NSAIDs在常见慢病中的用药安全解读（专业PPT课件）

INRUD

中国中心组临床安全用药组秘书首都医科大学宣武医院药剂科心内科临床药师及带教师资NSAIDs在常见慢病中的用药安全Intemational

Networkforthe

Rational

UseofDnugsINRUD

目录01

NSAIDs

简介NSAIDs

在常见慢病中的用药安全第一部分NSAIDS

简介·非甾体抗炎药(nonsteroidal

antiinflammatory

drug,NSAIDs

)是治疗急慢性疼痛的常用药物，具有抗炎、镇痛、解热作用·NSAIDs

在老龄人群中的应用增加，将使应用NSAID相关的不良事件数量增加。据估计，5%-7%的住院与药物不良反应有关，在这些住院治疗中，11%-12%是由非阿司匹林

类NSAID对胃肠道、神经系统、肾脏的影响或过敏反应引起的[1,2]。1.Pirmahamed

M,James5,Meakin5,etal.Adversedrugreactionsas

cause

ofadmissionto

hospital:prospective

analysis

of

18820

patients.BMJ2004;329:15.

2.Howard

RL,AveryAl,SlavenburgS,etal.Whichdrugscausepreventableadmissionsto

hospital?Asystematic

review.Br]Clin

Pharmacol2007;63:136.NSAIDs的分类·按照化学结构分：1.水杨酸类，代表药物阿司匹林；2.丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；3.苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；4.吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；5.吡咯乙酸类，代表药物托美丁；6.吡唑酮类，代表药物保泰松；7.昔康类，代表药物吡罗昔康；8.昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等根据COX-2

抑制度的分类

第一届国际

COX-2

研讨会·

无选择性

COX抑制剂-

对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别·倾向性(选择性)COX-2

抑制剂-COX-2

的

ICs₀

比

COX-1低2至100倍-在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响

COX-1-在高剂量时，出现有临床意义的与COX-1相关的副反应·

特异性

COX-2

抑制剂(COXIB)一

>100倍

COX-2

选择性一在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用)COX-2抑制剂于

99年后应用于临床NSAIDs

最新分类奈基烷酸奈于美酮(瑞力芬)丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芽酸(扶他林)苯胺类(泰诺林/百服宁)非那西林吲哚类(酪酸)消炎痛(吲哚美辛)舒林酸(奇诺力)昔帝类塞来昔布(西乐葆)罗非昔布(万洛)昔康类美洛昔康(莫比可)水杨酸类

阿斯匹林COX-2

抑制剂传

统NSAIDSNSAIDs有机酸类NSAID的适应症NSAID的作用●各种关节炎●非关节性的软组织风湿性疼痛(·

镇痛1/10的人会患病),如肩痛、腱鞘

炎、滑囊炎、肌病●牙痛·

抗炎●经痛●胆、肾绞痛·

解热●运动性挫伤●术后疼痛●发热·降低血小板功能●ALEHEIMER

(老年痴呆)●心脑血管栓塞NSAIDs的作用与适应症NSAIDs的副作用·

上消化道出血(溃疡15-30%)·

肝毒性·肾毒性(慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs

史

)·血液系统损害·过敏性损害·神经系统损害第二部分NSAIDS

在常见慢病中的用药安全·胃炎、食管炎、胃及十二指肠溃疡、出血、穿孔和梗阻·

哮喘·冠心病、心衰、房颤、高血压·

卒中·肝肾功能、血液系统·甲氨蝶呤、喹诺酮、ACEI、抗凝药消化道安全性呼吸系统安全性心血管安全性神经系统安全性其他NSAIDs与胃肠道不良反应1·消化道不良反应是NSAIDs

最常见的不良反[1]·阿司匹林及NSAID

引起的黏膜损伤主要是上消化道COX-1受抑制导致的，但

COX-2受抑制也可能发挥作用[2]·

在临床推荐的剂量下，COX-2

选择性抑制剂仍可能阻断胃和十二指肠内的

COX-1,

从而可能导致损伤[3]1.国家风湿病数据中心，中国系统性红斑狼疮研究协作组.非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议，中

华内

科

杂

志，

2

01

7

,

5

6(1

):

81

-

8

52.非甾体类抗炎药(包括阿司匹林):胃十二指肠毒性的发病机制.up-to-date3Yang

M,Wang

HT,Zhao

M,etal.NetworkMeta-AnalysisComparing

RelativelySelectiveCOX-2

InhibitorsVersus

Coxibsforthe

PreventionofNSAlD-InducedGastrointestinal

Injury.Medicine(Baltimore)2015;94:e1592.

胃肠道毒性·

胃肠道出血-在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院

一这些患者中的12~15%会死亡-在发生严重的出血之前可以无症状·

胃出血一每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)一可导致缺铁性贫血·是由于抑制PGE₂的生成，并非由直接刺激造成NSAIDs消化道损伤风险的特点·风险与所用的品种有关：风险从高到低：吲哚美辛(RR2.25)>

萘普生(RR1.83)>双氯芬酸(RR

1.73)>吡罗昔康(RR

1.66)>替诺昔康(RR

1.43)=布洛芬(RR

1.43)>美洛

昔康(RR

1.24)·

风险与治疗的持续时间有关：在观察到严重GI副作用的风险之前，平均治疗持

续时间为84日。然而，当使用吲哚美辛时，早在7日时风险即明显增加·风险与治疗的剂量有关：较高剂量的NSAID

也会增加溃疡的风险

·

低剂量布洛芬(RR1.6,95%Cl0.8-3.2)高剂量布洛芬(RR4.2,95%Cl

1.8-9.8) 低剂量萘普生(RR3.7,95%Cl1.7-7.7)高剂量萘普生(RR6.0,95%Cl3.0-12.2)Source:Richy

F,Bruyere

O,Ethgen

O,et

al.Time

dependent

risk

of

gastrointestinal

complications

induced

by

non-steroidal

anti··低剂量吲哚美辛(RR3.0,95%Cl2.2-4.2)

高剂量吲哚美辛(RR7.0,95%Cl4.4-11.2)nflammatorydrus

ic,

approach.

