食管癌术前新辅助治疗

食管癌术前新辅助治疗OUTLINE新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题第2页,共56页，2024年2月25日，星期天Pre-OpRTProlongsOSinOperableEC:ARandomized,MulticenterStudyofPre-OpRT&CT

111例术前放疗35Gy/４周术前放疗组１~３年生存率明显高于单纯手术组WorldJ.Surg.16,1104--1110,1992

第3页,共56页，2024年2月25日，星期天食管癌术前放疗前瞻性临床研究

DT40Gy/20次/4周,间隔2～4周进行手术汪楣等.中华放射肿瘤学杂志,2001,10(3):168-172第4页,共56页，2024年2月25日，星期天

手术切除率和降期

术前放疗组（%）单一手术组（%）p

手术切除率90.385.70.0857术后LN（-）77.859.2

<0.000LN（+）22.240.8术后分期Ⅰ11.80.4

<0.000Ⅱa46.2

26.9

Ⅱb11.34.9Ⅲ30.366.8Ⅳ0.50.9

结论：术前放射治疗起到降期的作用第5页,共56页，2024年2月25日，星期天生存率

生存率术前放疗组单一手术组P

1年72.064.20.0423年47.640.05年42.833.1第6页,共56页，2024年2月25日，星期天结论提高了手术切除率缩小肿瘤、降低术后病理淋巴结转移率降低局部及区域复发率治疗反应与生存正相关R+S组生存优于S组第7页,共56页，2024年2月25日，星期天

牛津大学荟萃分析(5个研究)

IntJRadiatOncolBiolPhys,1998,41(3):579-583.第8页,共56页，2024年2月25日，星期天结果术前放疗组:2ys、5ys分别为34%和18%手术组:30%和15%

分别改善了4%和3%术前放射治疗是有益的,术前放疗组的死亡危险率下降11%,差异无统计学意义。提出增加研究组病例数至2000例,可能会有统计学意义。第9页,共56页，2024年2月25日，星期天PreoperativeRTandSvsSalone(6RMT)BMCMedicine2004第10页,共56页，2024年2月25日，星期天

Preoperativeradiotherapydoesnotimprovesurvivalcomparedwithsurgeryalone.第11页,共56页，2024年2月25日，星期天

剂量放疗效应(%)5年生存率（Gy）轻度 中度重度(%)

10～2959.6(31/52)28.8(15/52)11.5(6/52)

21(20/95)30~3928.6(18/32)42.8(27/63)28.6(18/63)25(20/80)

40~4922.1(53/240)37.5(90/240)40.8(97/240)29.7(82/276)

≥50 7.7(3/39)

35.9(14/39)56.4(22/39)28.6(14/49)

术前放疗剂量与放疗反应程度

第12页,共56页，2024年2月25日，星期天

5年生存反应程度例数%P

重度12/24-51/9750-52.6<0.001

中度10/32-22/9031-24.4

轻度4/12-8/5333-15.1 放疗效应程度与5年生存第13页,共56页，2024年2月25日，星期天提高手术切除率降低局部复发率不增加手术死亡率不增加术后吻合口瘘的发生率是否能提高远期生存率？需要高质量的多中心随机对照试验进一步验证术前放疗总结选择适合的病例(重度反应)

优化术前放射野改进照射方法确定合理放疗剂量严格QA/QC控制第14页,共56页，2024年2月25日，星期天OUTLINE新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题第15页,共56页，2024年2月25日，星期天RTOG8911入组443例患者,分为新辅助化疗和单纯手术，其中鳞癌约占47％，结果:3年生存率均为39％。

新辅助化疗图1新辅助化疗并没有提高OS图2R0切除患者生存时间明显延长第16页,共56页，2024年2月25日，星期天Boonstra等入组169例食管鳞癌，新辅助化疗方案为EP，结果:新辅助化疗提高了生存率(2年、5年生存率分别为42％、30％和26％、17％)和DFS（HR=0.72,P=0.02）。

新辅助化疗图A新辅助化疗与单纯手术OS对比图B新辅助化疗与单纯手术DFS对比BoonstraJJ,KokTC,WijnhovenBPL,etal.Chemotherapyfollowedbysurgeryversussurgeryaloneinpatientswithresectableoesophagealsquamouscellcarcinoma:long-termresultsofarandomizedcontrolledtrial[J].BMCcancer,2011,11(1):181.第17页,共56页，2024年2月25日，星期天法国FNCLCC和FFCD:

224例可切除胃食管腺癌，结果:新辅助化疗可明显提高OS(5年:

38%vs24%)和DFS(5年:

34%v19%)新辅助化疗图A新辅助化疗与单纯手术OS对比图B新辅助化疗与单纯手术DFS对比YchouM,BoigeV,PignonJP,etal.Perioperativechemotherapycomparedwithsurgeryaloneforresectablegastroesophagealadenocarcinoma:anFNCLCCandFFCDmulticenterphaseIIItrial[J].JournalofClinicalOncology,2011,29(13):1715-1721.第18页,共56页，2024年2月25日，星期天材料与方法：

