免疫联合同步放化疗治疗局晚期非小细胞肺癌的临床研究-课题

立项依据和研究内容：项目的立项依据1）研究意义和背景肺癌作为世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，治疗效果差，死亡率高，我国发病率呈上升趋势，在全球恶性肿瘤死亡率中排列首位[1]。2015年数据统计，我国约61万人因肺癌死亡[2]，且WHO预测中国在2025年后新增肺癌病例大于100万，严重影响我国人民身体健康[3]。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种类型，其中非小细胞肺癌占绝大多数，约占80%，其临床起病隐匿，确诊时病期相对较晚，错过根治手术最佳时期[4]。同步放化疗(concurrentradiochemotherapy，CRCT)是近年发展起来的肿瘤综合治疗的新模式，其原理旨在强化局部病灶控制的同时兼顾到全身微小转移病灶的治疗。晚期非小细胞肺癌局部复发和远处转移仍是治疗失败的主要原因，为进一步提高局部晚期NSCLC治疗效果，国内外对CRCT进行了广泛的研究，Su[5]等研究结果均证实了IV期NSCLC同步放化疗的疗效确切，治疗相关副反应可接受。长期以来，同步放化疗是不可切除肺小细胞肺癌的标准治疗模式，但近20年来同步放化疗治疗效果没有显著提高[6]，对同步放化疗是否是晚期非小细胞肺癌的最佳治疗争议不断，故其他治疗联合同步放化疗成了国内外研究治疗该类疾病热点。近几年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用在晚期肺癌中的地位不断提升，多项研究已证实免疫治疗能够使不同类型的肺癌患者获益[7-9]。2018年我国国家管理药品监督局批准了多个免疫治疗药物应用于肺癌临床治疗。免疫治疗在晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果提升显著，但总体有效率低，有数据显示仅30%获益[10]，故学者们建议免疫治疗联合其他治疗扩展获益人群范围[11]。有学者研究结果表明免疫治疗联合同步放化疗具有良好的抗肿瘤活性，并且具有可控的安全性[12]，总体来说患者对于联合治疗手段耐受性好，对于疾病的缓解、生命期的延长有益，因其研究数据相对较少，为晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果提出挑战。故对免疫治疗联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究对于患者治疗效果、预后、不良反应等具有重要意义。[1]JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics2009[J].CACancerJClin，2009,59(4):225-249.[2]吴书贵,钟晓鸣.EGFR突变晚期非小细胞肺癌研究进展[J].实用癌症杂志,2018,33(09):1561-1565.[3]莫敦昌，黄剑峰等.中晚期非小细胞肺癌患者同步放化疗前后T细胞亚群表达差异分析及临床意义[J].临床医药文献杂志，2019，6（18）:71-72.[4]饶明月（综述），吴敬波（审校）.晚期NSCLC同步放化疗和EGFR-TKI治疗的临床yanjiujinzn[J].西南军医，2014，（5）:565-568.DOI：10.3969/j.issn.1672-7193.2014.05.039.[5]SuSF,HuYX,OuyangWW,etal.Overallsurvivalandtoxicitiesregardingthoracicthree-dimensionalradiothera-pywithconcurrentchemotherapyforstageIVnon-smallcelllungcancer:resultsofaprospectivesingle-centerstudy[J].BMCCancer,2013,13:474.[6]李茹恬，朱正飞，王立峰等.放疗联合免疫检查点抑制剂治疗III期不可切除非小细胞肺癌研究进展[J].中华放射肿瘤学杂志，2019，28（11）:872-875.DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2019.11.016.[7]ReckM,Rodriguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.UpdatedanalysisofKEYNOTE-024:Pembrolizumabversusplatinum-basedchemotherapyforadvancednon-small-celllungcancerwithpd-l1tumorproportionscoreof50%orgreater[J].JClinOncol,2019,37(7):537-546.