Ann

Rheum

Dis2004;63:759.

·

损伤部位：NSAIDs相关胃溃疡的发病率(12%-30%,比普通人群高40倍)高于十二指肠溃疡(2%-19%,比普通人群高8倍左右)·出现时间：

NSAIDs引起的胃肠道损伤随服药时间延长而增加，且在一定范围内呈剂量依赖性。服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰国家风湿病数据中心，中国系统性红斑狼疮研究协作组.非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议.中华内科杂志，2017,56(1):81-85一早——更早期发生：服用萘普生仅1周，有19%的患者出镜下胃溃疡服用双氯芬酸仅2周，即造成68%-75%的健康

人小肠损伤二高——发生率高胃肠道不耐受：发生率高达50%镜下溃疡：发生率15-25%三危害——不了解、症状隐匿、后果严重传统NSAIDs的胃肠损伤严重胃肠道毒性NSAIDs

消化道损伤危险因素及危险分层·高危：既往复合型溃疡史，尤其近期有溃疡史；多个(≥2个)危险因素。·

中

危(

1

~

2

个

危

险

因

素

)

:

年

龄

>

6

5

岁

；

高

剂

量NSAIDs

治疗；既往非复合型溃疡史同时服用阿司匹林(包含低剂量)和/或糖皮质激素，或抗凝剂。·低危：无危险因素。危险因素：

高龄(年龄>65岁)、大剂量NSAIDs

治疗(一般定义为处方推荐的最大剂量)、联

合用药(同时使用低剂量阿司匹林、糖皮质激素或抗凝剂)、既往病史(主要指消化性溃疡或上

消化道出血)、合并疾病(主要是心血管疾病、肾病等)、

HP

感染及吸烟NSAIDs

消化道损伤风险防范·

选用在常规剂量下对COX-1影响轻微的抗炎药或镇痛药(如对乙酰氨基酚)或非乙酰基

水杨酸类或选择性COX-2抑制剂；·合用强效胃酸生成抑制剂[如PPI]或前列腺素E类似物(如米索前列醇)与NSAID

合用(因担心心血管并发症发病率和死亡率增加，COX-2抑制剂的使用正在减少)

来源：非甾体类抗炎药(包括阿司匹林):胃十二指肠毒性的发病机制.(up-to-date2018-11-17)·

H2受体拮抗剂一在大多数报道中，标准剂量的H2受体拮抗剂不能有效预防NSAID导致的胃溃疡，但Kochz药iA,物Fer可rari预oFlrn溃tio疡nof

nonsteroidal

anti-inflammatory

drug-induced

gastrointestinal

mucosal

injury.A

meta-analysis

of

randomizedcontrolledclinicaltrials.Arch

InternMed

1996;156:2321.·高危患者可于抗血小板药物治疗前6个月联用PPI,6

个月后改为H2受体拮抗剂或间

断服用PPI,

而对于低危患者则不推荐预防性使用PPI(《冠心病合理用药指南(第2版)》)eve肠so二,Capur防十De些M,这Gl和CV

的复合风险，提出了5种不同的策略·

GI高危/CV高危：不应使用包括COX-2抑制剂在内的NSAID·

Gl高危/CV低危：应使用一种COX-2抑制剂联合一种PPI或米索前列醇·

Gl中危/CV低危：应单用COX-2抑制剂，或使用一种传统的NSAID联合一种PPI或米索前列醇·

Gl中危/CV高危：应使用萘普生(因为据推测其有心脏保护性作用)联合一种PPI或米索前列醇

。GI低危/CV高危的患者也应采用相同的策略·

Gl低危/CV低危：可单用一种传统的NSAID,

但推荐使用“致溃疡性最低的NSAID并采用最低

有效剂量”·

准备长期使用传统的NSAID:

无论其风险如何，均应考虑进行HP

检测，如果结果为阳性应进

行治疗prevention

of

NSAID-related

ulcer

complications.Am|Gastroenterol2009;104:728.

Lanza

FL,Chan

FK,Quigley

EM,Practice

ParametersCommitteeoftheAmericanCollegeofGastroenterology.Guidelinesfor外用NSAIDs

可作为不能耐受口服NSAIDs

或有口服NSAIDs

禁忌的患者最佳选择之一·

适应症1.轻至中度肌肉骨骼系统疼痛，可用于急、慢性肌肉骨骼系统疾病疼痛的治疗，具有明确的镇痛

效果、良好的安全性和可耐受性；2.中、重度疼痛患者可联合使用外用NSAIDs

与口服NSAIDs:

可通过减少口服NSAIDs

降低胃肠道等不良反应的发生风险；对口服NSAIDs

疗效不佳的部位可加用外用NSAIDs

以增强局部镇痛

效果，达到最佳的治疗效果·

疗效比较外用NSAIDs

与口服制剂的长期疗效接近，外用NSAIDs

既可用于局部短期治疗，也可于口服NSAIDs之前作为初始治疗《外用非甾体抗炎药治疗肌肉骨骼系统疼痛的中国专家共识》(2016年)外用NSAIDs

可作为不能耐受口服NSAIDs

或有口服NSAIDs

禁忌的患者最佳选择之一·

外

用NSAIDs品种：氟比洛芬、双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬等·品种比较(没有纳入氟比洛芬):双氯芬酸(治疗成功率74%)、酮洛芬(治疗成功率73%)外用制剂具有更高的治疗成功率·剂型：凝胶剂、乳剂/膏、溶液剂、贴剂、喷雾剂等，凝胶剂的治疗效果优于其他剂

