临床研究和心力衰竭的治疗策略

关于临床研究和心力衰竭的治疗策略临床治疗策略的演变1900’s~~个人经验权威性教学无对照病例报告病例对照研究临床试验以科学为本的病因学1970’s~~临床终点研究+临床经验以证据为本的临床用药1995~~第2页,共52页，2024年2月25日，星期天1989年一项震惊整个医学界的研究

Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明):20%werebeneficial

(有效:疗效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或疗效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable

(缺乏随机试验证据)

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989第3页,共52页，2024年2月25日，星期天

重要启示经验是不可靠的.

医学干预,不管新旧,都应接受严格的科学评估.应停止使用无效的干预措施,预防新的无效措施引入医学实践.所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.第4页,共52页，2024年2月25日，星期天过去的临床药理实验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（AcuteMyocardialInfarction）病人室性心律失常的发生率。1987~1988年，欧美多中心合作进行了著名的“心律失常抑制试验(CardiacArrhythmiaSuppressionTrial,CAST)”，从选择的2315例研究对象的结果发现，服药组病死率明显高于安慰剂对照组(分别为4.5％和1.2％)，从而否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼的生产，并限制了氟卡尼的应用。临床证据---心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药？第5页,共52页，2024年2月25日，星期天

慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳的研究依据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验、考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定出患者的治疗措施。循证医学(EvidenceBasedMedicine,EBM)第6页,共52页，2024年2月25日，星期天循证医学的发展概况1987年，Cochrane根据产科RCT结果，揭示了循证医学的实质。1992年，英国成立了英国Cochrane中心；并提出了Evidence-BasedMedicine。1993年，成立了国际Cochrane协作网1996年，国际著名内科学家DavidL.Sackett明确提出了循证医学的定义，并于第二年主编和出版了第一部循证医学专著。

1999年，我国在华西医科大学成立了中国循证医学/Cochrane中心，出版了中国第一部循证医学专著。

第7页,共52页，2024年2月25日，星期天循证医学意义

1经验医学：临床实践基础为个体，小样本，经验，动物实验或专家推论；以某些临床指标(短期，软，无预后指标)来评价疗效。

2循证医学：临床实践基础为群体试验(随机，盲法)，观察长期预后及其结果。看重结果，关注预后(死，事件，价值)

3临床指标预后指标

如钙拮抗剂与AMI治疗 CAST试验，B-阻滞剂,米力农等治疗心衰

4指导新药研制：医药结合

5指导医生医疗实践：各种现代治疗(溶栓，调脂)

6科学治疗：效益/价格，效益/风险第8页,共52页，2024年2月25日，星期天

传统医学循证医学1证据来源动物实验、体外实验等实验室研究零散临床研究、过时的教科书临床研究2收集证据不系统不全面系统全面3评价证据不重视重视4判效指标实验室指标的改变仪器或影像学结果（中间指标)病人最终结局（终点指标）5治疗依据基础研究/动物实验的推论个人临床经验当前可得到的最佳临床研究证据6医疗模式疾病/医生为中心病人为中心传统医学与循证医学实践模式差异第9页,共52页，2024年2月25日，星期天临床实践指南专家讨论：临床疾病及用药的指导原则；针对每一疾病、病原菌或某一特定药物等；按照证据来源等级，对每一种意见提出强烈推荐、推荐、可采用、不用等；证据来源于系统综述、研究原著(RCT试验)、报告、专家意见等。第10页,共52页，2024年2月25日，星期天推荐类别和证据水平分级推荐类别：Ⅰ类：已证实和(或)一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。Ⅱ类：关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。Ⅱa类指有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效；Ⅱb类指有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和有效。Ⅲ类：已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用。证据水平的分级：A级为证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析；B级为证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究；C级为专家共识和(或)证据来自小型研究。第11页,共52页，2024年2月25日，星期天ClassI

Benefit>>>Risk

Procedure/TreatmentSHOULDbeperformed/administeredClassIIa

Benefit>>Risk

AdditionalstudieswithfocusedobjectivesneededITISREASONABLEtoperformprocedure/administertreatmentClassIIb

Benefit≥Risk

Additionalstudieswithbroadobjectivesneeded;Additionalregistrydatawouldbehelpful

Procedure/TreatmentMAYBECONSIDEREDClassIII

Risk≥Benefit

NoadditionalstudiesneededProcedure/TreatmentshouldNOTbeperformed/administeredSINCEITISNOTHELPFULANDMAYBEHARMFULshouldisrecommendedisindicatedisuseful/effective/beneficialisreasonablecanbeuseful/effective/beneficialisprobablyrecommendedorindicatedmay/mightbeconsideredmay/mightbereasonableusefulness/effectivenessisunknown/unclear/uncertainornotwellestablishedisnotrecommendedisnotindicatedshouldnotisnotuseful/effective/beneficialmaybeharmfulApplyingClassificationofRecommendationsandLevelofEvidence