新辅助化疗vs手术（9项，n=1981）

新辅助放化疗vs手术（12项，n=1854）

新辅助放化疗vs新辅助化疗（2项，n=194）

评价指标：2年生存率第19页,共56页，2024年2月25日，星期天术前化疗显著改善了患者生存LancetOncol.2011Jul;12(7):681-92.Epub2011Jun16.第20页,共56页，2024年2月25日，星期天生存获益主要来自腺癌而非鳞癌LancetOncol.2011Jul;12(7):681-92.Epub2011Jun16.第21页,共56页，2024年2月25日，星期天新辅助化疗能为患者带来生存获益，尤其对食管腺癌的作用明显。无论食管鳞癌还是食管腺癌，对化疗有效的患者生存率明显改善。如何筛选出受益的患者，以及如何提高未受益患者的生存率仍需进一步研究。

新辅助化疗小结第22页,共56页，2024年2月25日，星期天OUTLINE新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题第23页,共56页，2024年2月25日，星期天2003-AmJSurg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；治疗相关死亡率无显著性差异2003-AnnSurgOncol:新辅助放化疗不提高2年总生存率，且增加治疗相关死亡率3.4%第24页,共56页，2024年2月25日，星期天2004-GUT：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低肿瘤分期，但增加术后死亡率2005-Surgery:新辅助放化疗对提高总生存无统计学意义第25页,共56页，2024年2月25日，星期天2007LancetOncologymeta分析：较2005年Surgery增加4个随机临床研究2006年CALGB研究对最终结果影响较大第26页,共56页，2024年2月25日，星期天2011LancetOncologymeta分析：较2007年LancetOncology增加3个随机临床研究新辅助治疗增加生存获益的证据力度更强、更清晰第27页,共56页，2024年2月25日，星期天2011LancetOncologymeta分析：鳞癌和腺癌均可从新辅助治疗中获益第28页,共56页，2024年2月25日，星期天材料与方法:

33个随机研究，包括6710例局部晚期食管癌患者，对比食管癌

术前放化疗、术前化疗、术前放疗的疗效分析。结果：

N-CRT较N-CT改善食管癌的生存率，但无统计学差异；

N-CRT显著优于N-CT方案及N-RT方案；

N-CRT极有可能是食管癌的最佳治疗模式；

对于术后围手术期并发症各治疗方案间无明显差异。

结论:

相对于N-CT及N-RT，N-CRT方案是治疗局部可切除食管癌的最理想模式。ABayesianMultiple-treatmentmeta-analysisofneoadjuvanttreatmentforlocalAdvancedresectableesophagealcancer

ASCO2014第29页,共56页，2024年2月25日，星期天对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和(或)化疗可达到更高的R0切除率，从而获得更好的生存。NCCN指南:对于临床分期为T1bN+或T2～T4a的非颈段食管癌患者，推荐进行新辅助治疗。

第30页,共56页，2024年2月25日，星期天OUTLINE新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题第31页,共56页，2024年2月25日，星期天治疗前分期的不确定性放疗剂量、分割不一致化疗方案差异较大放化疗有效与否的筛选早期或cT4患者是否获益?放化疗达CR者,后续治疗?新辅助VS根治性同步放化?生物靶向治疗是否获益?

第32页,共56页，2024年2月25日，星期天

食管癌术前分期的准确评估第33页,共56页，2024年2月25日，星期天

食管癌术前分期的准确评估☁结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期☁术前I期预测准确性68%Ⅲ期为70%而预测ⅡAⅡBⅣ准确性均<50%总分期准确性56%第34页,共56页，2024年2月25日，星期天

新辅助放疗剂量分割发表时间/作者放疗剂量分割方式HR1983/Nygaard35Gy1.75Gy/F/day,4周0.761986/Apinop40Gy2Gy/F/day，4周0.801988/Leprise20Gy2Gy/F/day，12日0.851989/Urba37Gy3.7Gy/F/day，2周0.741990/Walsh40Gy2.7Gy/F/day，3周0.581994/Burmeister35Gy2.3Gy/F/day，3周0.941999/Lee45.6Gy1.2Gy/F/bidday，4周0.882006/GALGB50.4Gy1.8Gy/F/day，5-6周0.402012/CROSS41.4Gy1.8Gy/F0.50第35页,共56页，2024年2月25日，星期天不同放疗剂量随机对照研究FFCD9102：444例，T3-4N0-1M0GroupA：常规分割放疗46Gy/23F,4.5周（P-RT）GroupB：总剂量30Gy（等效生物剂量32.5Gy），15Gy/5F