表1

外用NSAIDs治疗3～7天后与安慰剂的治疗成功率比较NSAIDs类型双氯芬酸酮洛芬布洛芬吡罗昔康吲哚美辛R)7533交6)683436504341NsAD感填200/有1074(符74

(254/346(73)

120/218(55)179/255(70

97/168(58)德州格的高格在C

157/337(47)73/218(33)118/249(47)79/173(46)1.6(1.4～1.8)3.9(3.0～5.3)1.6(1.3

～2.0)4.6(3.3

～8.0)

1.5(1.3～1.7)

4.4(3.2

～6.9)1.3(1.03

～1.6)

83(4.4～65注

：NSAIDs:非甾体抗炎药：RCT:随机对照试验：NNT:需要治疗的病例数《外用非甾体抗炎药治疗肌肉骨骼系统疼痛的中国专家共识》(2016年)相

”1.

局部肌肉骨骼系统疼痛的治疗应优先选择不良反应少、安全

性好的外用药，目前已有多种外用镇痛药适用于治疗肌肉骨

骼系统疼痛2.外用NSAIDs具有明确的镇痛效果，是临床证据最充分、处方数量最多的外用镇痛药，可作为肌肉骨骼系统疾病所致轻

至中度疼痛的一线治疗用药3.

对于肌肉骨骼系统疾病患者，外用NSAIDs可提供与口服NSAIDs相当的镇痛效果；如果仅有局部轻至中度疼痛(急

性疼痛或慢性疼痛的急性发作),可优先选用外用NSAIDs4.多数外用NSAIDs易被局部组织吸收，局部药物浓度高，而

全身血浆药物浓度较低5.外用NSAIDs凝胶应用超声药物透入疗法，有助于促进其局部渗透和吸收，提高疗效6.

外用NSAIDs一般患者耐受性良好，较少发生口服NSAIDs常见的全身不良反应；常见不良反应主要为用药部位轻度或

一过性红斑、瘙痒等7.

单独应用外用NSAIDs镇痛效果不佳时，可换用其他途径(如

口服)的镇痛药，或经临床医师严格评估风险后联用其他途径的镇痛药注

：NSAIDs:

非甾体抗炎药《外用非甾体抗炎药治疗肌肉骨骼系统疼痛的中国专家共识》(2016年)表2外用NSAIDs治疗肌肉骨骼系统疼痛的中国专家共识NSAIDs

与呼吸系统疾病2患者真的了解她的问题吗?处理这个咨询的思路是什么?处理建议是什么?NSAIDs

诱发哮喘案例分享年龄：

5

6

岁

药

物

不

良

反

应

及

预

防

药物过散：

磺

胺

病

情

描

述

发烧服药后全身出现皮疹，吃得必理痛从咨询中能发现什么问题?…一中国移动《

评

价24下年7113咨

询

详

情2017-07-2810:37…头天下午，感冒发烧服用

一片布洛芬后约2h

出现颜

面及眼周红肿，眼皮布满

红疹(诉类似蚊子叮过);第二天，

肌肉酸疼伴低烧

，约9点钟服用必理通一片；晚上约6点钟，患者高烧至39℃,为尽快退烧给予2片

必理通，约10几分钟后双臂

出现红疹，然后下肢、腹部,很快布满全身。2病史PS:

必理通香港购入500mg/片患有支气管哮喘，

一

直服用药物控制，最近未发作。最近饮食无变化，除了小时候磺胺药物过敏(过敏

类型因时间久忘记)

外，否认其他药物食物过敏史。追问病史3鉴于患者有哮喘病

史(目前没有出现

呼吸困难等症状)且感冒症状重；晚上会继续发烧的可能性非常大，而常用的两

个退烧药都可疑过敏。根据药物不良反应关联

性评价，患者皮疹和布洛芬和必理通都相关备好哮喘急救药物立即医院就诊!!!处理思路建议23幸亏把我妈及时送到医院了，到医院就引发呼吸哮

喘，呼吸衰竭。。。这会儿医生打了抗过敏的药，药单给您看看两

T周法周四市行EE⁸iea,0m280.m程

向

确

机非

常

满

意

，

医

生

的

回

复

让

我

学

到

很

多建议非常有用

普及相关知识消除了疑思解答不厌其烦“原本只是抱着试试看的态度间问，没想到得到

了比现实看医生更为详尽的及时电话回复，因

为妈妈的过敏反应发生的很突然又摄因险的。让我一时还慌了手脚，但张医生非常认真负责的态度，真心让我宽心不少，同时也解决了我对妈妈病症的疑惑。更没想到张医生事后还做了电话回访同时给我的追问也做了文字回复!

给张医生点100个赞!!医者仁心!!真心谢谢

您

!咨询者反馈

评

价查看咨询详情张

青

霞名(四)阿司匹林及药物诱发性哮喘应用某些药物面引起的哮喘发作，称为药物诱

发哮喘(dng-inducedasthma,DIA)