第12页,共52页，2024年2月25日，星期天慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革40-60年代—心肾模式强心、利尿60-70年代—血流动力学强心、利尿、扩血管β受体激动剂80年代以后—心室重构阻滞神经体液因子和细胞因子的激活ACEIβ受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂现在—器械及辅助装置ICDCRT/CRTDLVAD其它……将来—基因治疗

;细胞植入/再生

;异种移植？……第13页,共52页，2024年2月25日，星期天慢性心力衰竭治疗药物历史沿革1700180019002000DiagnosisMercurial

diureticsLoop

diureticsACEiARBsBBs年代第14页,共52页，2024年2月25日，星期天

NEWNEWconception(新概念）

CSHF是不可逆的终末期过程≡＞结构和功能的内源性缺陷-可以有真正的生物学改善。NEWstrategy（新策略）

短期的血液动力学/药理学措施≡＞长期的、修复性的策略。NEWfocus（新焦点）

传统的强心、利尿、扩血管药≡＞当代的阻断神经内分泌系---统，阻断心肌重塑。NEWdrugcombination（新药物联合）

利尿剂、ACEI、β－受体阻滞剂、地高辛、ALD、ARB。NEWorigintreatstart（新起始治疗点）

LVEF<45%，NYHA心功能Ⅰ级患者。第15页,共52页，2024年2月25日，星期天心衰治疗关键：阻断神经内分泌过度激活，阻断心肌重构。心衰治疗目标：改善症状、提高生活质量，防止和延缓心肌重构发展，降低心衰的死亡率、住院率。第16页,共52页，2024年2月25日，星期天TheCONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435.PackerMetal.NEnglJMed.1996;334:1349-1355.PittBetal.NEnglJMed.1999;341:709-717.MossAetal.NEnglJMed.1996;335:1933-1940.AbrahamWTetal.NEnglJMed.2002;346:1845-1853.TherapiesDemonstratedtoReduceMortalityinHeartFailureACEInhibitorsBetaBlockersAldosteroneAntagonistsARBICDCardiacResynchronization+ICD第17页,共52页，2024年2月25日，星期天第18页,共52页，2024年2月25日，星期天第19页,共52页，2024年2月25日，星期天流行病学统计显示我国心衰患病率为0.9%，约有400万心衰患者；国外统计人群心衰的患病率约1.5%～2.0%，65岁以上可达6%～10%，且在过去的40年中，心衰导致的死亡增加了6倍；病因谱中，冠心病为各病之首，风湿性瓣膜病的比例逐年下降，高血压病所占比例则渐趋上升；心衰的死亡原因依次为：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。第20页,共52页，2024年2月25日，星期天HospitalDischargesforCHF第21页,共52页，2024年2月25日，星期天第22页,共52页，2024年2月25日，星期天One-YearMortalityAfterAdmissionforFirstHospitalizationforHeartFailurein1988-2000%MenWomenSwedberg.ACC2003第23页,共52页，2024年2月25日，星期天CompensatorychangesinheartfailureActivationofSNSActivationofRASIncreasedheartrateReleaseofADHReleaseofatrialnatriureticpeptideChamberenlargementMyocardialhypertrophy第24页,共52页，2024年2月25日，星期天PrimaryOutcomesofACEInhibitorsp=0.003

vsplacebop=0.0036

vsplacebop=0.30

vsplacebop=0.002

vsplacebop=0.019

vsplacebop=0.128

highdose

vslowdosep=0.001vsplacebo16%8%19%27%Riskreduction8%22%27%CONSENSUSSOLVD

(treatment)SOLVD

(prevention)AIRESAVEATLASTRACE010203040InHeartFailure第25页,共52页，2024年2月25日，星期天ACE-ITrialsinSymptomaticHFMortality%Mortality%ACE-IControlRRChronicHFCONSENSUS139540.56SOLVDTreatment35400.82Post-MISAVE20250.81AIRE17230.73TRACE35420.78Avgmortality21%25%16%IA全部CHF患者必须应用ACEI，包括阶段B无症性心衰和LVEF＜40～45%者，除非有禁忌证或不能耐受，ACEI需终身应用第26页,共52页，2024年2月25日，星期天ACEI制剂和剂量起始剂量目标剂量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10-20mg,bid福辛普利5-10mg/d40mg/d赖诺普利2.5-5mg/d30-35mg/d培哚普利2mg/d4-8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d西拉普利0.5mg/d1-2.5mg/d苯那普利2.5mg/d5-10mg/dIAACEI从小剂量开始,逐渐递增,直至达到目标剂量ACEI与β受体阻滞剂合用有协同作用