1周，间隔2周重复（SC-RT）BedenneL.JCO,2007,25:1160-1168第36页,共56页，2024年2月25日，星期天P-RTvsSC-RT临床缓解率：67%

vs68%，P=0.09pCR：27%vs23%肉眼残留率：27%vs50%，P=0.026；镜下残留率：40%vs25%2年局部无复发生存：76.7%vs56.8%，P=0.0022年总生存：37.1%vs30.5%，P=0.25结论——降低术前放疗剂量降低食管术后局部控制率不同放疗剂量随机对照结果第37页,共56页，2024年2月25日，星期天适用阶段方案证据级别术前和术后化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐术前化放疗顺铂+5-Fu/卡培他滨2A类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐根治性化放疗顺铂+5-Fu1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐术后放化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）5-Fu/卡培他滨1类推荐转移或局部进展肿瘤的化疗（不推荐化放疗）DCF方案（多西他赛+顺铂+5-Fu）1类推荐ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐伊立替康+5-Fu/卡培他滨2B类推荐紫杉醇为主的方案2B类推荐曲妥珠单抗2A类推荐

食管癌指南推荐的全身治疗第38页,共56页，2024年2月25日，星期天筛选方法？功能显像18F-FDG-PET生物学标记物lncRNAmiRNA第39页,共56页，2024年2月25日，星期天功能显像77.8%24.2%AnnSurg2006pCRmicro：显微镜下肿瘤残留<10%第40页,共56页，2024年2月25日，星期天77.8%24.2%AnnSurg2006P=0.00518F-FDG-PET或可用于预测肿瘤对于放化疗的反应第41页,共56页，2024年2月25日，星期天Kaplan-MeiersurvivalanalysisofassociationbetweenlncRNALOC285194expressionleveland(A)DFSand(B)OSof142ESCCpatientstreatedwithCRTTongＹ，JTranslMed.2014第42页,共56页，2024年2月25日，星期天miR-21与食管癌预后异质性：I2=36.9%,P=0.134采用固定效应模型合并合并HR(High/Low)=1.52(95%CI:1.17-1.98,P=0.002)miR-21高表达的食管癌患者预后较差8个研究入选558例患者包括鳞癌与腺癌FuC,DongW,LiBS,etal.(2014)TheexpressionofmiR-21andmiR-375predictprognosisofesophagealcancer.BiochemBiophysResCommun2014Apr18;446(4):1197-203.第43页,共56页，2024年2月25日，星期天miR-375与食管癌预后miR-375低表达的食管癌患者预后较差异质性：I2=0%,P=0.547。采用固定效应模型合并合并HR(High/Low)=0.53(95%CI:0.39-0.73,P<0.001)5个研究入选238例患者包括鳞癌与腺癌FuC,DongW,LiBS,etal.(2014)TheexpressionofmiR-21andmiR-375predictprognosisofesophagealcancer.BiochemBiophysResCommun2014Apr18;446(4):1197-203.第44页,共56页，2024年2月25日，星期天195例Ⅰ期、Ⅱ期食管癌患者入组鳞状细胞癌：约70％放疗方案:

RT45Gy/25f/5w化疗方案：5-FU+DDP@2周期中位随访:93.6个月

早期食管癌新辅助放化疗?--FFCD9901MarietteC,DahanL,MornexF,etal.SurgeryaloneversuschemoradiotherapyfollowedbysurgeryforstageIandIIesophagealcancer:finalanalysisofrandomizedcontrolledphaseIIItrialFFCD9901[J].JournalofClinicalOncology,2014,32(23):2416-2422.第45页,共56页，2024年2月25日，星期天早期食管癌新辅助放化疗?FFCD9901单纯手术组与新辅助放化疗组OS对比中位生存期(月)3年生存率（%）5年生存率（%）新辅助放化疗组31.847.541.1单纯手术组41.253.033.8提示:早期食管癌患者，由于其有较高的R0切除率，加用新辅助放化疗并未能提高生存率，反而有较高的术后死亡风险。

新辅助vs手术：术后死亡率分别为11.1％和3.4％(P=0.049)第46页,共56页，2024年2月25日，星期天cT4患者新辅助放化疗发表时间/作者病例数放化疗切除率生存率2005/Fujita2636Gy，同期DDP+5-FuQ3w*258%（R0切除42%）26%（5y）2007/Manzoni5130Gy，同期DDP+5-FuQ3w*278%（R0切除：39%）8.8%（3y）2007/Yasuyuki60Gy,同期同期DDP+5-FuQ3w*259例手术（R0切除76%）37%（3y）cT4患者放化疗后切除率：58-78%JSurgOncol2005,90:209；JSurgOncol2007,95:261；CancerSci,2007,98:937cT4患者放化疗后20-40%患者仍无法手术，术前放化疗须根据肿瘤侵犯部位及患者一般情况慎重选择第47页,共56页，2024年2月25日，星期天放化疗vs.放化疗+手术

－德国研究StahlM.JCO,2005,23:2310-2317第48页,共56页，2024年2月25日，星期天组别年龄病理性别体重下降%PS评分临床分期岁鳞癌男女<10≥1001T3T4A组n=865737-70866917662064227016B组n=865736-71866917652155317313病例资料StahlM.JCO,2005,23:2310-2317第49页,共56页，2024年2月25日，星期天亚组分析StahlM.JCO,2005,23:2310-2317诱导放化疗缓解者诱导放化疗未缓解者手术非手术手术R0切除非手术3年生存率％555517.9329.4第50页,共5