。常见的药物包

括非甾体类抗炎药物(NSAIDs),

其他药物还有降压

药、β受体阻滞剂、抗胆碱药、抗生素和某些生物制

剂[2]。哮喘患者在服用阿司匹林数分钟或数小时后可诱发哮喘急性发作，这是对以阿司匹林为代表的NSAIDs不

耐

受

现

象，

称

为

阿

司

匹

林

性

哮

喘

(aspirin

induced

asthma.AlA)[2],AIA的

典

型

临

床

表

现

：

在

服

用

阿

司

匹

林

等NSAIDs

药物10～120min后出现严重的哮喘发作，

常伴有发组、结膜充血、天汗淋满、端坐呼吸、烦躁不

安或伴咳嗽[]。大多根据服用阿司匹林等环氧酶

抑制剂后引起哮喘急性发作的病史而诊断，阿司匹林激发试验被用于诱导支气管痉挛，以诊断

AlA,

包

括口服阿司匹林和吸入赖氨酸

-

阿司匹林激发试验(12),但因能诱发严重的支气管痉挛，必须甫经验

丰富的医务人员和具备一定抢救条件下进行。预防DIA

最有效的方法是避免再次应用该类

药物，对于那些需大剂量糖皮质激素来控制哮喘症

状.或常规治疗难以改善鼻部炎症和息肉病变，或因其他疾病面需服用阿司匹林的阿司匹林性哮喘患

者

.可进行脱敏治疗(x*)(

证

据

等

级

B)

。控

制

鼻

部

疾病、LTRA

治疗均有助于阿司匹林性哮喘症状的

改善。阿司匹林过敏相关的哮喘恶化部分晓唑串老可能会串有阿司匹林过敏性晓陛

其

部力呼喃思百可能会忠有阿可些林过歌性呼喃，具中可能包括慢性鼻窦炎并发鼻息肉；严重致命性支气管痉挛；和/或问司匹林和其他NSAID

不耐受。由于在这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它NSAID之间的交叉反应已有报道，故塞来昔布禁忌用于此类型的问司匹林过敏患者(见禁忌)。塞来昔布用于有既存哮陛的串

无已知阿司匹林过敏史)时。应监测串老陵呼

响

的

感

省

儿

E

阿

可也林过纵文刚，应盖测志自呼喘症状和体征的变化。塞来昔布胶囊说明书-药品说明书

三NSAIDs

药物诱发哮喘的特点及预防NSAIDs

与心血管疾病3NSAIDs

的心血管不良反应·

心血管不良反应：最重要的心血管不良事件：心血管性死亡、心肌梗死和脑卒中。其他重要事件：心力衰竭、血压升高、房颤和静脉血栓栓塞·

病理生理机制：

NSAID导致心血管事件(如心肌缺血和脑卒中)增加的机制很可能与抑制COX-2的作用有关，这会导致血管内皮的前列腺素I2(PG12,或称前列

环素)的产生减少，且对可能促血栓形成的血小板血栓素A2

的产生几乎无抑制。

相对选择性地降低前列环素活性可导致易感内皮损伤。环氧合酶-2(COX-2)

抑制剂有关的心血管风险升高·NSAID

可减弱所有降压药的效果，但钙通道阻滞剂除外；NSAID

对β受体阻滞剂效果

的影响也可能非常小；NASIDs

对ACEI

和ARB

影响大·NSAID的致高血压作用呈剂量依赖性，而且可能涉及抑制肾脏中的COX-2,

这种抑制作用会减少钠排泄并增加血管内容量·小剂量阿司匹林没有COX-2抑制作用和致高血压作用，也不会干扰降压药的疗效NSAIDs与高血压·NSAID

包括非选择性NSAID和昔布类，可升高血压，导致已治疗者的高血压控制变差·对血压正常和高血压患者，所有NSAID

在其剂量足以减轻炎症和疼痛时均能升高血使用NSAID

的高血压患者的管理·许多高血压患者需要长期使用NSAID

治疗慢性疼痛，如骨关节炎导致的慢性疼痛·慎用NSAID,并按照相应适应证所需的最低有效剂量和最短疗程使用。使用NSAID

期间血压升高时，

一

般尽量选择停用NSAID

或减低剂量，这两种做法均优于加用降压药·总的来说，这类患者的高血压管理与未长期使用这些药物的患者相似，应注意以下几

个方面：1.可能除了钙通道阻滞剂外，

NSAID

可抑制大部分降压药的效果。因此，使用二氢吡啶类钙通道阻

滞剂(如氨氯地平)可简化这类患者的管理。2.NSAID

升高血压的至少部分原因是减少肾脏的钠排泄。因此，需提醒长期接受NSAID

治疗的高

血压患者要限制钠的摄入3.可能需要更频繁地监测血压，包括家庭血压监测，尤其当患者改变镇痛药种类或剂量时4.NSAID

可造成肾小球滤过率急性恶化；没有一种NSAID

看起来比其他NSAID

更安全。如果使用降

压药的患者开始NSAID

治疗，应每2-4周监测1次血清肌酐，直到确定血清肌酐水平稳定。NSAID对肾脏的大部分影响应该在第1个月内就很明显。此后，我们每6-12个月监测1次血清肌酐，或在

NSAID

治疗剂量改变时监测血清肌酐非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚对血压和高血压的影响(2021-06-04.更新)-