第27页,共52页，2024年2月25日，星期天第28页,共52页，2024年2月25日，星期天EichhornEJ,JCF.2000;6(suppl1):40-46.LVEFTime(months)BiologicEffectPharmacologicEffectb-BlockerInitiatedb-BlockerDiscontinued01368b受体阻滞剂对心衰患者射血分数的影响第29页,共52页，2024年2月25日，星期天PrimaryOutcomesof

Blockers

inHeartFailurep<0.0001

vsplacebop<0.001

vsplacebop=0.0062

vsplacebop=0.00013

vsplaceboCIBIS-IIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999;353:9-13;ColucciWS.Circulation1996;94:2800-6(U.S.Carvedilol)MERITStudyGroup.Lancet1999;253:2001-6;PackerM.Circulation2002;106:2194-9(COPERNICUS)第30页,共52页，2024年2月25日，星期天Beta-blockersinHFcarvedilolMetoprololXLbisoprololIA所有慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHAⅠ级的患者(LVEF<40%)，均必需应用β受体阻滞剂，且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。

第31页,共52页，2024年2月25日，星期天β受体阻滞剂制剂、剂量起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔6.25mg,tid50mg,tid琥珀酸美托洛尔12.5-25mg/d200mg/d比索洛尔1.25mg/d10mg/d卡维地洛3.125mg,bid25mg,bid极小剂量开始，每2～4周剂量加倍。起始治疗前患者需无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用

第32页,共52页，2024年2月25日，星期天

施仲伟.阿替洛尔的无能和某些试验的尴尬.中国医药导刊，2005,7(2):122~124BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmarLindholm.Atenololinhypertension:isitawisechoice?

Lancet2004;364:1684–89阿替洛尔的心脏保护作用？第33页,共52页，2024年2月25日，星期天ARBmortalitytrialsinheartfailure

Title n Population Treatmentregimen Dataavailable(est)Losartan ELITE 760 ACEI-naive,elderly,HF monotherapy,50mgqd 1997 ELITEII 2600 ACEI-naive,elderly,HF monotherapy,50mgqd 1999Valsartan VAL-HeFT 5200 ACEI-treatedHF combination:ACEIbid, (2000) valsartan,160mgbid Candesartan CHARMI 1700 ACEI-intolerantEF<40%, monotherapy,4–32mgqd (2002) NYHAIII–IV CHARMII 2300 ACEI-treatedEF<40%, combination:ACEIbid, (2002) NYHAIII–IV candesartan,4–32mgqd CHARMIII 2500 EF>40%,notonACEI candesartan,4–32mgqd (2002) NYHAII–IV 第34页,共52页，2024年2月25日，星期天ARBTrialsinSymptomaticHFELITEI/IIOPTIMAALVALIANTValHeFTCHARMPatientsNYHAII-IVAMI/CHFAMI/CHFNYHAII-IVNYHAII-IVStudydesignLosartanorcaptoprilLosartanorcaptoprilValsartan,captoprilorbothValsartanandACEICandesartanandACEIBeta-blocker16%79%70%35%55%MortalityNodifferenceCaptoprilbetterNodifferenceNodifferenceNodifferenceHFhospNodifferenceCaptoprilbetterBothbetterBothbetterBothbetterOtherLosartanbettertoleratedLosartanbettertoleratedIncreasedcreatininewithbothIncreasedmortalitywithbeta-blockersDecreasedmortalitywithβ-blockers;increasedKandCrwithboth第35页,共52页，2024年2月25日，星期天ARB制剂、剂量药物*起始剂量推荐剂量坎地沙坦4～8mg/d32mg/d缬沙坦20～40mg/d160mgbid氯沙坦25～50mg/d50～100mg/d厄贝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奥美沙坦10～20mg/d20～40mg/d*所列药物中坎地沙坦和缬沙坦已有一些临床试验证实，对降低CHF患者死亡率、病残率有益IA不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以减低死亡率和并发症IIbB常规治疗后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB

