固体药物晶型转化现象以及工艺控制方法

固体药物晶型转化现象以及工艺控制方法引言晶型现象在固体药物中普遍存在，多晶型是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一。物质的各晶型虽化学组成相同，熔融后的性质相同，但成晶状态下却在熔融、升华、动力学、稳定性、溶解度、溶出度等方面不同，影响其稳定性和生物利用度。因此，了解多晶型的转变非常重要。产生原因晶体中药物分子间的结合主要依靠分子间作用力(如：氢键、盐键、配位键及范德华力等)，以此维系分子在空间的稳定排列。固体药物在结晶过程中因重结晶条件的变化，而产生其分子在晶胞中的对称规律的不同，导致药物分子之间、药物分子与溶剂分子之间相互作用力或结合方式的不同，以及某些化合物的化学键旋转、局部构象变化等等，这些因素均可使药物的晶体出现两种或两种以上的空间群和晶胞参数，产生多晶型现象。应用范围难溶性药物比易溶性药物多晶型对生物利用度的影响较大;固体或半固体制剂中多晶型对生物利用度的影响显著有别于液体制剂，对固体药物原料和制剂，应考虑晶型问题。研究内容讨论固体原料药药物制剂在制备和贮存过程中转晶现象，以及保持其稳定性的工艺控制方法。研究内容晶型转化机制晶型转化方式引起晶型转变的因素工艺流程选择中转化的预测与防止转化机制主要是讲动力学机制①固态相变：温度、压力和相对湿度等可影响固态相变的动力学性质，颗粒半径、表面特征、粒度分布、辅料，杂质对固态相变的影响较大。转化机制②熔化相变：若药物熔点不高，加热至熔点以上熔化，冷却后形成另一种晶型化合物。该相转化过程由产生晶核的相对速度、晶体生长和冷却的速度决定。由于辅料杂质可能会产生晶核，所以相转化过程也受杂质，辅料的影响。转化机制③溶液相变：溶液相变存在于药物完全或部分溶解于液体的过程及溶剂蒸发的过程中。当药物溶解时，如湿法制粒中加水，盐类药物因溶解度较大，可部分溶解，蒸发溶剂后，可形成另一种晶型；若增加溶剂，可形成另一个物相。此机制的推动力是溶剂蒸发，但只有溶解的部分，才可发生相转化，晶型在稳念与亚稳态间转化。溶剂蒸发的快慢，决定了产生晶核的速率和结晶的增长速率，对于不溶解的药物，少量可溶的或不溶的辅料或杂质会影响相转化。④溶媒相变：溶媒相变存在于稳态被部分或完全溶解的过程中，溶解度不同是主要的驱动力，转化部分不仅限于溶解部分，只要有溶媒就会发生相转化。此机制只能完成亚稳态到稳态的转化。由3个连续的步骤组成，即亚稳态相溶解，产生稳态相晶核，稳态相结晶增长与亚稳态相的继续溶解。药物动力学性质受晶核形成和增长的影响，它反过来通过溶解度、温度、接触表积、搅拌、辅料／杂质、固体／溶剂比例、颗粒的大小影响晶核的形成及增长，这种相转化过程中也存在各种相变。转化方式根据转变的速度和晶体结构改变的程度，其转变方式可分为两类：①位移性转变（改造式转变、高低温转变）：当两个变体结构间差异较小，不需要破坏原有的键，只要质点从原先的位置稍作位移，就可从一种变体转变为另一种变体。转变一般是可逆的。转化方式②重建式转变：当变体结构间差异较大，在转变过程中需要首先破坏原变体的结构，包括键性，配位数及堆积方式等的变化，才能重新建立起新变体的晶体结构。这类转变一般是不可逆的。转化方式变体可逆转变与不可逆转变的原理:对于一个单元系统，各种变体的吉布斯自由能G均服从下列关系式：G＝U+pV–TS式中U为该变体的内能；p是平衡蒸气压，对于凝聚体系，p一般很小；V是体积，晶型转变时，体积变化一般不大；pV项常可忽略不计；T是绝对温度；S是一定晶型的熵。绝对零度时，吉布斯自由能G基本由内能项决定。因此，可得：G＝U图1具有可逆晶型转变的某物质内能U与自由能G的关系

其中UL＞UⅡ＞UⅠ，SL＞SⅡ＞SⅠ对上述物质进行加热或冷却时,发生了如下的晶型转变：晶型Ⅰ晶型Ⅱ液相。当晶型Ⅰ过热（超过Ttr）而介稳存在时，其自由能GⅠ的变化以虚线表示，同时，当液相过冷(低于TmⅡ)处于介稳态时，其自由能GL曲线也以虚线表示；与GL和GⅠ有关的两虚线交于TmⅠ，TmⅠ相当于晶型Ⅰ的熔点。图1的特点是晶型转变温度Ttr低于两种变体的熔点（TmⅠ和TmⅡ）。所以，转变是可逆的图2具有不可逆晶型转变的某物质的内能U与自由能G的关系

其中UL＞UⅡ＞UⅠ，SL＞SⅡ＞SⅠ三种晶型相互转变的过程可由下式表示：TmⅠ为晶型Ⅰ的熔点，TmⅡ相当于晶型Ⅱ的熔点。虽然在温度轴上标出了晶型转变温度Ttr，但事实上是得不到的，因为晶体不可能在超过其熔点的温度下发生晶型转变。此图的特点是晶型转变温度Ttr高于两种变体的熔点（TmⅠ和TmⅡ）。所以转变是不可逆的。药物制备过程中引起晶型转变的因素①温度药品经干燥或加热灭菌等工艺条件处理时，当达到某一特定的转变温度，可能发生晶型转变。②溶剂多晶型药物的不同晶体可通过不同的溶剂、不同的结晶条件重结晶获得。除重结晶时溶剂对晶型的影响外,在溶剂存在的制剂工艺过程,如湿法制粒等,也可产生多晶药物的晶形转变。引起晶型转变的因素③熔融熔融药物冷却时，可能析出多晶型物，其多晶类型可因共融物和冷却条件而异。④研磨研磨粉碎是制剂制备过程的重要手段，晶体药物受压后产生晶格缺陷有可能产生晶型转变。⑤加入其他物质除溶剂化结晶外，在制剂生产过程中加入辅料，也可能改变药物晶型。引起晶型转变的因素⑥压力

片剂压片过程中，甚至红外光谱压片过程中，压力均可能引起晶型的转变。⑦混悬剂混悬型液体制剂在贮存过程中常常发生晶型转变现象。⑧湿度

对于极易吸湿的晶型，微量的水分即可能引起晶型的转变。工艺流程选择中晶型转化的预测与防止药物的最初晶型与最终产品晶型相同时，需防止相转化，即避免各种工艺流程，滞留热，机械压力与溶剂压力，所以最好的方法是直接压片，既无需溶解也无需过高的温度。但直接压片又不适用于所有的药物，其中对水敏感的固体相最好选择干法制粒或熔化制粒，如无水化合物生成水合物极快，工艺控制方法极少的水就可转化；若挤压力即可致使药物相转化，则可制成胶囊，而不压成片剂。还要控制工艺流程的条件，对于水合物一定要控制临界相对湿度、温度、湿法制粒、干燥、研磨和干法制粒等时的条件；针对互变体系中的不同晶型，工艺流程温度也需低于熔点。结语在制备特定剂型前对药