UpToDate

NSAID

的心血管不良反应(2020-08-11更新)-UpToDateNSAIDs

与心力衰竭·非选择性或COX-2选择性(昔布类),可增加HF

首次发生或恶化的风险·

大

多

数NSAID会小幅增加新发HF的绝对风险。但既往有HF者的该风险似乎显著增加·所有非选择性和COX-2选择性(昔布类)NSAID都能引起液体潴留·最常发生HF

的情况是高血压合并舒张功能障碍·NSAID

也会增加既存HF

患者的HF

和死亡风险，死亡风险的增加呈剂量依赖性，双氯芬酸组最高·NSAID

还会增加肾功能不全和高钾血症的风险，并降低ACEI

和利尿剂的疗效·

加

重HF的基本机制：1.钠潴留；2.与心衰治疗药物间不良相互作用·

所有非选择性NSAID的风险都低于昔布类使用NSAID

的心力衰竭患者的管理·避免药物诱发HF

加重的一般原则包括：了解药物可加重HF

的基本机制识别重要的药物相互作用认识存在HF

时药代动力学的潜在变化监测药物效应随HF

状态改变的变化监测HF

治疗的药效动力学影响心力衰竭患者应避免或慎用的药物(2019-10-09更新)-UpToDate

NSAID

的心血管不良反应(2020-08-11更新)-UpToDateNSAIDs与心房颤动·病例对照研究表明：使用NSAID

的患者发生AF

的风险轻度增加心房颤动的流行病学和危险因素(2021-01-04更新)-

UpToDateNSAID的心血管不良反应(2020-08-

11更新)-UpToDate【特别警示】1.非甾体类抗炎药(NSAIDs)持续使用可增加严重心血管

血栓不良反应(包括心肌梗死和脑卒中)的发生风险，其风险可能是致命的。(FDA

药品说明书-布洛芬注射液)2.NSAIDs

可增加严重胃肠道不良反应(包括胃肠出血、胃肠溃疡和胃肠穿孔)的发生风险，其风险可能是致命的

。老年人及有消化性溃疡和(或)胃肠出血病史者出现严重胃肠道不良反应的风险更高。(FDA药品说明书-布洛

芬注射液)3.本药禁用于冠状动脉旁路移植术(CABG)

患者的围术期

镇痛。(FDA药品说明书-布洛芬注射液)布

洛

芬

-

药

物

专

论三NSAIDs的心血管风险·

使用选择性COX-2

NSAID(昔布类)及大多数非选择性NSAID时，心血管不良事件

的风险均轻微升高，不同药物风险不同；剂量依赖性·风险随着用药剂量、用药频率的增加、用药疗程及存在明确的CVD

而升高·

昔布类药物与非选择性NSAID会增加缺血性心血管疾病(CVD)

、心力衰竭(HF)、血压升高及心律失常(房颤、房扑)的风险，基线心血管风险较高的患者，该风

险似乎更高·选择性COX-2抑制剂都可发生下肢水肿，并且除罗非昔布外的其他选择性COX-2

抑制剂的发生率与非选择性NSAID

相似。水肿的发生率范围为1%-10%。·重度HF患者中，

NSAID治疗(包括≥325mg/d的阿司匹林)引起的血管收缩可能部

分或完全逆转ACEl或ARB的去负荷效应，因此可能降低通常由抑制血管紧张素引

起的心输出量、利尿效应及患者存活的改善·心血管风险的出现时间：早对于已知存在冠状动脉疾病的患者，开始使用塞来昔布后不久，其心血管风险就可能升高。丹麦一项全国范围的队列研究中，纳入了第一次MI后接受NSAID

的患者，发

现与住院后没有接受NSAID

的患者相比，住院后某一时间点接受塞来昔布处方的

4000例患者，在14-30日内出现死亡和MI复发的风险显著升高(HR1.9,95%Cl1.46-2.48)。风险在0-7日内没有显著升高，且在治疗期间持续升高【警告】心血管血栓事件非甾体类抗炎药(NSAIDs)可使严重心血管血栓事件，

包括心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。这种风险可能出现在治疗的早期，并可能随药物使用时间的延长而增加(见[注意事项]-警告)。胃肠道出血、溃疡和穿孔非甾体类抗炎药会使严重胃肠道不良事件的风险增加，包括胃或肠道的出血、溃疡和穿孔，其风险可能

是致命的。这些事件可以发生在用药期间的任何时间

出现，并且可以没有警示症状。老年患者以及有消化

性溃疡和/或胃肠出血既往病史的患者发生严重胃肠道

事件的风险更大。(见

【注意事项】-警告)。【药品名称】塞来昔布胶囊←

布洛芬缓释胶囊说明书-药品说明书【注意事项】1.本品为对症治疗药，不宜长期或大量使用，用于止痛

不得超过5天，用于解热不得超过3天，如症状不缓解

,请咨询医师或药师。【商品名称】西乐葆

CELEBREX塞

来

昔

布

胶

囊

说

明

书

-

药

品

说

明

书三不同药物使风险升高的幅度不同·罗非昔布是缺血性CVD风险最明确的昔布类药物，因此在大多数国家已撤市；·

伐地昔布(其前体药：帕瑞昔布),因类似问题，在大多数国家撤市或未被批

准使用·依托考希=双氯芬酸钠,萘普生(375-500mg,

一日2次)、

布洛芬

(600-800mg,一日3次)和塞来昔布

(100-200mg,

一日2次)的心血管风险相近(2%-5%)●

有证据表明以每日2400mg

或更高剂量口服布洛芬与

心脏病发作和卒中相关性不良事件的风险升高之间存在关联。该风险与COX-2

抑制剂的风险相似。在按推

荐剂量用药时，布洛芬的总体获益仍大于风险。●伴有缺血性心脏病、脑血管疾病、充血性心力衰竭或伴有心血管疾病风险因素的患者，应避免以每日剂量

2

4

0

0mg

口服布洛芬。●将对含布洛芬药品的加章大处方信息进行更新，以

反映该新的安全性问题。●在安全性评估中，没有任何证据显示，以不超过120

0mg

每日最大剂量使用布洛芬非处方药时，可使心血

管患病风险升高。●

加章大卫生部将继续监测以1800至2400mg

日剂量口服布洛芬时的心脏病发作和卒中风险。

一旦有新的研究证据，将对其进行评估并采取适当的监管措施。(加章大卫生部网站)【注意事项】用药警示1.为减少使用NSAID

的患者胃肠道不良反应的发生风险，

用药时应遵循下述原则：于最短治疗时间内使用最低有

效剂量；避免一次使用1种以上NSAID;高风险出血患者

及活动性胃肠出血患者应考虑使用NSAID的替代药物；密切观察胃肠溃疡、胃肠出血的体征和症状；如怀疑出

现严重胃肠道不良反应，应立即评估，并予以治疗，排

除胃肠不良反应前应停药；如合用低剂量阿司匹林用于

预防心脏疾病，应更为密切地监测出血征象。2.为减少肾脏不良反应的发生风险，静脉滴注本药前应充分水化。3.本药为对症治疗药物，用于镇痛时不得使用超过5日，

用于解热时不得使用超过3日。4.低剂量使用本药(一旦≤1.2g)不增加心肌梗死的发生风一

症家本产和丙目和高际

RTm的司低剂量塞来昔布(<200mg

、一日2次)的心血管风险低于罗非昔布，与非选择性NSAID的风险相似

(up-to-date)