[8]BorghaeiH,GettingerS,VokesEE,etal.Five-yearoutcomesfromtherandomized,phaseIIItrialsCheckMate017and057:Nivolumabversusdocetaxelinpreviouslytreatednon-small-celllungcancer[J].JClinOncol,2021,39(7):723-733.[9]RemonJ,AldeaM,BesseB,etal.Smallcelllungcaner:Aslightlylessorphandiseaseafterimmunotherapy[J].AnnOncol,2021,32(6):698-709.[10]王俊，王宝成.晚期非小细胞肺癌的免疫治疗进展[J].医药导报，2018，37(5):542-546.[11]潘敏，赵爽，彭雪梅，等.免疫治疗联合化疗在中晚期非小细胞肺癌治疗中的应用效果研究[J].癌症进展，2016，14(6):587-590.[12]LukeJJ,LemonsJM,KarrisonTG,etal.Safetyandclinicalactivityofpembrolizumabandmultisitestereotacticbodyradiotherapyinpatientswithadvancedsolidtumors[J].JClinOncol,2018,36(16):1611-1618.2、项目的研究目标、研究内容、研究方法以及拟解决的关键问题1）研究目标：通过免疫治疗联合同步放化疗治疗肺癌的研究，其治疗效果与传统同步放化疗比较，了解其治疗效果、不良反应等情况，拟找出更优治疗方案使局部晚期非小细胞肺癌患者获益。2）研究内容、研究方法：1．本研究经医院伦理委员会批准，挑选我院2023年4月-2024年4月接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者60例作为研究对象。1.1入选标准：1）经病理学证实为非小细胞肺癌，按中国临床肿瘤学会（CSCO）2022版，分期为IIIB期-IV期；2）一般情况良好，KPS评分70分以上；3）无手术、放化疗、免疫治疗绝对禁忌症；4）预计生存期大于3月；5）基础疾病稳定，对治疗不产生影响6）均自愿参加本研究；1.2排除标准：1）伴严重肝、肾、心功能障碍；2）骨髓合并骨髓抑制患者；3）其他基础疾病不稳定，需优先处理患者；4）研究期间病情急剧变化，无法继续参与研究者；2、将研究对象分成同步放化疗组和免疫联合组2.1同步放化疗组：1）非腺癌非小细胞肺癌紫杉醇135mg/m2d1，奈达铂75mg/m2d1，1周期21天；2）非鳞癌非小细胞肺癌培美曲塞500mg/m2d1,奈达铂75mg/m2d1，1周期21天；同步放化疗组在化疗第一天开始放疗，放疗期间3周1次化疗，直至放疗结束后继续，化疗重复。照射方案：使用直线加速器6MV-X调强放射治疗，放疗照射野为肿瘤靶区（GTV）、临床靶区（CTV）及计划靶区（PTV），GTV指原发病灶及肿大淋巴结；CTV为GTV+8mm（腺癌）或6mm（鳞癌）再加上区域淋巴结引流区，PTV=CTV+6mm处方剂量为95%PTV接受剂量。原发病灶及累及野，放疗剂量6000cGy/30次，200cGy/次，5次/周，期间若出现骨髓抑制等对症处理。危急器官限量：脊髓<45Gy、肺V20<25%、心脏V30<40%，V40<30%、食管V50<50%。2.2免疫治疗联合组1）非腺癌非小细胞肺癌阿替利珠单抗1200mgd1,紫杉醇135mg/m2d2，奈达铂75mg/m2d2，1周期21天；2）非鳞癌非小细胞肺癌阿替利珠单抗1200mgd1,,培美曲塞500mg/m2d2,奈达铂75mg/m2d2，1周期21天；同步放化疗组在化疗第一天开始放疗，放疗期间3周1次化疗，直至放疗结束后继续，免疫联合化疗重复。照射方案：使用直线加速器6MV-X调强放射治疗，放疗照射野为肿瘤靶区（GTV）、临床靶区（CTV）及计划靶区（PTV），GTV指原发病灶及肿大淋巴结；CTV为GTV+8mm（腺癌）或6mm（鳞癌）再加上区域淋巴结引流区，PTV=CTV+6mm处方剂量为95%PTV接受剂量。原发病灶及累及野，放疗剂量6000cGy/30次，200cGy/次，5次/周，期间若出现骨髓抑制等对症处理。危急器官限量：脊髓<45Gy、肺V20<25%、心脏V30<40%，V40<30%、食管V50<50%。3、观察指标：观察不良反应