第36页,共52页，2024年2月25日，星期天PrimaryOutcomesofAldosteroneBlockerinHeartFailurep<0.0000

vsplacebop<0.0000

vsplacebop<0.0000

vsplaceboPittB.NEnglJMed1999;341:709-17[RALES,noteB];TrifonovIR.Kardiologiia2003;43:71-2;CAPRICORNInvestigatorsLancet2001;357:1385-90第37页,共52页，2024年2月25日，星期天RALES(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)1663patientsNYHAclassIII-IV10%beta-blockersKCldiscouragedExclusion:K>5.0orCr>2.5Spironolactone25mgdailyDrugheldforK>6.0orCr>4.0Pittetal.NEJM1999:341:709.HR0.70p<0.001IB中、重度心衰，低LVEF需严密监测肾功能及血钾第38页,共52页，2024年2月25日，星期天EPHESUS:EplerenoneforLV

DysfunctionafterMISelectivealdosteroneblockerin6632patientsPost-MIday3-14,EF<40%,andCHFExclusion:Cr>2.5,K>5.0Medianfollow-up16monthsRateofdeathfromcardiovascularcausesorhospitalizationorcardiovasculareventsPittetal.NEJM2003;348:1309.IBAMI后并发心衰，LVEF＜40%第39页,共52页，2024年2月25日，星期天Digoxin:ImprovementinsymptomsbutnotsurvivalDigitalisinvestigationgroup6800patientsEF<45%PastorcurrentsymptomsofHFOnACEIanddiureticsNEJM1997;336:525.All-causemortalityDeathorhospitalizationforworseningHFIIaB洋地黄制剂对合并有症状的低LVEF心衰患者，可降低因心衰所致的入院率第40页,共52页，2024年2月25日，星期天StudycharacteristicsofincludedRCTsofCRTandICDtherapyinleftventricularimpairmentandsymptomaticHFLam,S.KHetal.BMJ2007;335:925第41页,共52页，2024年2月25日，星期天Lam,S.KHetal.BMJ2007;335:925ResultsofBayesiannetworkmeta-analysisof12RCTsofdevicetherapiesin8307patientswithleftventriculardysfunction第42页,共52页，2024年2月25日，星期天ProbabilityofbesttreatmentforpatientswithleftventriculardysfunctionLam,S.KHetal.BMJ2007;335:925CRT

IA窦性节律，QRS波群＞120ms，LVEF≤35%左心室舒张末期内径(LVEDD)≥55mm最佳药物治疗后心功能仍为NHYAⅢ级或Ⅳ级第43页,共52页，2024年2月25日，星期天DiastolicHF-notbeenwellstudiedinclinicaltrialsCCBBBDIU*nitrates*ACEiARBCongestivesymptoms

BP

Ischemia

HR

LVH

AdaptedfromChatterjeeK.AmJGeriatrCardiol2002;11:178-89.CCB=calcium-channelblocker;HR=

heartrate*UsewithcautionHowIsItTreated?-

Bytheoreticalandempiricalevidence第44页,共52页，2024年2月25日，星期天GeneralPharmacologicalTreatmentStrategiesinHFAngiotensinConvertingEnzymeInhibitorSpironolactoneDigoxinNoadded

salt2gmNaHFclinics

follow-upCustomized

lifestyleprogramAsymptomaticMild/ModSevereRefractoryAngiotensinIIReceptorBlockerß-Blocker第45页,共52页，2024年2月25日，星期天心力衰竭患者治疗流程图确定慢性收缩性心力衰竭的诊断（左室心腔扩大，LVEF≤40%）↓去除或缓解基本病因和诱因（瓣膜性心脏病对手术治疗做出评定）（冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建做出评定）↓判断液体潴留情况↙↘有液体潴留的症状和体征无液体潴留的症状和体征↓ ↓

利尿剂

———————→ACE抑制剂（滴定至病情控制后长期维持，即肺部（NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级）啰音消失、水肿消退、体重恒定）↓↓地高辛

β－受体阻滞剂－→（NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级）（主要为NYHAⅡ、Ⅲ级） ↓

醛固酮拮抗剂（NYHAⅣ级）第46页,共52页，2024年2月25日，星期天UtilizationofEvidence-Based

TherapiesinHeartFailure*Excludespatientswithdocumentedcontraindications.2300/7883patientshospitalizedwithHF;priorknowndxofsystolicdysfunctionHF;outpatientmedicalregimen.ADHERERegistryReportQ12002(4/01-3/02)of180UShospitals.PresentedbyGCFonarowattheHeartFailureSocietyofAmericaSatelliteSymposium,September23,2002.LVEFDocumentedand

0.40*44.31040.96831.90102030405060708090100OutpatientHFMedicationACEInhibitorARB

b-BlockerDiureticDigoxinPatientsTreated(%)第47页,共52页，2024年2月25日，星期天UtilizationofEvidence-BasedTherapiesinHeartFailureatUniversityHospitalsUniversityHospitalConsortiumHFRegistry:33centers,1239patient