←药物警戒快讯(2015年第6期)—…三主对

空

的

合，←

布

洛

芬

-

药

物

专

论

三经评估，加章大卫生部得出以下结论：NSAIDs心血管风险的剂量依赖性NSAIDS心血管风险的防范·应尽可能避免将NSAIDs用于CVD

风险升高的患者及确定有CVD的患者；·应该避免将昔布类药物用于急性MI或不稳定型心绞痛患者、处于冠状动脉旁路移植术(CABG)围手术期的患者，以及有既往MI病史的患者·对于这些存在心血管疾病但无近期事件且将使用NSAID的患者，尤其是超出1月的长期用药，我们使用塞来昔布(不影响血小板、心血管和肾脏风险类似非选择NSAIDs且剂量依赖性，GI较低),最大剂量为200mg/d

(因为出血风险较低),或萘普生最大剂量

为500mg,

一日2次(布洛芬可以替代萘普生)。通常还同时给予质子泵抑制剂以减

少消化道出血风险。短期用药(不超过1个月或间断性)时，也优选这类药物·对于大多数存在心血管疾病的患者，我们建议尽量使用替代药物，如局部用NSAID

、

对乙酰氨基酚或局部用辣椒碱，根据治疗疾病选择相应药物·最短疗程给予最低有效剂量·塞来昔布只用于特定患者，包括禁用其他可选的非选择性NSAID(如萘普生)或镇痛药的患者，例如服用抗凝剂或者既往服用非选择性NSAID有消化道出血史的患者阿司匹林与NSAIDs相互作用·机制：小剂量阿司匹林可使血小板中COX活性位点不可逆地乙酰化，从而有抗血小板的有益作用，可预防心血管事件。非选择性NSAID干扰阿司匹林抗血小板作用的可能机制是，与阿司匹林竞争COX-1上的共同结合位点，从而阻止阿司匹

林与COX-1结合。结果是阿司匹林不能使COX-1的丝氨酸残基发生乙酰化，而这

种不可逆的反应本来会抑制血小板COX-1接下来的作用·

不同NSAID

与阿司匹林的相互作用不同：1.有些证据表明，某些非选择性NSAID,

如布洛芬或萘普生，会减弱阿司匹林的

这种作用。布洛芬对乙酰化位点的阻滞作用没有阿司匹林的乙酰化作用(研究中

所用剂量)完全，且在给药间期迅速减弱；萘普生对血小板功能的抑制作用比布

洛芬强，半衰期明显更长；2.塞来昔布和双氯芬酸与阿司匹林之间不存在这种药效学相互作用；阿司匹林与NSAID

相互作用的防范措施建议·

尽管阿司匹林+NSAID治疗可能增加消化道出血风险，但我们认为明确需要NSAID时可使用该药·对于这些患者，由于塞来昔布的消化道风险较低且与低剂量阿司匹林无明确

的相互作用，我们优选塞来昔布，最大剂量200mg/d,而不是其他NSAID

(UpToDate

临床决策数据库)·布洛芬药品说明书中有一条警示指出，低剂量阿司匹林应在布洛芬用药至少30分钟前或在8小时后使用·

尽管非选择性NSAID

干扰阿司匹林对COX

作用的临床意义尚不确定，

一些专家建议需要NSAID

治疗时，阿司匹林用药至少2小时后再使用非选择性NSAIDNSAIDs与中枢神经系统疾病4·

n

l

y

drugs.Aseptic

meningitis,psychosis,andRodriquezSC,OlquinAM,MirallesCP,Viladrich

PF.naracteristicsof

meningitis

caused

by

lbuprofen:report

of2

cases

with

recurrent

episodes

and

review

fi

LlitSe,rMatiull

eJ.

eDdri

he(

es)t

i6d;a8l5

i4inflammatorydrugs(firstoftwo

parts).N

Engl」Med

1980;302:1179.·精神病性症状和认知功能障碍：更常见于较年长患者中，尤其是使用吲哚美辛时；因此，对

于老年患者，应审慎开具吲哚美辛的处方，在开具这一药物时需密切注意患者的精神状态改变。·

无菌性脑膜炎：使用苯基丙酸类NSAID(如，布洛芬和萘普生)治疗的SLE患者中似乎更常见；然

而，对于一直应用NSAID且出现无菌性脑膜炎的患者，都应考虑其与药物之间的关系。●耳鸣：大剂量水杨酸盐类的患者，耳鸣是一个常见问题：可逆，耳鸣是一个良

好的识别血药浓度较高患者的警示征象。然而，耳鸣在高龄和低龄患者中可能

并不明显。n2a:ro00e2oo:nmrapyBaltiugcinsrneohmt1yroid知side

eff性症;n9a、9rsfRNSAID

相关中枢神经系统副作用·肝肾功能、血液系统·

喹诺酮、ACEI、抗凝药其他·

NSAID

引起的肝损伤通常都为轻度且可逆·肝酶的短暂、轻微升高并不是诊断为NSAID相关急性肝损伤的有用预测指标。·舒林酸是唯一一种风险远高于总体NSAID的NSAID·已有报道称，

双氯芬酸可引起临床肝炎，包括抗核抗体(antinuclear

antibody,ANA)

