体晶核-正方体、片状、针状

-对药效影响较小。

-对混悬型注射剂痛针性影响较大：针状较板状难通过（尽量避免针状）(五)多晶型（polymorphism）第40页,共50页，2024年2月25日，星期天晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化

西米替丁不同晶型理化性质多晶型药物的理化性质第41页,共50页，2024年2月25日，星期天1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加热熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意3）加入晶种只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？

制备多晶型的常用方法亚稳形具有较大能量，粒子间结合强度小，抗张强度不及稳定性第42页,共50页，2024年2月25日，星期天无味氯霉素多晶型转换示意图第43页,共50页，2024年2月25日，星期天多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：

a）软膏剂中的结晶的变化和形成

b）混悬剂结晶的长大和转型

c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出

d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）▼无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型）▼胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效▼氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）▼无定型青霉素G稳定性较结晶型差▼那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出第44页,共50页，2024年2月25日，星期天制剂工艺对晶型的影响晶型由稳定型转变为非晶型，或亚稳定型变为稳定型或非晶型：机械作用使温度升高制粒：水或含醇水溶液作为粘合剂干燥过程研究方法：模拟制剂工艺过程，不加或者按一定比例增加原料药的量制成辅料一定量而原料药含量不同的药物制剂样品，再采用适当的方法对晶型进行研究找出影响因素，避免制剂过程晶型变化直接压片：无制粒过程-这是直接压片工艺的优势制剂晶型研究第45页,共50页，2024年2月25日，星期天研磨(trituration)对晶型的影响From:Chan,HKandDoelker,E,DrugDev.Ind.Pharm.,1985,11:315第46页,共50页，2024年2月25日，星期天溶出速度法：亚稳态>稳态差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析热重法(TG)