阳性和慢性活动性肝炎的组织学证据。Scully

L,Clarke

D,Barr

RJ.Diclofenac

induced

hepatitis.3

cases

with

features

of

autoimmunechronic

active

hepatitis.Dig

Dis

Sci1993;38:744.·可能的疾病特异性风险一已有人提出，NSAID所致的肝功能异常可能为疾病

特异性：SLE

患者发生肝毒性反应的风险增加NSAIDs

的肝损伤NSAIDs

肝毒性的防范·实验室检查一肝毒性很少见，尚不确定监测血清转氨酶水平的成本-效果。然而，如果观察到患者的转氨酶水平上升至正常值上限

的3倍以上、血清白蛋白水平下降(提示药物引起的合成缺陷),或者INR延长，则应怀疑有NSAID毒性，并且应该停用可能致病的药物。NSAIDs

的肾损伤·发生率：约有1%-5%发生肾脏不良事件。·

肾损伤的形式：包括血流动力学介导的急性肾损伤(AKI);电解质和酸碱失衡；急性间质性肾炎(AIN),可能伴有肾病综合征；肾乳头坏死·临床表现：

一般表现为血浆肌酐升高，通常发生在用药的最初3-7日内，这是

达到稳态的血药浓度而最大程度抑制PG

合成所需要的时·特点：可逆性，恢复所需时间取决于肾脏基础疾病及任何其他混杂的肾脏损伤

(比如ATN),

如果损伤确实是血流动力学性的且是由于使用NSAID,

肾功能应

在24-72小时内开始恢复。停用NSAID后肾功能在3-7日内没有恢复或病情进展，则需要活检。NSAIDs

肾损伤的防范·危险因素：过度利尿、呕吐或腹泻导致的血容量不足，或者心力衰竭、肾病

综合征或肝硬化引起的有效动脉血容量不足；以及严重高钙血症。某些药物，

包括利尿剂和ACEl或ARB可增加NSAID诱导性AKI的风险；在较年长的CKD患者中，与非长期使用NSAID的患者相比，NSAID使用者随着时间的推移更有可

能发生肾功能减退，且NSAID

剂量越大，肾功能下降的风险越大·

预

防·

避免在高危患者中使用NSAID可预防NSAID诱导性急性肾损伤(AKI)。·

对eGFR下降、血容量不足、心力衰竭、肾病综合征、肝硬化及高钙血症患者，应限制NSAID的使用

。如有可能，应对eGFR下降[eGFR<60mL/(min·1.73m²)]的患者避免长期使用NSAID,

即使eGFR

只

是轻度下降[即，eGFR

介于60-89mL/(min·1.73m²)],

也应慎用NSAID。

对于无法避免要使用有限NSAID

的eGFR

下降患者(比如那些有明显疼痛或活动问题、并且应用其他镇痛药的效果明显较差的患

者),应告知相关风险，并且在用药期间要密切监测肌酐·患者在接受需要放射造影剂的操作前或应用其他肾毒性药物之前，不应使用

NSAID·治疗：立即停用NSAIDs;在低血容量状态下应提供容量复苏，并在对容量状态(包括血压/脉搏、尿量和其他参数)重新评估的基础上继续进行。很少需要肾脏替代治疗，但当发生了严重AKI且存在严重的电解质和酸碱失衡时，最初可能需要肾脏替代治疗血液系统风险,一些早期的NSAID(如，保泰松和吲哚美辛，后者的程度较弱)可使骨髓衰竭(再

生障碍性贫血)的风险增加·

任何NSAID均可引起中性粒细胞减少(<1%)和抗血小板作用NSAIDs

血液风险防范1.对于已经存在血小板缺陷(如，由尿毒症或血管性血友病所致)的患者和血小板

减少(血小板计数<50,000/μL)的患者，应该避免使用NSAID;2.非乙酰化水杨酸盐类或选择性COX-2抑制药物是更安全的替代治疗方法，高选

择性的COX-2

亚型抑制剂对血小板的影响很小或没有影响，因为未发现COX-2对

血小板有活性3.在手术前，

NSAID通常应停用4-5个药物半衰期的时间；4.对于大多数NSAID,

停药3日内血小板功能可恢复正常，这提示NSAID一般应

在术前至少3天时停用；布洛芬可于术前24小时停药；5.如果术前要停用阿司匹林，那么患者应在计划的手术操作前至少1周就停用阿司匹林NSAIDs

药物相互作用·蛋白置换作用：除了阿司匹林NSAID

具有高度蛋白结合率，当苯妥英及华法林

等高蛋白结合率的药物合用，NSAIDs

可能将与蛋白结合的苯妥英与华法林等置换出来，从而导致生物效应增加·NSAID

的肾脏作用可能引起

甲氨蝶呤

清除的轻度下降，以及NSAID

与环孢菌素

联合治疗时可引起患者肾功能在临床上显著降低。·NSAIDs

影响抗凝药物效果，包括NOAC,围术期短期镇痛治疗的非甾体抗炎药与达比加群酯联合给药与出血风险增加无关。长期使用非甾体抗炎药会使达

比加群酯的出血风险增加约50%(《冠心病合理用药指南(第2版)》)8.降压药[血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)

、

血管紧张素受体阻滞药(ARB)、β-肾上腺素受体阻滞药]:结果：合用可减弱此类药物的降压效果，还可能导致合用ACEI

或ARB

的老人、血容量不足者(包括接受利尿药治疗者)、肾功能损害者的肾功能退化。处理：合用时应监测血压，以确保获得预期血压。合用ACE

或ARB

的老人、血容量不足者、肾功能损害者还应监测肾功能恶化症状。布洛芬

-

药物专论三·

老年人常合并心脑血管疾病，常会服用阿司匹林；RA

的治疗通常会用到NSAID

和DMARD,而甲氨蝶呤是首选的DMARD,所以医师为RA

患者处方NSAID

或甲氨蝶呤片时

需要注意其间的不良相互作用；·

机制：甲氨蝶呤主要经肾脏(40%～90%)排泄，其中大部分为原形药物；而NSAID

可以抑制甲氨蝶呤的肾脏清除，两者联合使用可以导致甲氨蝶呤的毒性增加；

·

不同NSAID

与甲氨蝶呤的相互作用不同：1.萘普生、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛等NSAID与甲氨蝶呤也存在明显的相互作用；2.研究发现低剂量甲氨蝶呤治疗RA,

联合使用氟比洛芬、酮洛芬或吡罗昔康不影响甲氨

蝶呤的清除3.也有研究指出，塞来昔布与甲氨蝶呤没有相互作用4.阿司匹林肠溶片说明书指出本品可加强甲氨蝶呤的作用，不应同用；禁与氨甲喋呤(

剂量15mg/

周或更多)合用；甲氨蝶呤与NSAIDs相互作用甲氨蝶呤与NSAID相互作用的防范措施建议(1)避免NSAID与甲氨蝶呤联合使用；(2)必须将甲氨蝶呤与NSAID

联合使用时，应选择没有相互作用的NSAID,如塞来昔布、氟比洛芬或酮洛芬、吡罗昔康；(3)因合并疾病必须将甲氨蝶呤与有相互作用的NSAID联合使用时(例如因为

合并心脑血管疾病需要联合阿司匹林),则应减少甲氨蝶呤剂量，并且至少每

2个月进行血常规检测1次；(4)叮嘱患者在服用甲氨蝶呤片期间避免使用其他非处方镇痛药。小

结·NSAID

用于非胃肠道、肾或心血管反应高危患者是安全的·不同事件的风险因临床背景、药物及其用法用量的不同而不同·

选择性COX-2

抑制剂的一些毒性作用较小(尤其是胃肠道),但心血管不良事件

的发生率可能较高·NSAID治疗患者的心血管风险时，要考虑治疗持续时间和治疗频率；与开始治

疗后很快出现的消化道副作用不同。·

使

用NSAIDs

前应对患者进行风险评估，包括胃肠道损伤危险评估和心血管危险评估，之后再决定选择何种药物以及是否需要胃黏膜保护策略；DrugOptional

initial

loading

dose*Usual

analgesicdose(oral)Maximum

doseper

day(mg)Selected

characteristics

and

role

in

therapyDiclofenac(sodiumor

potassium)75

or

100mg50mg

every

8hours150

mgForrheumatoidarthritis,labeling

inUnitedStatespermitsup

to

200mg/daymaximum

if

required;Approvedmaximumdailydose

in

Canada

is

100

mg·DiclofenacIsalsoavallable

as

a

topicalpatch,solution,andgelfortreatment

of

musculoskeletal

pain

andosteoarthritlsofsuperficlal

joints,whichmaybeuseful

as

analternativetosystemicNSAIDs.Refer

to

theUpToDate

topiconinitlaltreatment

of

osteoarthritls

and

separatetable·Interactswithdrugsthat

are

strong

inhibitors

or

inducers

ofCYP2C9drugmetabolism;useLexi-Interact

todeterminespecific

interactions·In

theUnitedStates,a

free

acid

preparation

is

alsoavallable;dosingdiffersfromdiclofenac

sodlum

orpotassium.RefertotheLexicomp

drug

informationmonographincludedwithinUpToDateIndomethacin75

mgImmedlaterelease25

to

50mg

every

8

to

12

hoursControlled

release:

75mg

once

or

twicedaily150

mg·Usefulfortreatmentof

acute

gout

and

speciflc

types

of

headache.·Potentinhibitoryeffects

on

renalprostaglandin

synthesis.·More

frequently

assoclatedwith

CNS

side

effects

(eg,headache)comparedwithotherNSAIDs·Carefullyselectandmonitorpatlents

to

reduce

risk

ofrenal

and

cardiovascular

toxicities.NSAIDs药品小结DruaOptional

initialUsual

analgesicdoseMaximum

doseper

davSelected

characteristics

and

role

in

therapvAspirin2600

mg325

to650

mg

every

4

to

6

hours4000

mg"Standardforcomparison,butnowused

infrequently

fortreatment

of

chronicpain

and

inflammation.·Unlike

other

NSAIDs,irreversibly

inhibits

plateletfunctioningfor

life

of

theplatelet

(7

to

10

days).Naproxen500mg(naproxenbase550mg

(naproxensodium)250

to

500mg

every12hours

(naproxen

base)275

to

550mg

every12hours

(naproxensodium)1250mgacute,1000mgchronic

(naproxenbase)1375mgacute,1100mgchronic(naproxensodium)·Agoodchoicefor

treatment

of

acute

or

chronic

pain

andinflammation

inmostpatients

ifNSAID

therapy

isindicated.·High

doses(eg,500mg

twice

dally)may

have

lesscardiovasculartoxicitythancomparable

doses

of

other

NSAIDs.Forthetreatmentofrheumatologlc

disorders,total

dallydosemaybeincreased

to

a

maximum

of

1500

mg

base(1650mg

naproxen

sodium),when

neededNaproxensodiumhasmorerapid

absorption

and

onset

ofeffect

than

naproxen

base.Ibuprofen800mg400mg

every

4

to

6

hours3200

mg(acute),2400

mg(chronic)·200

to400mg

dose

has

a

comparable

analgesic

effectwith650

mg

acetaminophen

or

aspirin.·Short

duration

of

effect.·Useful

alternative

tonaproxen

in

patientswithout

rardinvaernlarrieleCelecoxib400mg200mg

daily

or

100

mg

every

12